从稀土对骨代谢的影响看稀土的药用及安全性

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1、第21卷第5期化 学进展Vol. 21 No. 52009 年 5 月PROGESSIN CHEMISTRYMay, 2009从稀土对骨代谢的影响看稀土的药用及安全性收稿：2008年12月(特约)3国家自然科学基金项目(No. 20031010, 20271005)和河北省自然科学基金项目(No. B2009000161)资助 3 通讯联系人e2mail :jczhang6970 yahoo. com. cn张金超13 3 3王鹏2孙静2刘翠莲13陈华13黄健 9942 賦対Jaurual Eiecir*Hiic Pubhshitig Hovse, All riht reserve J, Mi

2、pHw科 ivcukLmi(1.河北大学化学与环境科学学院化学生物学实验室保定071002; 2.河北大学附属医院保定071000;3.河北大学药物化学与分子诊断教育部重点实验室保定071002;4.北京大学药学院化学生物学系北京100081)摘要骨骼的正常代谢涉及多种金属离子，随着稀土的应用，通过环境和经由食物链等渠道进入人 体内的稀土量也有所增加，并且在骨组织中相对富集且难排出；由于稀土与钙离子的相似性，它们将干预和调控骨的形成与再造。一方面，稀土被设想可以用来作为治疗骨疾病的药物，另一方面，它对骨代谢的影响产生负面作用。因此，稀土的药用和安全性日益成为人们关注的问题。本文回顾了稀土离子对

3、骨代谢影响的研究进展，探讨了其药用和安全性问题,主要从以下三个方面进行综述：(1)稀土离子对成骨细胞和破骨细胞的分化和功能表达的影响；(2)稀土离子对骨髓基质细胞成骨分化和成脂分化的影响；(3)稀土离子对动物骨矿物相的影响。此外，还指出了该研究领域的不足以及今后应该加强的研究方向。关键词稀土离子骨代谢成骨细胞破骨细胞骨髓基质细胞中图分类号：R914 文献标识码：A 文章编号：10052281X(2009)0520919210、i I fVie wing Safety of Rare2Earth 2Based Drugs from Effectof Rare Earth on Bone Meta

4、bolism1 ,3 3 3221 ,31 ,34Zha ng Jin chaoWang Peng Sun Jing Liu Cuilia nChen HuaHua ng Jia n(1. ChemicalBiology Laboratory, College of Chemistry & EnviromentalScienee, Hebei University,Baoding 071002 , China; 2. Affiliated Hospital of Hebei University, Baoding071000, China; 3. Key Laboratory of Medic

5、inal Chemistryand Molecular Diagnosisof Ministry of Education, Hebei University, Baoding071002, China;4. Departmentof ChemicalBiology, Schoolof PharmaceuticaSciences PekingUniversity, Beijing 100083, China)AbstractSome esse ntialtrace eleme ntswere reported to be involved in the no rmal bone metabol

6、ism. Nowadaysrare earth eleme ntsarewidely usedi n many fields and more a nd more rare earth eleme ntsen ter thee nvironmentan dfood3 + cha ins. They are e nriched i n boneand difficult to be excreted. Becausethe similarity betwee nrare earth i ons (Ln )2 +an d Ca , they will in terve nean d regulat

7、e b on eformatio nan d remodeli ng. On on e ha nd, rare earth are presumedto be drug ca ndidatesfor bon e disease on the other hand, they have negative effects。n bon e metabolism. Sb the safety of rareearthbased drugs deservesan answer. We review the effect of rare earth ions on bonemetabolismas the

8、 following three aspects: (1) effect of rare earth ions on differentiation and function expressionof osteoblastsand osteoclasts (2) effect of rare earth i onson the osteoge nicand adipoge ni cdiffere ntiati onof bon e marrow stromalcells; (3) effect of rare earth i onson bonemin eral phaseof a ni ma

9、ls. In additi on, the scarcitiesa nd future develop in gperspectivesi n this field are also discussed.Key words rare earth i ons; bon emetabolism; osteoblasts osteoclasts bon emarrow stromalcells921化学进展第21卷Con te nts1 In troduct ion2 Eect of rare earth ionson differentiationandfunction expressionof

10、osteoblastsand osteoclasts2.1 feet of rare earth ions on differentiation and function expressionof osteoblasts2. 2 feet of rare earth ions on differentiation and function expressionof osteoclasts2. 3 feet of rare earth ions on bone resorpti on fun ctio n of osteoclastsregulatedby osteoblasts3 Eect o

11、f rare earth ions on osteogenicand adipogenic differe ntiatio nof bon emarrow stromal cells4 Eect of rare earth ions on bone mineral phase of an imals5 Cbn clusi onJ 、. v if, It-1 引言. Ill骨质疏松是一种代谢性骨疾病，以骨量低、骨易 碎、骨组织微环境退化和骨折可能性增加为特点。随着老龄化社会的到来，骨质疏松已成为威胁中老 年人健康、严重影响其生活质量的一个不容忽视的 公共健康问题。骨骼的正常代谢除钙离子外，还涉及

12、多种金属离子。它们或是骨骼生长发育所必需，或是与骨营养素相互作用1。例如，机体缺锌可导致骨代谢异 常，临床研究表明，补充锌元素可以阻止妇女绝经 性骨丢失2 。Moonga等 3 报道锌离子可以抑制破骨 细胞性骨吸收陷窝的形成并呈现出双向性，但是对破骨细胞数没有影响。Leek等1报道幼罗猴饲以临 界性锌缺乏饲料，其结果与饲以正常饲料组相比钙 化不完全，骨骺中心出现迟缓现象，从骨X光片可见骨皮质变薄，骨密度降低，骨外形的表现与维生素 D3缺乏所致骨钙化障碍相似，生长板变薄增宽，有 微弱的暂时性钙化，所不同的是缺锌后血钙未降低，但骨钙含量降低。母体锌缺乏也可引起胚胎骨生长 板功能及结构异常，软骨细胞

13、酶活性降低，软骨内成 骨障碍。稀土元素为生物非必需微量元素，随着稀土在农业、畜牧业、工业及现代生物医学上的广泛应用，稀土元素将不可避免地通过各种途径进入生物圈，进而进入人体。稀土的生物效应早在20世纪40年代随着核技术的发展而被人们所关注。以后又因稀土的性质与钙类似，可作为含钙蛋白的结构探针而开展了许多有关稀土的生物化学研究，并出版了专著。迄今为止，国内外学者在该领域做了大量有意 义的工作，包括：稀土跨细胞膜转运，稀土进入动物 细胞后的物种分布，稀土与细胞膜的作用，稀土对线 粒体以及DNA的影响，稀土对血红蛋白的影响以及 在动物肝脏中的积累、代谢及在肝脏中的物种分布 等4。研究表明，由于稀土离

14、子与钙离子的相似性，它们将有可能干预钙离子的内稳态调节、细胞信号的转导、破骨细胞的分化、凋亡和骨吸收功能，甚至 通过简单的化学过程影响骨的形成和溶解。一方面，稀土被认为可以用来作为骨疾病治疗的药物 ，但 是另一方面，它们对骨代谢的影响产生负面作用C近年来用作核磁成像剂的钆配合物和治疗高磷酸血:尸 H $ J?B . jl 二二 X症(晚期肾功能衰竭引起)的碳酸镧都被证明导致稀 土在骨组织中的沉积且难排出5，6。因此，更需要了解稀土是否以及如何干扰和干预骨代谢，影响骨的结构和功能。现有的研究结果表明，稀土离子的干预作用可能通过以下两个方面：第一，因其类钙性直 接影响钙磷酸盐的形成和组成；第二，通

15、过影响骨中的细胞而间接影响骨的矿化8。本文从稀土离子对 成骨细胞和破骨细胞的分化和功能表达的影响，对骨髓基质细胞成骨分化和成脂分化的影响以及对动 物骨矿物相的影响三个方面作一阐述。2稀土离子对成骨细胞和破骨细胞的分化 和功能表达的影响骨细胞主要包括骨原细胞、成骨细胞、骨细胞和 破骨细胞，其中成骨细胞和破骨细胞是参与骨形态 发生与骨再建的两种主要细胞；成骨细胞来源于骨骼未分化的间充质细胞，具有骨形成的功能；破骨细 胞来源于单核吞噬细胞系统之外的骨髓生血细胞系 统，具有骨吸收能力。人体骨骼依赖于骨吸收和骨形成之间的动态平衡调控，在人体发育时期成骨细胞(osteoblast OB)的骨形成作用超过破

16、骨细胞(osteoclast OC)的骨吸收功能，骨骼发育成长；在进入老年之后(尤其是妇 女绝经期后)，破骨细胞的骨吸收功能超过成骨细胞 的骨形成作用，出现骨质丢失，这一平衡的移动将 导致骨质疏松。另外过量服用糖皮激素等多种因素 引起的骨质疏松，Paget氏病，以及癌症骨转移造成 的骨破坏，都与破骨细胞异常活跃的分化增殖和骨 吸收功能有关，因此，调控成骨细胞和破骨细胞的分 化和功能是治疗上述疾病的关键环节9，10。2. 1稀土离子对成骨细胞分化和功能表达的影响394-2(ChinaJournal Llecircmic PubLishiog 11仙5 All reserved.w.aakiTne

17、t第5期张金超等从稀土对骨代谢的影响看稀土的药用及安全性#2SOO-20DD-1500-1000-早在1994年，Quarles等发现钆离子能剂量 依赖性地促进成骨细胞MC3T32E1的DNA合成，同时激活成骨细胞膜上的G蛋白。随后，Hartle等12报道了钆离子既能抑制由前列腺素(PGE刺激而引起的环磷酸腺苷(cAMP)的累积，又能提高由甲状 旁腺激素(PTH)刺激而产生的cAMP的水平。张金 超等13以成骨细胞系(UMR106)为模型，采用噻唑 兰(MTT)法、碱性磷酸酯酶(ALP)活性的定量测定、 细胞周期测定、矿化结节计数、扫描和透射电子显微镜等方法研究了稀土离子Ln3+ (La,Sn

18、T ,Dy ,Nd3+ ,Er3+和Gd3+ )对成骨细胞 UMR106增殖、分化 和功能表达的影响。研究结果表明，它们对体外培 养的成骨细胞系 UMR106增殖率的影响表现为依赖 金属离子浓度的双向性，并且与稀土离子本身性质 有关。当稀土离子在浓度为1100 xio-4moin时,均能抑制成骨细胞 UMR106的增殖，但抑制率明显不 同,La3+ ,SmT ,Dy3+ ,Nd3+ ,Er3+ 和 Gd3+ 的抑制率依 次为 17192% ,4109% ,18130% ,19139 % ,22102%和 27174%。当稀土离子的浓度降低到1100 X10-9 51100 X10- moin时

19、，则各个稀土离子都转而表现为促进成骨细胞的增殖。不过由低浓度的促进向高浓 度的抑制转变模式有些不同丄a3+的影响为随浓度降低,促进成骨细胞增殖能力增强，直到浓度为9一1100 X10 moin时,对成骨细胞增殖率达31178 %,而Sm+ ,Dy3+ ,Nd3+ ,Er3+和Gd3+则表现为对成骨细 胞的增殖率在某一浓度下出现一个最高值(SnT ,Dy3+ 和 NcT 为 1100 X10-6molIL , Er3+ 和 Gd3+ 为 1100 X10 molUL)(图 1)。当 La , Sm , Dy ,Nd3+ , Ei?+ 和 Gd3+ 的浓度为 1100 X 10-5 和 11001

20、0-20-X10 7molU时，碱性磷酸酶活性均比对照组有不同程度的增加(P SnT Dy3+ Er3 + Gd3+ Nd3+ ;而当浓度为 1100 X10-5molIL 时, 作用顺序为:La3+ Dy3+ Nd3+ Er+ SnT , Gd3+ (图2)。稀土离子La3+能够促进成骨细胞从3000500 1|、controli.oox io-7i.doxht5txinoentratlon (Mi图2 稀土离子对成骨细胞(UMR106)碱性磷酸酶比活性的影响13Fig. 2 The effect of rare earth ions on ALP activity of osteoblas

21、t UMR106 冋G)rGi1期向S期转化，加速细胞进入dna合成期，从 而促进dna合成及细胞增殖。扫描电镜和透射电镜结果表明，高浓度(1100 X10-4moIIL)的La3 +对成 骨细胞造成一定的损伤。具体表现为细胞表面变为 光滑，微绒毛消失，细胞膜不完整，内质网扩张，核 膜外凸，核周隙扩张；低浓度(1100 X10-9molIL)的 La3 +对成骨细胞无明显影响。张大威等14以原代分离培养的小鼠成骨细胞为模型，研究了 La3+ 和 Gd3+ (1 100 X 10 5 1100X10-9moin)对其增殖、分化和功能表达的影响 。研 究结果表明，浓度在 1100 X10-5 11

22、00 X10-9molIL 的La3+和Gd3+均明显抑制成骨细胞的增殖 ，浓度为 1100 X10-9mo lIL 的 La3 + 和 1100 X10-5moin 的 Gd3 +第5期张金超等从稀土对骨代谢的影响看稀土的药用及安全性923-30-1I 1100 x 10-6 和 1100 X10- 7molIL的La3 +对诱导分化无影响 (P0105),8而当浓度为1100 X10- moin时，则表现促进作用 (P 01001) ; (2)浓度为 1100 X10- 1100 X10-和 1100 X107 moini的La*均能明显抑制破骨细胞样 细胞的骨吸收功能(P 01001)，

23、但当浓度降低到1100 X10-8moin时，则对其骨吸收功能具有促进作 用(P 01001);适当浓度的La3+能促进骨髓细 胞分化形成破骨细胞样细胞的骨吸收功能。213成骨细胞介导下稀土离子对破骨细胞骨吸收 功能的影响骨吸收是破骨细胞的主要功能，新生破骨细胞图7 La3+对1，252二羟基维生素 D3诱导兔骨髓细胞形 成破骨细胞样细胞的骨吸收陷窝表面积的影响(与对照比，3 P 01001，n = 10)20Fig. 7 The effect of La3 + on the suiface area of lacunae produced by rabbit osteoclas2like c

24、ells induced by 1，252 dihydroxyvitamin D3 from rabbit bone marrow cells (compared with the control group， P 1100X10-6和1100 X10-7molIL)可剂量依赖性地抑制破 骨细胞性骨吸收，但当浓度为1100 X10-8molIL时， 反而促进骨吸收功能(P0105);而在成骨细胞与破骨细胞膜接触时，稀土离子La3+对破骨细胞性骨吸收的影响与上述两第5期张金超等从稀土对骨代谢的影响看稀土的药用及安全性#第5期张金超等从稀土对骨代谢的影响看稀土的药用及安全性# *194-20 Ch

25、hia Acadeink-EtecirMiic Publishing 1 loose. All rights reserved,925化学进展第21卷OB1.61.41.31.0060.60.4,La3+对兔成熟破骨细胞骨吸收陷成骨细胞存在下23和成骨细胞不存在的情况；CLa3+3+ +OC2OB （不接触）(a) 3d;+ 0C ;(n = 4)Fig. 8and OB; CLa3+ + OC2OB (out of图8窝数的影响(b) 7d。La3La3+ + OC2OB (接触);DLaEffects of La3+ on pit numbers of rabbit mature oste

26、oclasts in presenceof osteoblastS23 (a) 3d ; (b) 7d.in the absenceof La3+OC; ALa3+ + OC2OB (contact) ; CLa3 contact) ( n = 4)种情况相比，其抑制破骨细胞骨吸收能力减弱，促进破骨细胞骨吸收能力增强，而且与上述两种情况比 较，均有显著性差异（P 0105）。在成骨细胞（成骨细胞与破骨细胞膜接触）存在下，稀 土离子La3+能使破骨细胞骨吸收的抑制能力降低。促进破骨细胞的骨吸收功能的能力增强的原因可能 是：成骨细胞经稀土La3 +刺激后，能释放某破骨细胞激活因子，激活一些处于静止

27、状态的破骨细胞发 挥骨吸收作用，而且成骨细胞和破骨细胞膜接触对 于活化信息的传递是至关重要的。稀土离子La3+启动成骨细胞对破骨细胞功能的促进是一个有意义 的事实，它说明该离子在成骨细胞向破骨细胞发出 启动信号中的作用。总之，破骨细胞骨吸收调节的 细胞分子机制相当复杂，目前知之仍很少，尚需进一 步深入研究。3稀土离子对骨髓基质细胞成骨分化和成 脂分化的影响骨髓基质细胞（MSC9是一种易于扩增、具有多 种分化潜能的细胞，可以分化为脂肪细胞、成骨细 胞、心肌细胞和神经细胞等24。在绝经后骨质疏松、药物引起的骨质疏松和老年性骨质疏松等实验 中发现伴随着骨量丢失，骨髓腔内的脂肪细胞增加。骨髓腔内的脂肪

28、细胞随年龄增长，脂肪细胞的体积、 数目均呈直线增加，并伴有骨丢失25。尤其是近年 来人们对干细胞的研究深入,骨髓腔内的脂肪细胞 在骨质疏松致病环节中的作用进一步引起人们的 兴趣。脂肪细胞与成骨细胞均来源于骨髓基质细胞,成骨细胞和脂肪细胞两者可以相互转换，在各种类型的骨质疏松病人中发现骨髓腔内的脂肪细胞与松 质骨的骨量成反比；另一方面，不仅与骨相关的骨髓 基质细胞可以分化为脂肪细胞，某些脂肪组织来源的细胞可以具有成骨分化的潜能。研究表明脂肪细 胞和成骨细胞在不同阶段具有相同的细胞表型，在一定条件下可以相互转化，即细胞的横向分化 。从骨髓基质细胞分化方向的归属上看，脂肪细胞方向分化多了，必然成骨方

29、向的分化减少。而且分化成熟的脂肪细胞对成骨细胞还具有“负作用” 26。最近的研究数据也表明，脂肪细胞是一种分泌细胞，它 可能影响造血系统和成骨分化27。Benayahu等28报道从小鼠骨髓分离得到的前脂肪细胞可以调节成 骨细胞的活性和分化，前脂肪细胞的条件培养液可 以降低成骨细胞系的碱性磷酸酶活性。破骨细胞的生成和功能活化，并非孤立的，它需 要成骨细胞给予一定的信号刺激，目前研究较多的是破骨细胞形成促进因子，已有研究证实富含脂肪 细胞的基质细胞对破骨细胞的形成有支持作用。另外，通过分离小鼠骨髓基质细胞可以得到许多细胞 系脂肪的前体细胞系要比成骨细胞系更能促进破 骨细胞的形成和功能活化，产生更多

30、的破骨细胞形成促进因子。实验证实，脂肪细胞可以合成并分泌 许多多肽和非多肽物质n田胞因子，如肿瘤坏死因子a（TNF2z）和白介素26 （ IL26）,这些因子均能刺激骨 吸收。而且，有研究表明脂肪前体细胞具有刺激破 骨细胞分化的潜能2931。目前，越来越多的人开始关注骨髓基质细胞在骨量减少和脂肪相伴行的现象中所起的作用。早在Cliina AcademKPublishingAll riiJits reserved,试第5期张金超等从稀土对骨代谢的影响看稀土的药用及安全性9275 0 5 宀迟onuoucinnSEU uomq 丘亡一 u 去匹若3?睾活.yu 心 woe-pns25 -conce

31、ntration(M2000年,Nuttal等32提出通过抑制骨髓基质细胞的 脂肪分化,从而达到预防和治疗骨质疏松的观点;2002年，宋纯理等33提出骨质疏松发病机理的脂 肪细胞过剩”途径假说：即各种导致骨质疏松的原 因可能通过一定的机制导致骨髓基质细胞的成骨细 胞分化减少，而脂肪细胞分化增加；大量的脂肪细胞 形成一方面抑制成骨细胞的功能，另一方面，脂肪细 胞可能刺激更多的造血干细胞分化为破骨细胞，进而引起成骨细胞2 破骨细胞的偶联失衡，最终导致骨 丢失、骨质疏松。刘红梅等34研究了稀土离子 La3+ 对体外培养的骨髓基质细胞向成骨细胞分化过程的r 1China 為EletirMiic Pub

32、lishiiig 际 Allreserved,w,第5期张金超等从稀土对骨代谢的影响看稀土的药用及安全性#(eO芒 UMPEEd 亡0_一邮4匚世起一 p-u-u-aJmQalIA口group)35(审)IOJ1UOD冊 A # U9一一 Ugc5_e址3=一p-如 uctja 3_三苣-图9 Dy3 +对骨髓基质细胞成骨分化的影响(n = 6 ,与空白对照组比较,3P 0. 05 , 3 3P 0101) 35Fig. 9 Effect of Dy3 + on the osteogenic differentiation of BMSCs ( n = 6 , 3 P 0105 , 3 3 P

33、 0101 , significant compared to control group) 35图11Dy3 +对骨髓基质细胞成脂分化的影响(n = 6 ,与空白对照组比较，3P 0. 05)35Fig. 11 Effect of Dy3+ on the adipogenic differentiation of BMSCs ( n = 6 , 3 P 0105 , significant compared to controlr 1China 為EletirMiic Publishiiig 际 Allreserved,w,第5期张金超等从稀土对骨代谢的影响看稀土的药用及安全性#r 1Chi

34、na 為EletirMiic Publishiiig 际 Allreserved,w,第5期张金超等从稀土对骨代谢的影响看稀土的药用及安全性#concentration (M)caoaE图10 Dy3+对骨髓基质细胞矿化节结形成的影响(n =6,与空白对照组比较,3P 0. 05, 3 3 P0101)35Fig. 10 Effect of Dy3+ on the mineralized nodule formation of BMSCs ( n = 6, 3 P 0105 , 3 3 P 0101 , significant compared to control group) 35图12

35、Dy3 +对成骨细胞横向分化为脂肪细胞的影响（10天）（n = 6 ,与空白对照组比较,3 P 0105） 35Fig. 12 Efect of Dy3+ on the adipocytic tranS2differentiation of OBs for 10 days （ n = 6 , 3P 0105);实验组大鼠股骨矿物相晶体粒度减小,酸性磷酸根含量增加，表面吸附的碳酸根含量增加，进 入羟基磷灰石晶体中的碳酸根含量减少，这使得骨矿物相结晶度增加，然而骨矿物相的晶格参数却基 本不变；实验组大鼠骨粉的溶解速度比对照组快，这表明长期低剂量喂La (NQ)3延迟了骨的成熟化过 程，可以推断镧可

36、能通过干扰细胞的活性而导致骨 矿物相的变化。另外，黄健等45还研究了 C+、Nd3+、Gd3+、 Tb3+、Lu3+等稀土离子对溶液体系中CaCO3形成的影响。发现稀土离子的存在影响Ca(O3结晶的宏观形貌，主要表现为与稀土离子的浓度有关而受稀土 的种类影响很小。实验也显示稀土离子的加入有利 于方解石型CaCO3的生成，低浓度下稀土离子对结 晶状况影响很小，而在较高浓度下会促使CaC3形成宏观有序排列。原因可能是稀土离子既有与 CeT半径和化学性质相似的一面，又由于电荷高、离子势大，稀土离子在离子键为主的碳酸盐中结合稳 定性要高于Ca +。所以稀土离子可部分取代Ca +形成热力学稳定的方解石结

37、构。另外，稀土离子与Ca+电荷不同造成局部结构缺陷，进而宏观CaC3结晶习性发生改变，形成宏观有序排列。5结语现有的研究结果表明，稀土离子能够干预骨代 谢已经成为不争的事实，其干预作用主要通过以下 两个方面进行，一方面因为其类钙性直接影响钙磷 酸盐的组成，另一方面通过影响骨中的各种细胞而 影响骨的矿化;但有以下几点需要引起研究者的注 意：(1)稀土离子对骨细胞以及骨组织的影响都呈现 出hormesis效应”，虽然这种hormesis效应”无论对 动物及植物的许多稀土生物效应中均能见到，但比较集中地在骨组织及骨细胞的作用中出现是很有趣 的现象，但对其作用机制，以及产生该效应后引起的 后续反应等一

38、系列问题尚需作深入的研究。(2)稀土离子对骨质疏松症发病机制干预作用的研究工作 基本上都局限在以骨组织中成骨细胞和破骨细胞两 种细胞为细胞模型，认为其数目和功能的失衡导致 骨吸收大于骨形成，进而引起骨质疏松,研究多局 限在各种原因引起失衡后如何引起骨丢失这一现 象,却对失偶联的原因和根源知之甚少，而且更是缺少深入的分子机制研究。应该采用细胞分子生物学 和功能基因组学相结合的办法，进一步加强研究稀 土离子对骨髓基质细胞成骨分化和成脂分化以及成 骨细胞横向分化为脂肪细胞的分子作用机制，进一步阐明失偶联的原因和根源。(3)现有的稀土离子对动物骨矿物相影响的研究都是以正常大鼠为模型 的，而稀土离子对骨

39、质疏松症动物模型骨矿物相的 影响如何以及稀土离子对骨质疏松症有无预防和治 疗作用等都需要进行深入研究。(4)现有的研究工作确实已经显示出稀土有许多潜在药理作用，但稀土化合物的临床应用较少，其原因并不是因为稀土实际药用价值不大，而是由于缺乏深入细致的基础 研究，没有解决稀土药用的基本矛盾，特别是安全性 问题有待进一步深入研究。参考文献1 Leek J C , Keen C L , Vogler J B , et al. Am. J. Clin. Nutr., 1988,47: 889 8952 SaltmanP D, StrauseL G. J. Am. Coll. Nutr. , 1993,

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