第十二章细胞核

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1、1781年Trontana发现于鱼类细胞，1831年，Brown发现于植物。成熟的植物筛管和哺乳类红细胞没有细胞核。在原核细胞中，DNA集中，但无核膜包围，故称拟核（nucleiod）。核一般呈圆形，但因生物的种类而异。在旺盛分裂的组织中，核呈圆形，在长形细胞中多呈椭圆形，在扁平细胞中多为扁圆形，在蛾蝶类的丝腺细胞中为分枝状，在胚乳细胞中呈网状。细胞核的大小与细胞大小有关，最小的核直径不足1m，而最大的核如苏铁科某些植物卵细胞核直径可达500600m。植物细胞核的直径通常在14m左右，动物为10m左右。在同一种生物，由于遗传物质的含量是恒定的，因此核的大小也比较恒定。常以核质比来估算核的大小N

2、P0.5，分裂期细胞NP0.5，衰老细胞NP105）。DNA的二级结构存在3种主要类型，即：B-DNA、Z-DNA、A-DNA（图12-9）。图12-9 三种不同构象的DNA双螺旋染色体具有3个基本元素（图12-10）：自主复制序列(autonomously replicating DNA sequence, ARS)，是DNA复制的起点，酵母基因组含200-400个ARS，大多数具有一个11bp富含AT的一致序列（ARS consensus sequence, ACS）；着丝粒序列(centromere DNA sequence,CEN) ，由大量串联的重复序列组成，如卫星DNA，其功能是参

3、与形成着丝粒，使细胞分裂中染色体能够准确地分离；端粒序列(telomere DNA sequence,TEL) ，不同生物的端粒序列都很相似，由长5-10bp的重复单位串联而成，人的重复序列为TTAGGG。图12-10 染色体的三种基本序列1983年，A. W. Murray等人首次成功构建了包括ARS、CEN、TEL和外源DNA，总长度为55kb的酵母人工染色体(yeast artificial chromosome, YAC)。YAC可用于转基因和构建基因文库，容纳插入片段的能力远高于质粒。（二）组蛋白组蛋白带正电荷，含精氨酸，赖氨酸，属碱性蛋白，其含量恒定，在真核细胞中组蛋白共有5种，分

4、为两类：一类是高度保守的核心组蛋白（core histone）包括H2A、H2B、H3、H4四种；另一类是可变的连接组蛋白（linker histone）即H1。核心组蛋白的结构是非常保守，特别是H4，牛和豌豆H4的102个氨基酸中仅有2个不同，而进化上两者分岐的年代约3亿年历史。核心组蛋白高度保守的原因可能有两个：其一是核心组蛋白中绝大多数氨基酸都与DNA或其它组蛋白相互作用，可置换而不引起致命变异的氨基酸残基很少；其二是在所有的生物中与组蛋白相互作用的DNA磷酸二脂骨架都是一样的。四种核心组蛋白均由球形部和尾部构成，球形部借精氨酸残基与磷酸二脂骨架间的静电作用使DNA分子缠绕在组蛋白核心周

5、围，形成核小体。尾部则含有大量赖氨酸和精氨酸残基，为组蛋白翻译后进行修饰的部位，如乙酰化、甲基化、磷酸化等。H1不仅具有属特异性，而且还有组织特异性，所以H1是多样性的。（三）非组蛋白与组蛋白不同，非组蛋白是染色体上与特异DNA序列结合的蛋白质，所以又称序列特异性DNA结合蛋白，非组蛋白的特性是：含有较多的天门冬氨酸、谷氨酸，带负电荷，属酸性蛋白质；整个细胞周期都进行合成，不象组蛋白只在S期合成，并与DNA复制同步进行；能识别特异的DNA序列，识别信息存在于DNA本身，位点在大沟部分，识别与结合籍氢键和离子键。非组蛋白的功能是：帮助DNA分子折叠，以形成不同的结构域，从而有利于DNA的复制和基

6、因的转录；协助启动DNA复制；控制基因转录，调节基因表达。二、从DNA到染色体人体的一个细胞核中有23对染色体，每条染色体的DNA双螺旋若伸展开，平均长为5cm，核内全部DNA连结起来约1.7-2.0m，而细胞核直径不足10um。因此，不难想象DNA是以螺旋和折叠的方式压缩起来的，压缩比例高达上万倍，这种压缩的最初级结构就是核小体。用非特异性核酸酶（如微球菌核酸酶）处理染色质，大多数情况下可得到大约200bp的片段，但处理裸露的DNA分子会得到随机降解的片段。以这个实验为基础，R. Kornberg建立了核小体模型。核小体是一种串珠状结构，由核心颗粒和连结线DNA两部分组成，可描述如下（图12

7、-11）：每个核小体单位包括约200bp的DNA、一个组蛋白核心和一个H1；由H2A、H2B、H3、H4各两分子形成八聚体，构成核心颗粒；DNA分子以左手螺旋缠绕在核心颗粒表面，每圈80bp，共1.75圈，约146bp，两端被H1锁合；相邻核心颗粒之间为一段60bp的连接线DNA。图12-11 核小体和螺线管的结构通过核小体，DNA长度压缩了7倍，形成直径为11nm的纤维(图12-12)。但是染色质不以这种状态存在，在电镜下观察用温和方法分离的染色质是直径30nm的纤维，这种纤维的形成有两种解释：由核小体螺旋化形成，每6个核小体绕一圈，构成外径30nm的中空管（图12-12），长度压缩6倍；由

8、核小体纤维Z字形折叠而成，长度压缩40倍。30nm纤维的形成与核小体之间蛋白质的相互作用有关，连接组蛋白H1和核心组蛋白尾部均参与这种相互作用，去除组蛋白H1的染色质中，30nm纤维解体为更细的纤维。图12-12 30nm和11nm染色质纤维对于更高级染色体包装方式，至今尚不明确。目前多认为30nm的纤维折叠为一系列的环（loop）结合在核骨架上（或称染色体骨架），结合点是富含AT的区域（图12-13），这种环状的结构散布于细胞核中。用盐溶液去除组蛋白，在电镜下可以看到，无论有丝分裂的染色体、灯刷染色体、间期的唾腺染色体上，都有大量的结合在骨架上的放射环，说明这种环并不是有丝分裂染色体所特有的

9、。图12-13 染色体的包装方式三、异染色质和常染色质间期核中染色质可分为异染色质（heterochromatin）和常染色质（euchromatin）。常染色质是进行活跃转录的部位，呈疏松的环状，电镜下表现为浅染（图12-14）；易被核酸酶在一些敏感的位点（hypersensitive sites）降解。异染色质的特点是：在间期核中处于凝缩状态，无转录活性，也叫非活动染色质(inactive chromatin)；是遗传惰性区；在细胞周期中表现为晚复制、早凝缩，即异固缩现象(heteropycnosis)。图12-14 异染色质（核内深染部分）和常染色质（核内浅染部分）结构（恒定）异染色质（

10、constitutive heterochromatin）：在所有细胞内和都呈异固缩的染色质，多定位于着丝粒区（图12-15），端粒，次缢痕及染色体臂的某些节段，在间期聚集成多个染色中心（chromocenter），由相对简单的高度重复序列构成。图12-15 荧光原位杂交显示的着丝粒卫星DNA兼性（功能）异染色质（facultative heterochromatin）：是指不同细胞类型或不同发育时期出现的异染色质区。雌性哺乳类动物的X染色体就是一类特殊的兼性异染色质。在哺乳动物细胞内如有两个X染色体（通常为雌性），则其中的一个染色体常表现为异染色质（图12-16），称巴氏小体（barr bo

11、dy）。人的胚胎发育到16天以后，一条X染色体转变为巴氏小体，呈块状紧靠核膜，染色反应表现为深染。因此通过检查羊水中胚胎细胞的巴氏小体可预测胎儿的性别。图12-16 白细胞中的巴氏小体（鼓槌状结构）四、染色体结构间期染色质分散于细胞核，但在分裂期，染色质通过盘旋折叠压缩近万倍，包装成大小不等、形态各异的短棒状染色体。中期染色体由于形态比较稳定是观察染色体形态和计数的最佳时期。同一物种的染色体数目是相对稳定的，性细胞染色体为单倍体（haploid），用n表示，体细胞为2倍体（diploid）以2n表示，还有一些物种的染色体成倍增加成为4n、6n、8n等，称为多倍体。同一个体的体细胞并非都是2倍体

12、，如大鼠肝细胞有4n、8n、16n等多倍体细胞，果蝇卵巢滋养细胞表现为2n、4n、8n、16n、32n、64n、128n等不同倍性，人类子宫内膜细胞的染色体数目变化在2n=17-103，为非整倍性。染色体的数目因物种而异，如人类2n=46，黑猩猩2n=48，果蝇2n=8，家蚕2n=56，小麦2n=42，水稻2n=24，洋葱2n=16。在植物中染色体最少的是一种菊科植物Haplopapus gracillis 仅2对染色体，最多的是瓶尔草属phioglossum的一些物种，可达400-600对。在动物中染色体最少的是一种介壳虫的雄虫steatococcus tuberculatus仅有两条染色体

13、，而另一极端是一种灰蝶有217-223对染色体。（一）染色体形态和结构相关的术语（图12-17）图12-17 染色体各部分的名称1染色单体（Chromatid）：中期染色体由两条染色单体组成，两者在着丝粒的部位相互结合，每一条染色单体是由一条DNA双链经过螺旋和折叠而形成的，到后期，着丝粒分裂，两条染色单体分离。2染色线（Chromonema）：前期或间期核内的染色质细线，代表一条染色单体。3染色粒（Chromomere）：前期染色体上呈线性排列的念珠状颗粒，是DNA局部收缩形成的，异染色质的染色粒一般较大，而常染色粒的染色粒较小，在染色体上位于着丝粒两边的染色粒一般较大，而向染色体端部的染色

14、体较小，呈梯度排列。4主缢痕（primary constriction）：中期染色体上一个染色较浅而缢缩的部位，主缢痕处有着丝粒，所以亦称着丝粒区，由于这一区域染色线的螺旋化程序低，DNA含量少，所以染色很浅或不着色。一般动植物的染色体具有一个位置固定的着丝粒(localized contromere)，有些生物整过染色体都具有着丝粒活性，称为全着丝粒（holocentromere）如：如蛔虫、线虫、蝶、蛾、蚜虫等。可根据着丝粒的位置将染色体分为4类：即中着丝粒染色体（metacentric chromosome）。亚中着丝粒染色体（submetacentric chromosome）。亚湍着

15、丝粒染色体（subtelocentric chromosome）和端着丝粒染色体（telocentric chromosome）。划分的标准有：臂比值r（长臂长/短臂长），着丝粒指数i(短臂长/染色体长)100%， 短臂长臂比等3种。5次缢痕（secondary constriction）：除主缢痕外，染色体上第二个呈浅缢缩的部分称次缢痕，次缢痕的位置相对稳定，是鉴定染色体个别性的一个显著特征。6核仁组织区（nucleolar organizing regions, NORs）：是核糖体RNA基因所在的区域（图12-18），其精细结构呈灯刷状。能够合成核糖体的28S、18S和5.8S rRNA

16、。核仁组织区位于染色体的次缢痕区，但并非所有的次缢痕都是NORs。图12-18 核仁组织者中心形成核仁7随体（satellite）：指位于染色体末端的球形染色体节段，通过次缢痕区与染色体主体部分相连。位于染色体末端的随体称为端随体，位于两个次缢痕中间的称中间随体。8端粒（telomere）：是染色体端部的特化部分（图12-19），其生物学作用在于维持染色体的稳定性。如果用X射线将染色体打断，不具端粒的染色体末端有粘性，会与其它片段相连或两端相连而成环状。端粒由高度重复的短序列串联而成，在进化上高度保守，不同生物的端粒序列都很相似，人的序列为TTAGGG。端粒起到细胞分裂计时器的作用，端粒核苷酸

17、复制和基因DNA不同，每复制一次减少50-100bp，其复制要靠具有反转录酶性质的端粒酶（telomerase）来完成，正常体细胞缺乏此酶，故随细胞分裂而变短，细胞随之衰老。图12-19 荧光原位杂交显示的端粒（上）和端粒序列（下）（二）着丝粒的结构着丝粒（centromere）和着丝点（kinetochore）是两个不同的概念，前者指中期染色单体相互联系在一起的特殊部位，后者指主缢痕处两个染色单体外侧表层部位的特殊结构，它与仿锤丝微管相接触。着丝粒含3个结构域（图12-20），即：着丝点结构域（kinetochore domain）、中心结构域（central domain）和配对结构域（p

18、aring domain）。图12-20 着丝粒的3个结构域着丝点结构域（图12-21）：位于着丝粒的表面，由外板（outer plate）、内板（inner plate）、中间区（interzone）和围绕外层的纤维冠(fibrous corona)。内外板的电子密度高，中间区电子密度低。内板与中央结构域的着丝粒异染色质结合，外板与微管纤维结合，纤维冠上结合有马达蛋白，如胞质Dynein和属于kinesin家族的CENP-E，为染色体的分离提供动力。图12-21 着丝点结构域中央结构域：位于着丝粒结构域的下方,含有高度重复的卫星DNA构成的异染色质。配对结构域：位于着丝粒结构的内层，中期两条

19、染色单体在此处相互连结，在此区域发现有两类蛋白，一类为内着丝粒蛋白INCENP（inner centromere protein），另一类为染色单体连接蛋白CLIP（chromatid linking protein）.对着丝粒蛋白主要是使用ACA来研究的。ACA是从CREST 综合症病人血清中分离出来的抗着丝粒蛋白的抗体(anticentromere antibodies)。用ACAs发现鉴定出来的CENP主要有6种，即：CENP-A至F（表12-1）。表12-1 几种着丝粒蛋白质的功能类型功能CENP-A着丝粒特异性组蛋白CENP-B与中央结构域的卫星DNA结合CENP-C与着丝点结合CE

20、NP-D与着丝点结合CENP-E驱动蛋白类分子马达CENP-F与着丝点结合INCENP-A 连接姊妹染色单体INCENP-B 连接姊妹染色单体（三）核型与带型早期对染色体的研究主要采用组织切片的方法，由于染色体经常不处于同一平面，因此很难对染色体进行观察和计数，以致于对人类到底有多少条染色体这样的问题一直争论到1956年才得以确认，这主要归功于50年代以后逐步发展起来的低渗处理，压片技术以及秋水仙来处理和细胞培养技术。二十世纪六十年代末至七十年代发展起来的各种染色体分带技术，使染色体的研究进入了一个黄金时代。为人类遗传病的鉴定，物种的血缘关系与进化研究、遗传育种等方面提供了重要的依据。核型（k

21、aryotype）是细胞分裂中期染色体特征的总和，包括染色体的数目、大小和形态特征等方面。如果将成对的染色体按形状、大小依顺序排列起来叫核型图(karyogram, 图12-22)，而染色体组型idiogram通常指核型的模式图，代表一个物种的模式特征。图12-22 一种蝉（Platypleura kaempferi）的有丝分裂核型染色体分带技术是经物理、化学因素处理后，再用染料对染色体进行分化染色，使其呈现特定的深浅不同带纹（band）的方法。分带技术可分为两大类，一类是产生的染色带分布在整过染色体的长度上如：G（图12-23）、Q（图12-24）和R带，另一类是局部性的显带，它只能使少数特

22、定的区域显带，如C（图12-25）、Cd、T和N带。图12-23 人类G带核型，G带显示的是染色体上富含AT的区域图12-24 人类Q带核型，Q带显示的带纹与G带相似图12-25 人类C带核型，C带显示的是着丝粒异染色质（五）几类的特殊的染色体1多线染色体1881年意大利的Balbiani发现于双翅目摇蚊幼虫的唾腺细胞。其特点是：体积巨大（图12-26），比其它体细胞染色体长100-200倍，体积大1000-2000倍，这是由于核内有丝分裂的结果，即染色体多次复制而不分离。多线性，每条多线染色体由500-4000条解旋的染色体合并在一起形成。体细胞联会，同源染色体紧密配对，并合并成一个染色体。

23、横带纹，染色后呈现出明暗相间的带纹。膨突和环，在幼虫发育的某个阶段，多线染色体的某些带区疏松膨大，形成膨突（puff），或巴氏环（Balbiani ring）。用H3-TdR处理细胞，发现膨突被标记，说明膨突是基因活跃转录的形态学标志。图12-26 唾腺染色体2灯刷染色体这种染色体最早发现于鱼类、两栖类和爬行类卵母细胞减数分裂的双线期。双线期是卵黄合成的旺盛期。由于染色体主轴两侧有侧环，状如灯刷，故名灯刷染色体（图12-27）。由两条同源染色体组成，在交叉处结合，每条同源染色体含2条染色单体。轴上有一些染色粒，代表染色质紧密螺旋化的部位。同时两条染色单体向两边伸出许多侧环，侧环是RNA活跃转录

24、的区域。图12-27 灯刷染色体3B染色体1928年伦道夫（Randolph）把生物的正常染色体叫做A染色体，而把存在于许多动、植物中，形态和行为不同为A染色体的超数染色体称B染色体第三节 核仁核仁（nucleolus）见于间期的细胞核内，呈圆球形，一般1-2个，也有多达3-5个的。核仁的位置不固定，或位于核中央，或靠近内核膜，核仁的数量和大小因细胞种类和功能而异。一般蛋白质合成旺盛和分裂增殖较快的细胞有较大和数目较多的核仁，反之核仁很小或缺如。核仁在分裂前期消失，分裂末期又重新出现。核仁的主要功能是转录rRNA和组装核糖体单位。一、 核仁形态核仁与其他的细胞器不同，周围没有界膜包围，在电子显

25、微镜下可辨认出有3个特征性的区域（图12-28）：纤维中心(fibrillar centers，FC)：是被致密纤维包围的一个或几个低电子密度的圆形结构，主要成分为RNA聚合酶和rDNA，这些rDNA是裸露的分子。致密纤维组分(dense fibrillar component，DFC)：呈环形或半月形包围FC，由致密的纤维构成，是新合成的RNP（指结合蛋白质的rRNA），转录主要发生在FC与DFC的交界处。颗粒组分(granular component，GC)：由直径15-20nm的颗粒构成，是不同加工阶段的RNP。图12-28 核仁结构核仁相随染色质分为两部分，一部分位于核仁周围，称为核仁

26、周染色质，属异染色质，一部分位于核仁内，为常染色质，即核仁组织区，是rDNA所在的位置。二、核糖体RobinsonBrown（1953）发现于植物细胞。Palacle（1955）发现于动物细胞。Roberts（1958）建议命名为核糖核蛋白（ribosome），简称核糖体。核糖体是细胞内合成蛋白质的工厂，在一个旺盛生长的细菌中，大约有20000个核糖体，其蛋白占细胞总蛋白的10%，RNA占细胞总RNA的80%。（一）、核糖体的结构核糖体含40%的蛋白质、60%的RNA，蛋白按照一定的顺序与RNA结合，组成两个核糖体亚单体，其中RNAs是骨架结构，有些蛋白质不直接与RNA结合，而是结合在其它蛋白

27、质组分上。核糖体中的蛋白质，rRNA以及其他一些辅助因子在一起提供了翻译过程所需的全部酶活性，这些酶活性只有在核糖体整体结构存在的情况下才具备。不同来源的核糖体其形状，大小、化学组成稍有不同，通常根据沉降系数的不同分为70S和80S两种类型，70S核糖体存在于细菌，线粒体和叶绿体中，80S核糖体存在于真核生物的细胞质中。所有的核糖体都是由大小两个亚基构成，核糖体的大小亚单位只有在以mRNA为模板合成蛋白质时才结合在一起，肽链合成终止后，大小亚单位又解离，游离于细胞质基质中。核糖体并不是单独工作的，而是由多个甚至几十个串连在一条mRNA分子上，称多聚核糖体（polyribosome），这样越长的

28、mRNA可以结合更多的核糖体，提高了蛋白质合成的速度。尽管原核生物与真核生物核糖体的蛋白质和rRNA差异很大，但结构总体相似，特别是负责与mRNA结合的小亚基。原核和真核细胞的rRNA都具有甲基化现象，这种甲基化与RNA的转录后加工过程的酶识别有关，另外原核5SrRNA和真核5.8SrRNA结构高度保守，常用于研究生物进化。（二）、核糖体组装编码rRNA的DNA片段称rRNA基因，它是重复的多拷贝基因，人的一个细胞中约有200个拷贝。rDNA没有组蛋白核心，是裸露的DNA节段，两个相邻基因之间为一段非转录的间隔DNA。转录时，RNA聚合酶沿DNA分子排列，此酶由基因头端向末端移动，转录好的rR

29、NA分子从聚合酶处伸出，愈近末端愈长，并且从左右两侧均可伸出，呈羽毛状（图12-29）。rRNA首先出现在纤维部，而后转向颗粒部。图12-29 rRNA的转录纤维部的纤维状物质是新合成的45SrRNA，它与蛋白质形成RNP复合体，45SrRNA甲基化以后经RNA酶裂解为2个分子，18SrRNA和32SrRNA，后者再裂解为28SrRNA的5.8SrRNA。成熟的rRNA仅为45SrRNA的一半，丢失的大部分是非甲基化和GC含量较高的区域。5SrRNA的基因并不定位在核仁上，通常定位在常染色体，5SrRNA合成后被转运至核仁区参与大亚基的装配（图12-30）。图12-30 核糖体的组装第四节 核

30、基质核基质（nuclear matrix ）或称核骨架（nucleoskeleton）为真核细胞核内的网络结构，是指除核被膜、染色质、核纤层及核仁以外的核内网架体系。由于核基质与DNA复制，RNA转录和加工，染色体组装及病毒复制等生命活动密切相关，故日益受到重视。（一）、核基质的组成核基质的组成较为复杂，主要组分有三类：非组蛋白性纤维蛋白，分子量40-60KD，占96%以上，其中相当一部分是含硫蛋白，其二硫键具有维持核骨架结构完整性的作用；除纤维蛋白外，还有10多种次要蛋白质，包括肌动蛋白和波形蛋白，后者构成核骨架的外罩；核骨架碎片中还存在三种支架蛋白（scaffold proteins，SC

31、、SC、SC)，SC、的功能尚不明确，SC是DNA拓朴异构酶。少量RNA和DNA，RNA对维持核骨架的三维结构是必需的，而DNA称为基质或支架附着区（matrix /scaffold associated region, MAR或SAR），通常为富含AT的区域。少量磷脂（1.6%）和糖类（0.9%）。核骨架纤维粗细不等，直径为3-30nm，形成三维网络结构与核纤层，与核孔复合体相接，将染色质和核仁网络在其中。核骨架-核纤层-中间纤维三者相互联系形成一个贯穿于核、质间的统一网络系统。这一系统较微管、微丝具有更高的稳定性。（二）核骨架的功能1为DNA的复制提供支架，DNA是以复制环的形式锚定在核骨

32、架上的，核骨架上有DNA复制所需要的酶，如：DNA聚合酶、DNA引物酶、DNA拓朴异构酶II等。DNA的自主复制序列（ARS）也是结合在核骨架上。2是基因转录加工的场所，RNA的转录同样需要DNA锚定在核骨架上才能进行，核骨架上有RNA聚合酶的结合位点，使之固定于核骨架上，RNA的合成是在核骨架上进行的。新合成的RNA也结合在核骨架上，并在这里进行加工和修饰。3与染色体构建有关，现在一般认为核骨架与染色体骨架为同一类物质，30nm的染色质纤维就是结合在核骨架上，形成放射环状的结构，在分裂期进一步包装成光学显微镜下可见的染色体（图12-31）。图12-31 染色质结合在核骨架/染色体骨架上参考文

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