药品注册手册课件

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1、 药物研究(临床前后) 申报资料准备(临床前后) 省政务服务中心受理(省级受理) 省食药监管局受理(代表SFDA受理) 省食药监管局初审(原始记录研制现场核查组织样品检验) 申报资料及省局意见的转报 样品检验的转报 SFDA及其相关职能部门技术审评 SFDA审批 下达研究计划及研究内容1）试制批号的制定：两批小试和三批中试；规模：小试：3050g 中试：1000g20公斤不等。 试制批号制定：加速试验6个月要做够，再适当延长一点（比如：预计2006年7月申报，小试批号：20051001 中试批号：20051101） 下达研究计划及研究内容2）原料药合成工艺研究a，尽可能多的查阅文献资料，包括本

2、品的合成工艺文献以及专利文献（查阅文献的途径？）获取尽量多的关于本品的信息b，确定本品的稳定工艺、可控制的中间体质量标准、根据试制情况写出申报原料所用的“原料药生产工艺的研究资料及文献资料”，并做好记录（注意原料药的杂质控制和有机溶剂残留的研究） 下达研究计划及研究内容3）确证化学结构的实验资料及文献资料（可以委托院校来做，但要有委托合同）4）质量研究工作的试验资料及文献资料并根据试验的结果起草本品的质量标准草案及起草说明上述3和4可以同步进行5）原料药的检验工作（一定要检验），并提供检验报告单6）试制样品的稳定性试验 下达研究计划及研究内容1）对上述实验研究的结果汇总给资料整理人，资料整理人

3、对原料药申报所需资料项目进行规范化的整理2）完成申报工作（注册表的填写后面有介绍） 下达研究计划及研究内容1）批号的编制：两批小试和三批中试，原则和原料药的相似（稳定性试验），批量根据试验定，一般100片左右，确定送检日期，三批中试批号：在小试批号后顺延1个月左右，批量一般在2000粒/片左右。 下达研究计划及研究内容2）试制该制剂的生产工艺：a 根据该品种原料药理化性质、该剂型通用的生产工艺，以及文献资料试制本品的生产工艺，通过研究确定生产工艺，并完成申报资料8的编写工作b 根据该品种已经上市同品种的制剂情况，确定该品种的制剂生产工艺 下达研究计划及研究内容1）质量研究工作的试验资料及文献资

4、料（如果为仿制药应当与已上市销售药品进行各项测试对比，口服固体制剂应当提供溶出度、释放度等项目的比较研究资料）2）申报项目：质量标准草案及起草说明、提供标准品的来源、批号3）申报项目12样品的检验报告书，和送省局的三批批号一致 下达研究计划及研究内容4）提供所用辅料的来源、批号、质量标准5）药物稳定性研究的试验及文献资料6）注意事项：所用原料xxxx批号为020301，2002年3月31日购进，相关辅料、包装材料的检验日期均应在2002年4月10日之前(注意时间的一致性） 下达研究计划及研究内容 上述资料研究完成后，汇总到项目负责人处，由项目负责人负责整套申报资料的汇总工作；并负责申报注册工作

5、（申请表的填写和药品研制情况申报表的填写单独介绍）申报资料应当按规定的资料项目序号编号使用A4纸打印，5号4号宋体打印每项资料单独装订一册封面依次打印如下项目：资料项目编号、药品名称、资料项目名称、研究机构名称（加盖公章）及其地址、电话、研究机构主要研究者姓名（签名）和试验者姓名，试验起止日期、原始资料的保存地点和联系人姓名、电话；各申请机构名称（分别加盖公章） 资料按套装入档案袋 档案袋封面：药品名称 本袋所属第x套第x袋每套共x袋 本袋内装入的资料项目编号 资料装订问题的联系电话 申请机构名称 申请人按照省局要求提交准备好的申报资料和电子文本到省局受理大厅 整理好的申报资料x套（各个省局要

6、求的不同） 药品注册申请表x份 电子文本一份 有受理大厅签收资料，出具“资料签收单”，受理大厅内部转交申报资料，省局5个工作日内作出是否受理决定。其他受理规定： I期完成后，申请人按补充申请程序申请II期。审查时限与补充申请的时限一致。 化药6类完成生物利用度后,整理申报资料,由申请人直接向药品审评中心寄送即可。其他受理规定：复审申请: 由申请人按补充申请直接向国家局提出，由受理办受理。将电子申请表发送至国家局药品注册司受理办公室，用数据核对码在国家局网站查询确认电子申请表已发送成功后，将下列申请资料一式两份邮寄至国家局药品注册司受理办公室。 （1）药品补充申请表：申请事项填国家局审批的“其他

7、”项，并注明“申请复审”； （2）原批件复印件； （3）申请人的情况说明，阐明理由；其他受理规定：使用境外试验研究资料： 按照办法第二十条的规定，药品注册申报资料中有境外药物研究机构提供的药物试验研究资料的，必须向国家局报送以下文件和资料，经认可后，方可作为申报资料：1境外研究机构授权药品注册申请人使用其研究资料的文件或合同，包括资料项目、页码的情况说明。该授权文件须经境外合法公证并经我驻外使领馆认证。公证和认证文件应为原件。2境外研究机构在境外的合法登记证明文件复印件和其公证、认证文件的原件。 其他受理规定： 放射性药品受理注册申请后，对需进行现场核查、原始资料审查和抽取药品注册检验样品工作

8、的，报药品注册司，由药品安全监管司派员共同参加有关工作，其药品注册检验工作由中国药品生物制品检定所承担。 麻醉药品、精神药品、放射性药品等特殊药品的注册申请，必须要求申请人提供国家食品药品监督管理局药品安全监管司发给的同意立项的批件。复方制剂中涉及上述特殊药品的，同样需要提供相应的立项批件。 其他受理规定： 申请新药原料药生产的，应提供中国药品生物制品检定所出具的制备标准品的原材料受理单。 已有国家标准中药注册申请受理后,申请人继续关注同品种中药品种保护情况()。在本品审批过程中，如同品种已被公告为中药保护品种，则已受理本品按退审处理。 其他受理规定： 在申报试行标准转正后至标准转正前需要修订

9、试行标准的，应当将资料报送国家药典委员会，与标准转正审评一并进行。 组合包装的各药品均应为提出申请的企业生产，且已获得药品批准文号。 监测期内的药品，不得进行新药技术转让。但是在监测期内仅有独家获得生产注册的，若原生产企业放弃生产权，新药证书持有者可以进行新药技术转让； 其他受理规定：药品注册审批期间可受理的变更事项: 1申请人机构更名但实际主体不变； 2申请人机构变更联系方式：仅限于申请人联系电话、传真、电子邮箱地址的变更； 3申请人机构变更注册地址：提供营业执照住所变更的证明性文件； 4增加或改变拟使用的商品名称。 应提交申药品补充申请表和申报资料，并附省局受理通知书、审查意见。资料1套原

10、件，寄送国家局药品注册司受理办公室。 其他受理规定： 对需要进一步评价药品疗效和安全性的已有国家标准药品的注册申请，国家食品药品监督管理局可以作出暂停受理或者审批的决定。 如含PPA、马兜铃酸、盐酸曲马多等； 中西药复方：117个品种（国食药监注200552号） 对采用进口原料药制成的制剂， 同品种有保护期、过渡期或监测期，也不能再使用进口原料药申请药品注册。 有药品行政保护的同品种可以按照有关规定提出药品注册申请。 集团内品种调整，属新药的，必须提供新药证书持有人的书面意见。其他受理规定：新药临床公告 2002年9月22日以后不再发布新药临床公告，改为发布批准临床的信息。但新药临床公告仍然有

11、效，同品种是新药临床公告品种，其他申请人不能按新药提出注册申请。 但对第一期临床公告（99.5.4）的品种，至今未申请生产的，其他申请人可按照有关法规的要求，按照新药提出注册注册。其他受理规定：保护期问题(1)新药保护期存在不一致的情况：头孢克洛分散片，1998年6月进口原料做制剂，保护期三年，1999年6月国产原料做制剂，保护期6年，应以现有的保护期为准。(2)地标升国标品种有的品种有保护期，如盐酸二甲双胍肠溶片。 (3)国家药典中有些品种处于保护期内，如头孢呋辛钠，注射用头孢呋辛钠；头孢呋辛酯，头孢呋辛酯片，头孢呋辛酯胶囊。 监测期内的新药，药品生产企业应当经常考察生产工艺、质量、稳定性、

12、疗效及不良反应等情况，每年向所在地省级药监局报告。 已有国家标准的中药增加规格，需提供1个月内从国家中药品种保护办公室网站下载打印的同品种中药保护情况查询单。处在药品行政保护期内的药品，如果新增规格按新的批准文号管理，在其保护期内不能获得批准。 注册分类（均指首家的审批情况）： 1、2002年9月15日以前批准临床研究的品种，一般均为临床公告的品种，在申请生产时，其注册分类应与临床批件中的类别一致，不因同品种进口而改变。 2、2002年9月15日以后至12月1日以前批准临床研究的品种，其注册分类一般是按照原药品审批办法分类，在申报生产时，其注册分类应与药物临床研究批件一致，除因同品种进口，其类

13、别变为已有国标的品种以外。 3、2002年12月1日后批准临床研究的品种，其注册分类按药品注册管理办法附件分类，在临床研究期间，有同品种进口，在申报生产时，其注册分类应变为已有国家标准的药品。 4、生物制品增加新适应症的，注册分类和申报资料的要求按照该药品相应的新药注册分类要求执行。申报阶段： 除按照相关规定直接申报生产的情形外（如大小针互换、中药改剂型无质的变化者），其他申请（包括自行要求免临床试验的），仍应选择 “临床试验”阶段，省局应当在受理通知书上注明“经技术审评和审批后再确定是否免临床试验”。不能作为已有国家标准的药品申报的情形： （1）仅批准过一次性进口的药品以及仅在1997年12

14、月31日前取得过进口药品注册证书的药品； （2）尚未颁布为正式标准的新药试行标准、中成药地方标准整顿后颁布的试行标准、化药地标升国标后颁布的试行标准。申请人提供的所谓“转正标准”样稿，必须以国家药品标准颁布件形式或国家药典委员会网站消息形式等确认其已经颁布，方为有效； （3）申报限制：如新药监测期、新药临床公告、新药保护期、新药过渡期以及中药品种保护期内的品种，在中国专利期满前两年以前提出的申请，专项限制（例如含马兜铃酸等禁用药材的中药，含PPA、盐酸曲马多等的品种，处于标准提高过程中的一些中西药复方品种，3年或者5年内重新申请的曾被依法撤销了批准文号的品种，特别提示品种），正式授予国家保密的

15、品种等。注意事项：1）要和原始资料审核专家经常联系，获取原始资料审核意见，并督促其及时反馈到局里2）和注册处联系，确定现场考核的时间3）及时出具审查意见表/研制情况核查报告表4）督促省局寄送资料到相应的审评部门1、原始记录中样品试验批号要和申报资料中一致，工艺研究的确定、样品试制、送样时间等不能前后矛盾。2、试验人员签名、试验起止时间等要一致。3、试验研制方案及其变更、试验研制记录的时间、试验操作者签名是否与申报资料一致。4、工艺研究及其确定工艺的试验数据、时间是否和申报资料一致5、供药品标准研究、稳定性研究和注册检验等所用样品的试制是否和申报资料一致。1、管理制度：是否建立了与药品研制相关的

16、管理制度及其执行情况。2、研究人员：主要试验人员及其分工，所承担试验研究的项目、研究时间、试验报告者等与申报资料、原始记录是否一致。3、研究设备、仪器：药品研制情况申报表、申报资料、原始记录等应和现场仪器的型号、使用记录一致。4、试制及研究记录：（见上张）5、研制、生产情况及条件与有关规定是否相符。6、原料药购进、使用情况：a 化学原料药：主要原料、中间体购进凭证、数量、使用量及其剩余量，重要辅料的来源b 化学药品制剂：原料药的来源、购买数量、使用量及其剩余量c 中药：药材及其提取物的来源(购货凭证及其说明）数量、产地、药品标准、检验报告书7、样品试制及留样情况：核查工艺研究、标准研究、稳定性

17、研究、药品检验等各个阶段的样品数量、贮存条件、留样、使用及销毁记录。试制量能否满足试验研究的需要量。8、各项委托研究合同及其有关证明文件1、工艺摸索阶段：原料药50g左右（稳定性和质量研究），制剂口服固体100片（粒），非口服50100支2、小试放大试验：原料药和制剂没有明确的规定，一般工艺稳定，重现性好，制剂做三批1000片（粒），原料药要够做制剂用的3、中试：制剂处方量的10倍，原料药1万个制剂单位的量，达到公斤级1、工艺摸索：13批2、工艺放大：13批3、中试：3批（用于质量研究）4、稳定性和注册检验3批 一般中试3批可以做质量研究和稳定性试验、注册检验1、片剂、胶囊每批放大试验的规模，

18、片剂至少应为10000片；胶囊剂至少应为10000粒。2、大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大试验的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，情况另定。3、小水针：每批应为10000ml，1ml、2ml的制剂可以适当减少（一般每批20003000支左右）。4、原料药：应制成10000个制剂单位的原料、贵重原料药达到公斤级；单元反应器体积不小于20立升。申请分类： 按药品注册申请的分类填写，属新药的，选新药申请；属已有国家标准的药品，选已有国家标准药品的申请；属进口药品，选进口药品申请。申报阶段： 按照该申请申报阶段选择，属临床前研究阶段申报临床的，选临床试验的；属申报

19、生产的，选择生产。 除按照相关规定直接申报生产的情形外（如大小针互换、中药改剂型无质的变化者），其他申请（包括自行要求免临床试验的）仍应选择“临床试验”阶段，省局应当在受理通知书上注明“经技术审评和审批后再确定是否免临床试验”注册分类：1、按照药品注册管理办法附件一、附件二、附件三的注册分类填写，未列入上述附件的注册事项，选“其他” ，并应当简要填写注册事项2、新药改剂型的注册申请，同品种已有受理的，按照办法第51条的规定，该申请应与已受理的同品种首家的注册分类一致3、使用进口化学原料药生产制剂获得新药保护期或者过渡期后，若该原料药尚无境内企业获准生产，同品种其他申请人申请在境内生产该化学原料

20、药及其获保护制剂的，该制剂应当按照该制剂原新药类别和要求提出申请，省局和国家局按照办法的程序受理和审批附加申请事项1、在申请分类和注册分类选定后，如同时申请非处方药，则选非处方药；同时申请减免临床研究，则选减或免临床研究；属于国际多中心临床研究，则选国际多中心临床研究。选择“其他”的，应当简要填写申请事项2、如果选择“申请减免临床试验”，在临床试验资料综述中阐明依据药品情况：1、药品名称：应当使用正式颁布的国家药品标准或者国家药典委员会中国药品通用名称或其增补本收载的药品通用名称。申报复方制剂或者中药制剂自拟药品名称的，应当预先进行药品名称查重工作，避免同名异方和同方异名2、英文名/拉丁名：英

21、文名填写INN英文名；中药制剂没有英文名的，可以免填；申报中药材的需提供拉丁名。3、汉语拼音：均需填写，注意正确区分字、词4、化学名称：应当以文字正确表达药物活性物质的化学结构，不要采用结构式5、其他名称：系指曾经作为药品名称使用，但现在已被国家规范的药品通用名称取代者6、商品名：申请人为方便其药品上市销售而申请使用的商品名称。进口药品可同时填写英文商品名称。商品名称仅限于符合新药要求的化学药品、生物制品及进口中药可以申请使用。7、药品名称来源：来源于中国药典、局颁标准的，选国家药品标准；来源于国家药典委员会文件的，选国家药典委员会；来源于文献的，选文献；属申请人按有关命名原则自行命名的，选自

22、拟。8、非制剂：根据本品类型进行选择。其中“有效成份”系从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分。“有效部位”系指从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位，不属所列类型，选“其他”，并应简要填写所属类型。9、制剂：在“剂型”后填写所属剂型；剂型属于中国药典或其增补本收载的剂型，选中国药典剂型；属中国药典现行版及其增补本未收载的剂型，选新剂型；进口药品同时填写剂型的英文10、规格：填写本制剂的规格，使用药典规定的单位符号。例如“克”应写为“g”，“克/毫升”应填写为“g/ml”。每一品种填写一份申请表，多个规格应填写在一个申请表内。如不同规格的申报资料完全不同，各自成套，则应分别填写申请表。规格

23、（补充规定）：1）申请注册的药品有多个规格的，应当根据提交资料是否独立成套确定规格项填写一个或多个规格：各规格独立成套的，一表一规格，各自发给受理号；各规格资料共用一套的，一表填入多个规格，只发给一个受理号，有多个包装规格的填写在一份申请表内。2）合剂、口服溶液、颗粒剂、软膏剂、滴眼剂、贴剂等非注射制剂，在制剂处方不改变时，其装量、尺寸等不同的，按照不同的包装规格管理，填写同一份申请表11、包装 ： 直接接触药品的包材是指直接接触药品的包装材料或容器，如有多个包装材质要分别填写，中间用句号分开，例如“玻璃瓶。塑料瓶”。包装规格是指基本包装单元的规格，药品的基本包装单元，是药品生产企业生产供上市

24、的药品最小包装，如：每瓶片，每瓶毫升，每盒支，对于按含量或浓度标示其规格的液体、半固体制剂或颗粒剂，其装量按包装规格填写。配用注射器、输液器或者专用溶媒的，也应在此处填写。每一份申请表可填写多个包装规格，不同包装规格中间用句号分开，书写方式为“药品规格：包装材质：包装规格”，例如：“0.25g：玻璃瓶：每瓶30片。塑料瓶：每瓶100片”，多个规格的按上述顺序依次填写。12、药品有效期： 本品种的有效期，以月为单位填写。如有多个规格、包装材质，有效期如有不同则要分别对应填写，如包装材质为“玻璃瓶。塑料瓶”两种，有效期分别为18个月、12个月，应写为“18个月。12个月”。诊断试剂类制品，如有多个

25、组份且有效期不同的应以最短的有效期作为产品有效期填写。13、处方内药物活性成份或者中药药味（均含处方量）：应当使用规范的药物活性成份或者中药材、中药饮片名称，同时应当填写按1000制剂单位计算的处方量。申报复方制剂，应当预先进行处方查重工作。14、处方内辅料（含处方量）：对处方使用的每种辅料均应填写，包括着色剂、防腐剂、香料、矫味剂等。处方量按1000制剂单位计算15、制剂中化学原料药来源： 境内生产是指已获得药品批准文号并在药品批准文号有效期内的原料药；进口注册是指已获得进口药品注册证或医药产品注册证，并在其有效期内的原料药；另行申报是指正在申报注册中的原料药，应将其受理号填写在批准文号项下

26、，受理号亦可由省局在受理时填写；另行批准是指无需注册，经国家食品药品监督管理局专门批准的原料药，在批准文号项下填写其批准文件编号。复方制剂应填写全部原料药来源，同一原料药不得填写多个厂家。16、制剂中中药材标准： 制剂中所含中药材，均有地方或国家药品标准的，选全部法定；若其中含有没有地方或国家药品标准的中药材，选含非法定者，并注明药材名称17、药品标准： 1）指本项药品申请所提交药品标准的来源或依据。 2）来源于中国药典的，需写明药典版次；属局颁或部颁标准的，需写明何种及第几册，散页标准应写明药品标准编号；来源于进口药品注册标准的，写明该进口注册标准的编号或注册证号；来源于国外药典的，需注明药

27、典名称及版次；其他是指非以上来源的，应该写明具体来源，如自行研究，国产药品注册标准等情况。18、适应症或功能主治： 简略填写主要适应症或者功能主治，不必照抄说明书详细内容，限300字以内。 中心适应症分类亦参照这个表19、给药途径及特殊用法： 给药途径指口服、外用、吸入、肛门、阴道、鼻腔、滴眼、肌肉注射、静脉注射、静脉滴注、皮下注射等。特殊用法指常规用法用量以外的特殊用法用量，常规的用法用量不必填写。限300字以内。20、是否特殊管理药品： 属于麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品管理办法管理的特殊药品，应分别选填21、专利： 所申请药品的专利情况应当经过检索后确定，发现本品已在中国

28、获得保护的有关专利或国外专利信息均应填写。本项申请实施了其他专利权人专利的，应当注明是否得到其实施许可。已知有中国专利的，填写其属于化合物专利、工艺专利、处方专利等情况。22、同品种药品保护：根据所了解情况分别填写23、同品种新药监测期：如有，需填写起止日期24、本次申请为：再次申请的，指其原提交的首次申请由于新药管理类别变化而被退回或者申请人自行撤回、因资料不符合审批要求曾被国家食品药品监督管理局退审等情况，申请人应当简要说明原因。已被国家食品药品监督管理局作出不予批准结论的，不应使用本申请表。25、境外是否获准上市： 对于申请境内生产的药品，系指同品种境外上市情况；对于申请进口的药品，系指

29、该申请人申请的药品被境外药品管理机构批准上市情况。境外已经获准上市的，应填写上市国家或地区名称及上市日期。26、申请人： 1）机构1是指具备本品生产条件，申请生产本品的药品生产企业。对于新药申请，尚不具备生产条件或尚未确定本品生产企业的，可不填写。对已有国家标准的药品申请，必须填写本项。对于进口药品申请，应当填写境外制药厂商（持证公司）的名称。对于申请生产本药品的国内药品生产企业，应当对其持有药品生产质量管理规范认证证书情况做出选择。机构2、3、4、5，对于新药申请，必须填写申请新药证书的机构，即使与机构相同，也应当重复填写；对于按照新药管理的简单改变剂型（靶向制剂、缓控释制剂除处）、增加新的

30、适应症的申请，不必填写；对于已有国家标准的药品申请，本项不得填写。仍有其他申请新药证书机构的，可另外附页。对于进口药品申请，如有国外包装厂，则填写在机构3位置。每个申请机构第一项为“无 有”选项的，必须选填一项，不得空填。2）对于新药申请，国家食品药品监督管理局批准后，在发给的新药证书内，将本申请表内各新药证书申请人登记为持有人，排列顺序与各申请人排名次序无关。3）各申请机构栏内：“名称”，应当填写其经过法定登记机关注册登记的名称，外国的机构名称应当同时填写与其药品管理机构出具证明文件一致的英文名称。“本机构负责缴费”的选项，用于申请人指定其中一个申请机构负责向国家缴纳注册费用，该机构注册地址

31、即成为缴费收据的邮寄地址。“组织机构代码”，是指境内组织机构代码管理机构发给的机构代码，境外申请机构免填。“注册申请负责人”，是指本项药品注册申请的项目负责人。电话、手机、传真和电子信箱，是与该注册负责人的联系方式，其中电话应当提供多个有效号码，确保能及时取得联系。填写时须包含区号（境外的应包含国家或者地区号），经总机接转的须提供分机号码。“联系人”，应当填写具体办理注册事务的工作人员姓名，以便联系。27、指定联系机构：1）是指该项申请有多个申请机构情况下，共同指定其负责与审批机关联系的机构，不是必填项目。其必须是注册申请机构1-5中的一个，其通讯地址即成为与审批机关联系的唯一邮寄地址。2）对

32、本项注册申请，单独以指定联系机构名义提交的文件如经共同授权，能够代表全部申请机构，则选“是”；如不能代表全部机构选“否”。28、相关申请受理号： 请输入该品种的同期申报受理号、不同期申报受理号和本品原申请受理号。同期申报受理号、不同期申报受理号系指同期或不同期申报的原料药和同申报单位申报的不同规格的制剂；本品原申请受理号系指对于申报生产的需填写原临床申请受理号，对于补充申请需填写原申请受理号29、各申请机构名称、公章、法定代表人签名、签名日期： 前页已经填入的申请人各机构均应当由其法定代表人在此签名、加盖机构公章。日期的填写格式为年月日。本项内容为手工填写。1、资料上报到省局后，要注意跟踪省局

33、的审评进度，主动询问现场考核的时间及其他问题，保证申报进度2、现场考核后要督促省局及时出具现场考核意见，把申报资料尽快寄到国家相关部门3、注册检验的样品送到省所后，要知道具体检验该品种的专家，做到专家检验品种前和专家及时沟通，检验后准确得到检验的结果，保证注册的顺利进行在下列情况下，分析方法均需验证：1、建立药品质量标准2、药品生产工艺变更3、制剂的组分变更4、原分析方法进行修订需要验证的分析项目：1、鉴别试验2、杂质定量检查或限度检查3、含量测定、制剂中其他成分的测定、溶出度、释放度测定 准确度系指用该方法测定的结果与真实值或认可的参考值接近的程度，一般用回收率（）表示。 杂质定量试验、含量

34、测定、溶出度试验、释放度试验均需做准确度验证。 准确度应在规定的范围内测试需要验证的内容：1、准确度 2、精密度（重复性、中间精密度、重现性） 3、专属性 4、检测限5、定量限 6、线性、范围 7、耐用性视具体方法拟订验证的内容含量测定方法的准确度：1、原料药 可用已知纯度的对照品或样品进行测定，或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定的结果进行比较。含量测定方法的准确度：2、制剂 可用含已知量被测物的各组分混合物进行测定。如不能得到制剂的全部组分，可向制剂中加入已知量的被测物进行测定，或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定结果进行比较。1、准确度的考察方法： 中药含量分析一般用已知

35、纯度的对照品做加样回收测定（化学药品作直接回收实验），即于已知被测成分含量的供试品（化学药品为空白样品）中精密加入一定量的已知纯度的被测成分对照品，依法测定。用实测值与供试品中含有量之差，除以加入对照品量计算回收率。 在加样回收实验中须注意对照品的加入量与供试品中被测成分含有量之和必须在标准曲线线性范围之内；加入的对照品的量要适当，过小则引起较大的相对误差，过大则干扰成分相对减少，真实性差。 加入对照品的操作过程必须有可操作性。 回收率%=C-A / B 100%式中 A为供试品所含被测成分量（化学药品A值为零）； B为加入对照品量； C为实测值。例如：心可宁胶囊中原儿茶醛含量测定 回收 率试

36、验 方法：精密称取已知含量的心可宁胶囊 样品（含原儿茶醛1.2353mgg-1） 0.25g，共取9份，置具塞锥形瓶 中，分别精密加入对照品溶液： 低浓度（含0.008344 mg mL-1） ； 中等浓度（含0.012516mg mL- 1） ；高浓度 （含0.016688mg mL- 1） 各25ml，每个浓度3份，按正文项 下方法测定，结果见表1。或： 精密称取已知含量的心可宁胶囊 样品（含原儿茶醛1.2353mgg-1） 0.25g，共取6份，置具塞锥形瓶 中，分别精密加入对照品溶液： 低浓度（含0.008344 mg mL-1） ； 中等浓度（含0.012516mg mL- 1） ；

37、高浓度 （含0.016688mg mL- 1） 各25ml，每个浓度2份，按正文项 下方法测定，计算回收率，结果见 表2。取样量/g 样品含量/mg 加入量/mg 测得量/mg 回收率 /% 平 均/% RSD/% 1234567890.25310.25230.25220.25180.25160.25200.25220.25190.2518 0.31270.31170.31150.31100.31080.31130.31150.31120.31100.20860.20860.20860.31290.31290.31290.41720.41720.41720.52190.51770.52120.

38、62550.62030.62870.73300.73860.7324100.2998.75100.53100.5198.91101.44101.03102.44101.01100.5 1.16 取样量/g 样品含量/mg 加入量/mg 测得量/mg 回收率 /% 平 均/% RSD/% 1234560.25310.25230.25180.25160.25220.2519 0.31270.31170.31100.31080.31150.31120.20860.20860.31290.31290.41720.41720.52190.51770.62550.62030.73300.7386100.2

39、998.75100.5198.91101.03102.44100.3 1.4 2、数据要求 在规定范围内，用3个不同浓度，每个浓度各分别制备3份（原两份）供试品溶液进行测定，用9个测定结果进行评价，一般中间浓度加入量与所取供试品含量之比控制在1：1左右（化学药品为100%浓度）。应报告供试品取样量、供试品中含有量（化学药品无此项）、对照品加入量、测定结果和回收率（%）计算值，以及回收率（%）的相对标准偏差（RSD%）。 2、数据要求 用于药品的含量测定时，样品浓度应设定于含量100的20之间； 用于溶出（释放）曲线考察时，样品浓度应设定于全曲线范围的上、中、下部位。精密度： 指在规定的测试条件

40、下，同一个均匀供试品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。精密度包括：重复性、中间精密度、重现性。用于定量测定的分析方法均应考察方法的精密度。重复性（Repeatability） 在相同操作条件下，由同一个分析人员在较短的间隔时间内测定所得结果的精密度称为重复性 实验要求 在规定范围内，取同一浓度的样品，用6个测定结果进行评价；或制备3个不同浓度的样品，每个浓度分别制备3份供试品溶液进行测定，用9个测定结果进行评价。例如：更年灵胶囊中淫羊藿苷含量测定 重复性试验 方法：取同一批（批号：040301）样品0.16、0.20、0.24g各三份，精密称定，按

41、正文方法制备9份供试品溶液，分别测定含量，结果见表3 。 或取样品0.20g，共取6份，精密称定，按正文方法制备6份供试品溶液，分别测定含量，结果见表4。 称样量 /g 含量/mgg-1 平均/mgg-1 RSD/% 123456789 0.16070.16010.16050.20080.20070.20080.24030.24010.24036.59596.58526.59646.49066.49746.41676.50216.39056.4649 6.5044 1.2 称样量 /g 含量/mgg-1 平均/mgg-1 RSD/% 1 2 3 4 5 60.19980.20060.20070

42、.20000.20150.2007 6.44256.67876.39226.43906.57626.57396.51711.7中间精密度（Intermediate precision） 在同一个实验室，不同日期、不同分析人员、不同设备测定结果之间的精密度称为中间精密度。 目的：考察随机变动因素对精密度的影响 变动因素： 不同日期、不同分析人员、不同设备 已有重现性验证，不需验证中间精密度 重现性 （Reproducibility） 在不同实验室，由不同分析人员、不同设备测定结果之间的精密度称为重现性 目的：当分析方法将被法定标准采用时，应进行重现性试验 报告的数据： 标准偏差、相对标准偏差或可

43、信限 数据要求 重复性、中间精密度、重现性均应报告标准偏差、相对标准偏差和可信限。 目前，分析方法研究中一般只作了“重复性”，药检所的技术复核相当于是“重现性”考察，经“重现性”验证的分析方法，可不考察“中间精密度”。专属性： 专属性系指在其他成分（如杂质、降解产物、辅料等）可能存在下，采用的方法能正确测定出被测物的特性。 鉴别反应、杂质检查、含量测定方法、有机溶剂残留量测定等均应考察其专属性。 如方法不够专属，应采用多个方法予以补充。 1、鉴别反应 应能与可能共存的物质（如辅料）或结构相似化合物区分。不含被测成分的供试品（空白样品）以及结构相似或组分中的有关化合物，均不得干扰测定 需确证含被

44、分析物的供试品呈正反应，而不含被测成分的阴性对照呈负反应，结构相似或组分中的有关化合物也应呈负反应 应附鉴别试验代表性图谱2、杂质检查 在杂质可获得的情况下，可向供试品中加入一定量的杂质，证明杂质与共存物质能得到分离和检出，并具适当的准确度与精密度 在杂质或降解产物不能获得的情况下，专属性可通过与另一种已证明合理但分离或检测原理不同、或具较强分辨能力的方法进行结果比较来确定。或将供试品用强光照射，高温，高湿，酸、碱水解及氧化的方法进行破坏（制剂应考虑辅料的影响），比较破坏前后检出的杂质个数和量。必要时可采用二极管阵列检测和质谱检测，进行色谱峰纯度检查3、含量测定 含量测定目的是得到供试品中被分

45、析物的含量或效价的准确结果。 在杂质可获得的情况下，对于主成分含量测定可在供试品中加入杂质或辅料，考察测定结果是否受干扰，并与未加杂质和辅料的供试品比较测定结果3、含量测定 在杂质或降解产物不能获得的情况下，可采用另一个经验证了的或药典方法进行比较，对比两种方法测定的结果。也可采用破坏性试验（强光照射，高温，高湿，酸、碱水解及氧化），得到含有杂质或降解产物的试样，用两种方法进行含量测定，比较测定结果。必要时进行色谱峰纯度检查，证明含量测定成分的色谱峰中不包含其他成分。 专属性验证常见问题： 验证方法不科学。主要是破坏性试验条件选择不合理，往往出现破坏条件太剧烈或使用破坏条件无效。 破坏条件选择

46、参考标准：能出现杂质峰，主成分峰的峰面积约相当于破坏前的8090，并能与产生的杂质峰很好的分离。例如：更年灵胶囊中淫羊藿苷含量测定的专属性验更年灵胶囊中淫羊藿苷含量测定的专属性验证证AU-0.004-0.0020.0000.0020.0040.0060.0080.0100.0120.0140.0160.0180.0200.0220.0240.0260.0280.030分钟2.004.006.008.0010.0012.0014.0016.0018.0020.0022.0024.0013.230对照品色谱图AU0.0000.0100.0200.0300.0400.0500.0600.0700.0

47、800.0900.1000.1100.1200.1300.1400.150分钟2.004.006.008.0010.0012.0014.0016.0018.0020.0022.0024.001.4601.8542.0922.4282.9013.3724.3346.3167.11013.08923.300供试品色谱图AU0.0000.0100.0200.0300.0400.0500.0600.0700.0800.0900.1000.1100.1200.1300.1400.150分钟1.002.003.004.005.006.007.008.009.0010.0011.0012.0013.0014

48、.0015.0016.0017.0018.001.4811.8322.1162.4292.8213.1483.3783.5534.1224.3274.5224.9805.7506.4467.1078.73610.403阴性样品色谱图 检测限：指供试品中被测物能被检出的最低量，但不一定要准确定量，该指标的意义在于考察方法是否具备灵敏的检测能力，特别是微量有害杂质的检查应证明其方法具有足够低的检测限，以保证检出需控制的杂质。如化学原料药中的有机溶剂残留量、中药中马兜铃酸的检查等，均应对检测限进行考察。 确定检测限有两种方法： （1）、直观法 用一系列已知浓度的供试品进行分析，试验出能被可靠检出的最

49、低浓度或量。仪器或非仪器方法均可使用。（2）、信噪比法：仅适用于能显示基线噪音的分析方法，即把已知低浓度供试品测出的信号与空白样品（或噪声信号）测出的信号进行比较，算出能被可靠地检测出的最低浓度或量。一般以信噪比为3：1或2：1时相应浓度或注入仪器的量确定检测限。（3）、数据要求 应附测试图谱，说明测试过程和检测限结果。 定量限系指供试品中被测成分能被定量测定的最低量，其测定结果应具一定准确度和精密度。 用于定量测定的分析方法均应确定定量限 常用信噪比法确定定量限。一般以信噪比为10 1时相应的浓度或注入仪器的量进行确定 线性系指在设计的范围内，测试结果与供试品中被测物浓度直接呈正比关系的程度

50、 应在规定的范围内测定线性关系。可用一贮备液经精密稀释，或分别精密称样，制备一系列供试样品的方法进行测定，至少制备5份供试样品。以测得的响应信号作为被测物浓度的函数作图，观察是否呈线性，再用最小二乘法进行线性回归。必要时，响应信号可经数学转换，再进行线性回归计算 数据要求：应列出回归方程、相关系数和线性图 标准曲线测定结果标准曲线测定结果进样量（g） 峰面积 1234567 0.025680.128400.179760.256800.342400.684801.02720 47679.56251962.64361264.31514846.35683472.871385772.382087185

51、.81 范围系指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间 范围应根据剂型和分析方法的具体应用和线性、准确度、精密度结果和要求确定。 范围不是线性关系考察的浓度范围，而是测定方法应能达到的准确测定的范围。范围是规定值，对于化学药品，是根据测定项目和精密度要求规定的，如制剂规定含量为标示量的90%110%，即方法的范围考察规定应为80%120%。1、原料药和制剂含量测定，范围应为测试浓度的80%120%；2、制剂含量均匀度检查，范围应为测试浓度的70%130%；3、溶出度的溶出量测定，范围应为限度的20%，4、释放度中如规定了限度范围，则应为下限的-20%至上限的20%；

52、5、杂质测定范围应根据初步实测，拟订为规定限度的20%。 如果含量测定与杂质检查同时用百分归一化法，则线性范围应为杂质规定限度的-20%至含量限度（或上限）的20%。1、含量限度有高、低限时，可参照化学药品； 2、中药往往只规定下限，限度值为110%时，考察范围建议为低限-30%，高限50%；限度值小于1%时，考察范围建议为低限-50%，高限在条件允许的情况下尽量做得更宽。 耐用性系指在测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度，为把方法用于常规检验提供依据开始研究分析方法时，就应考虑其耐用性。如果测试条件要求苛刻，则应在方法中写明 耐用性主要考察方法本身对于可变试验因素的抗干扰能力1、

53、被测溶液的稳定性，样品的提取次数、时间等。2、液相色谱法中，流动相的组成和pH值，不同厂牌或不同批号的同类型色谱柱，柱温，流速和检测波长等。3、气相色谱法变动因素有：不同厂牌或批号的色谱柱、固定相，不同类型的担体，柱温，进样口和检测器温度等。4、薄层色谱的变动因素有：不同厂牌的薄层板，点样方式及薄层展开时温度及相对湿度的变化等。 经实验，应说明小的变动能否通过设计的系统适用性实验，以确保方法有效。 溶液稳定性测定结果稳定性测定结果时间（h） 峰面积 平均 RSD/% 01234681224 507436.91500516.70510711.33499599.06499180.98506191.01503612.37510582.65487097.87 502767.04 1.4 不同超声时间对含量的影响不同超声时间对含量的影响提取时间（分钟） 20304050淫羊藿苷含量（mg/粒）6.02 5.91 6.06 5.92