帕金森病震颤麻痹特制研究

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1、帕 金 森 病 (Parkinsons disease)帕金森病的概念帕金森病(Parkinsons disease, PD)又名震颤麻痹(paralysis agitans)。本病由Parkinson(1817)首先描述。 从从1997年开始，每年的年开始，每年的4月月11日被确定为日被确定为“世界帕金森病世界帕金森病日日”(World Parkinsons Disease Day)。这一天是帕金森病的发。这一天是帕金森病的发现者现者英国内科医生詹姆斯英国内科医生詹姆斯帕金森博士的生日。帕金森博士的生日。 概念概念 帕金森病帕金森病 帕金森综合症帕金森综合症帕金森病和病和帕金森综合征的鉴别综

2、合征的鉴别帕金森帕金森病和帕金森帕金森综合征不是一个概念，帕金森帕金森氏病原发于脑的的黑质和黑质纹状体变性，而帕金森帕金森综合征继发于感染、中毒和脑血管疾病，患者出现了类似于帕金森帕金森病的的临床表现。流行病学PD在60岁以上人群中患病率为1000/10万，并随年龄增长而增高，两性分布差异不大是一种常见的中老年人神经系统变性疾病病因及发病机制 本病病因迄今未明-原发性PD (idiopathic Parkinsons disease)。发病机制十分复杂，可能与下列因素有关： 病因及发病机制1年龄老化 黑质DA能神经元、酪氨酸羟化酶(TH)和多巴脱羧酶(DDC)活力、纹状体DA递质随年龄增长逐年

3、减少。 但老年人发病者仅是少数，因此，只是PD发病的促发因素。 病因及发病机制2环境因素 80年代初美国加州一些吸毒者因误用一种吡啶类衍生物，1-甲基4-苯基1, 2, 3, 6-四氢吡啶(MPTP) 给猴注射后出现酷似人类原发性PD的病理变化、行为症状、生化改变和药物治疗反应。MPTP在脑内通过一系列的生化反应，导致DA能神经元变性。环境中与MPTP分子结构类似的工农业毒素可能是PD病因之一 病因及发病机制3遗传因素 PD在一些家族中呈聚集现象 约10%的PD患者有家族史，呈不完全外显率常染色体显性遗传 细胞色素P4502D6基因可能是PD易感基因之一 少数家族性PD与a-突触核蛋白(a-s

4、ynuclein)基因、Parkin基因突变密切相关病理主要病理改变是含色素的黑质致密部DA能神经元变性、缺失出现症状时DA能神经元常丢失50%以上，症状明显时神经元丢失严重，残留者变性，黑色素减少病理改变病理胞浆内出现特征性嗜酸性包涵体-Lewy小体，a-突触核蛋白基因是Lewy小体中重要成分类似改变也见于蓝斑、中缝核、迷走神经背核等，程度较轻 病理特点 总之，典型病理特点是：进行性黑质和蓝斑核含黑色素多巴胺神经元大量丧失(50%70%)路易(Lewy)小体有a-突触核蛋白沉积病理改变a. 黑质萎缩b. 与正常对照比较 Parkinson病a.黑质致密部Lewy体，H&E b.改良Biels

5、chowsky银染技术病理生理基础黑质-纹状体多巴胺系统功能紊乱，多巴胺含量显著减少(80% 99%)该生化异常与临床症状严重程度成正比 生化病理脑内存在多条DA递质通路，最重要为黑质-纹状体通路左旋酪氨酸 TH L-DOPA DDC DA该通路DA神经元在黑质致密部，正常时自血流摄入左旋酪氨酸，经细胞内酪氨酸羟化酶(TH)转化为左旋多巴(L-DOPA)再经过多巴脱羧酶(DDC)转化为DADA通过黑质-纹状体束作用于壳核和尾状核细胞生化病理 黑质中DA最后被MAO(单胺氧化酶，神经元内)COMT(儿茶酚-氧位-甲基转移酶，胶质细胞内)分解成高香草酸(HVA) 尾核、壳核、苍白球与丘尾核、壳核、

6、苍白球与丘脑底核、黑质在结构与功脑底核、黑质在结构与功能上是紧密相联系的。其能上是紧密相联系的。其中苍白球是纤维联系的中中苍白球是纤维联系的中心，尾核、壳核、丘脑底心，尾核、壳核、丘脑底核、黑质均发出核、黑质均发出纤维投射纤维投射到苍白球，而苍白球也发到苍白球，而苍白球也发出纤维与丘脑底核、黑质出纤维与丘脑底核、黑质相联系。相联系。基底神经节的环形通路基底神经节的环形通路基底神经节接受大脑皮层的纤维投射，其传出纤维经丘脑前腹核和外侧腹核接替后，又回到大脑皮层，从而构成基底神经节与大脑皮层之间的回路。可分为直接通路和间接通路，黑质纹状体通路。 直接通路直接通路：纹状体：纹状体D1 D1 直接投射

7、于直接投射于苍白球内核苍白球内核/ /黑质网状部黑质网状部 间接通路间接通路：纹状体：纹状体D2 D2 经苍白球外经苍白球外核和底丘脑核再作用于苍白球内核和底丘脑核再作用于苍白球内核核/ /黑质网状部黑质网状部 纹状体中的多巴胺受体主要有纹状体中的多巴胺受体主要有D1 D1 型和型和D2 D2 型两种，纹状体分为两部型两种，纹状体分为两部分：纹状体分：纹状体D1 D1 和纹状体和纹状体D2D2，它们，它们都会受到黑质致密部释放的都会受到黑质致密部释放的多巴多巴胺胺的作用。的作用。多巴胺会提高纹状体多巴胺会提高纹状体D1 D1 的突触作用效率而降低纹状体的突触作用效率而降低纹状体D2 D2 的突

8、触作用效率。的突触作用效率。 当没有行为需要执行时，苍白球当没有行为需要执行时，苍白球内核内核/ /黑质网状部处于活跃状态从黑质网状部处于活跃状态从而抑制丘脑的输出，而需要执行而抑制丘脑的输出，而需要执行行为时，苍白球内核行为时，苍白球内核/ /黑质网状部黑质网状部就会受到抑制，也就造成丘脑的就会受到抑制，也就造成丘脑的去抑制，从而使相应的行为得以去抑制，从而使相应的行为得以执行。执行。黑质黑质纹状体通路纹状体通路 当黑质致密部的多巴胺能细胞死当黑质致密部的多巴胺能细胞死亡后：亡后： 直接通道：纹状体直接通道：纹状体D1 D1 的兴奋减少的兴奋减少释放的释放的GABA GABA 减少减少降低降

9、低对苍白球内核对苍白球内核/ /黑质网状部的抑制黑质网状部的抑制兴奋加强。兴奋加强。 间接通道：纹状体间接通道：纹状体D2 D2 较少被抑制较少被抑制（释放的（释放的GABA GABA 增加）增加）抑制苍抑制苍白球外核（释放的白球外核（释放的GABA GABA 减少）减少）底丘脑核被兴奋（释放的谷氨底丘脑核被兴奋（释放的谷氨酸增多）酸增多）苍白球内核和黑质苍白球内核和黑质网状部兴奋加强。网状部兴奋加强。 因此黑质致密部多巴胺能细胞的因此黑质致密部多巴胺能细胞的死亡死亡总体上会使苍白球内核和黑总体上会使苍白球内核和黑质网状部过度兴奋，从而大大抑质网状部过度兴奋，从而大大抑制了丘脑的活动，使后者减

10、少了制了丘脑的活动，使后者减少了对运动皮层的兴奋性输入，从而对运动皮层的兴奋性输入，从而造成人行动迟缓和肢体僵直。造成人行动迟缓和肢体僵直。提高降低多巴胺的合成和代谢多巴胺的合成和代谢 DA DADADOPAC+ H2O2.OHMAOpost-synaptic receptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+ H2O2MAOquinone +H2O2 + .OHhydroquinoneDDC-多巴脱羧酶TH-酪氨酸羟化酶NQO1reuptakepre-synaptic receptorTyrosine左旋多巴左旋多巴VMT司吉宁司吉宁SODReserpineTasmarPa

11、rgylineDeprenylAmphetamineCocaineGTPBH4左旋酪氨酸左旋酪氨酸生化病理-基底节的神经生化解剖简图DA神经元对纹状体GABA源性递质释放起抑制作用ACh神经元对纹状体GABA源性递质释放起兴奋作用生化病理-帕金森病基底节神经生化病理学DA神经元变性(黑圈及虚线)破坏纹状体GABA神经元的多巴胺抑制与ACh兴奋的平衡净效应是增加纹状体GABA释放 帕金森病生化病理生化病理 瑞典的Arvid Carlsson因发现DA的信号转导功能及其在控制运动中的作用，成为2000年诺贝尔医学奖的三个得主之一 他的研究使人们认识到大脑特定部位DA缺乏可导致帕金森病，并推动了该病

12、治疗药物的研制 临床表现- 一般特点多在60岁后发病，偶有20多岁发病者起病隐袭，缓慢进展，逐渐加剧临床表现- 一般特点症状常自一侧上肢开始-波及同侧下肢-对侧上肢及下肢，呈“N”字型进展(65%70%)25%30%病例自一侧下肢开始，两侧下肢同时开始者极少见主要临床表现主要症状静止性震颤肌强直运动迟缓姿势步态异常 初发症状：震颤最多(60%70%)，步行障碍(12%)、肌强直(10%)、运动迟缓(10%)临床表现- 1静止性震颤(static tremor)拇指与食指“搓丸样”(pill-rolling)动作，节律46Hz，安静时出现，随意运动减轻或停止，紧张时加剧，入睡后消失常为首发症状(

13、60%70%)，一侧上肢远端(手指)开始，逐渐扩展到同侧下肢及对侧肢体，下颌、唇、舌及头部最后受累临床表现- 1静止性震颤(static tremor)少数患者尤其70岁以上发病者，可不出现震颤部分患者可合并姿势性震颤临床表现- 2肌强直(rigidity)肌强直表现屈肌与伸肌同时受累，被动运动关节阻力始终增高，似弯曲软铅管(铅管样强直)若伴震颤，检查感觉在均匀阻力有断续停顿，似转动齿轮(齿轮样强直)，是肌强直与静止性震颤叠加所致临床表现- 2肌强直(rigidity)肌 强 直 须 与 锥 体 束 受 损 肌 张 力 增 高(spasticity)区别:被动运动关节开始阻力明显，随后迅速减弱

14、(折刀样强直)，常伴腱反射亢进和病理征后者视部位不同只累及部分肌群(屈肌或伸肌)临床表现- 3运动迟缓(bradykinesia) 因肌张力增高、姿势反射障碍，使起床、翻身、步行、变换方向等运动迟缓临床表现- 3运动迟缓(bradykinesia)表情肌活动少，双眼凝视，瞬目减少，呈面具脸(masked face)，流涎临床表现- 3运动迟缓(bradykinesia)手指精细动作(扣纽、系鞋带等)困难，僵住做序列性动作困难，不能同时做多个动作随意动作减少，始动困难临床表现- 3运动迟缓(bradykinesia)小写症(micrographia)临床表现- 4姿势步态异常 站-屈曲体姿行-步

15、态异常转弯-平衡障碍早期下肢拖曳；之后小步态、启动困难、行走时上肢摆动消失临床表现- 4姿势步态异常屈曲体姿临床表现- 4姿势步态异常转弯时躯干僵硬，用连续小步使躯干与头部一起转动晚期自坐位、卧位起立困难，小步前冲 (慌张步态 festination)辅助检查血、CSF常规无异常，CT、MRI无特征所见高效液相色谱(HPLC)检测CSF、尿HVA降低DNA印迹技术(southern blot)、PCR、DNA序列分析在家族性PD可发现基因突变PET或SPECT可发现PD脑内DAT功能显著降低PROGRESSIVE LOSS OF STRIATAL -CIT UPTAKEBaseline22 m

16、onths34 months46 monthsPET显示PD脑内DAT功能显著降低帕金森病临床诊断标准 存在下列至少2个主征：静止性震颤运动迟缓齿轮样肌强直姿势反射障碍但至少包括前2项其中之一帕金森病临床诊断标准无引起继发性帕金森病(Pakinsonism)的病因，如脑外伤、脑血管疾病、病毒感染、金属中毒、一氧化碳中毒等无下列体征：眼外肌麻痹、小脑征、体位性低血压、锥体系损害和肌萎缩症状不对称，左旋多巴治疗有效鉴别诊断- 1.特发性震颤特征是姿势性或运动性震颤发病年龄早饮酒或服心得安后震颤显著减轻无肌强直和运动迟缓1/3患者有家族史鉴别诊断-2.其他神经变性病伴帕金森征(1) 弥散性路易体病(

17、diffuse Lewy body disease)的临床特征： 出现早且迅速进展的痴呆、幻觉 帕金森综合征为主的锥体外系运动障碍 可有肌阵挛 对左旋多巴反应不佳 鉴别诊断-2.其他神经变性病伴帕金森征(2) 肝豆状核变性发病年龄小，常有其他类型不自主运动有肝脏损害角膜K-F环血清铜、铜蓝蛋白、铜氧化酶活性降低，尿铜增加 Wilson病的病理改变壳核空洞形成及变色，伴尾状核及苍白球较轻度改变鉴别诊断-2.其他神经变性病伴帕金森征(3) 亨廷顿舞蹈病主要症状为舞蹈-手足徐动样不自主运动家族史(常显遗传)、痴呆及精神症状可帮助鉴别遗传学检查可以确诊 鉴别诊断-2.其他神经变性病伴帕金森征 (4)

18、多系统萎缩(MSA)主要累及基底节、脑桥、橄榄、小脑及自主神经系统表现锥体外系、锥体系、小脑和自主神经症状根据主要症状分为： 纹状体黑质变性(SND) Shy-Drager综合征(SDS) 橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)鉴别诊断-2.其他神经变性病伴帕金森征(4) 多系统萎缩(MSA) 纹状体黑质变性(SND)累及尾状核、壳核和苍白球，较罕见兼有锥体系、小脑、自主神经症状运动迟缓、肌强直及震颤不明显左旋多巴疗效差鉴别诊断-2.其他神经变性病伴帕金森征(4) 多系统萎缩(MSA) Shy-Drager综合征(SDS)自主神经症状最突出直立性低血压性功能障碍和排尿障碍鉴别诊断-2.其他神经变性病伴帕

19、金森征(4) 多系统萎缩(MSA) 橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)小脑及锥体系症状最突出MRI显示小脑和橄榄体萎缩治疗目的缓解症状和生活残疾避免、推迟或减轻药物治疗并发症/不良反应神经保护性治疗，减缓或阻断神经变性过程药物治疗PD仍以药物治疗为主疾病早期无须特殊治疗，鼓励患者多主动运动若疾病影响患者日常生活和工作能力，则需药物治疗药物治疗原理：恢复纹状体DA与ACh递质系统平衡。包括抗胆碱能药、多种改善DA递质功能药物药物治疗只能改善症状，不能阻止病情发展，需终生服用帕金森病对症治疗：抗胆碱能药物 震颤明显、年龄较轻患者，震颤和强直有一定效果，运动迟缓疗效较差。常用：安坦(artane,笨海索)

20、：12mg，3次/d口服副作用：口干、视物模糊、便秘和排尿困难，严重者幻觉、妄想青光眼及前列腺肥大患者禁用药物治疗-多巴胺的合成和代谢 DA DADADOPAC+ H2O2.OHMAOpost-synaptic receptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+ H2O2MAOquinone +H2O2 + .OHhydroquinoneAADCTHNQO1reuptakepre-synaptic receptorTyrosine左旋多巴左旋多巴VMT司吉宁司吉宁/司来吉兰司来吉兰SODReserpineTasmar, 恩他卡朋恩他卡朋PargylineDeprenylAmp

21、hetamineCocaineGTPBH4帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂 机制：补充外源性多巴胺前体左旋多巴合并多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效的控制症状药物-“金标准” 帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂作用：对各期病人均有效，对运动迟缓和肌强直疗效好，对震颤亦有效 药物： 左旋多巴+苄丝肼 = 美多芭、HBS控释剂、美多芭快左旋多巴+卡比多巴 = 帕金宁、息宁 帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂 治疗原则从小剂量开始，缓慢递增剂量。剂量应个体化，根据患者年龄、症状类型、严重程度、就业情况、经济承受能力等选择药物饭前或后1小时服用帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂 剂型 ： 普通剂型：美多芭控释剂：HBS、

22、息宁(Sinemet)弥散型制剂或水剂：美多芭快 左旋多巴和存活率流行病学研究显示，长期左旋多巴治疗显著延长PD患者的寿命期望值自左旋多巴应用后，PD患者寿命期望值增加了一倍(从10年到平均20年)帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂 副作用： 消化道症状 体位性低血压、心律失常 幻觉、焦虑、错乱 剂未现象、开-关现象和异动症等并发症 您将如何选择？ 早还是晚使用左旋多巴？延迟使用左旋多巴可能的不利较差的生活质量活动能力下降(因跌倒和受伤)较早失去工作能力可能增加死亡率药物反应及疗效减低左旋多巴与药物引起的并发症剂未现象剂未现象开关现象开关现象异动症异动症僵住现象僵住现象2.01.37认知功能障碍认

23、知功能障碍1.47晚期运动并发症治疗晚期运动并发症治疗晚期运动并发症治疗晚期运动并发症治疗1 1、症状波动、症状波动 疗效减退疗效减退 “ “开开- -关关 ” ”现象现象表现表现：每次用药有效时间：每次用药有效时间、 出现运动功能下降、出现运动功能下降、 用药后又用药后又改善治疗改善治疗治疗治疗：增加每日服药次数、：增加每日服药次数、 增增 加每次服药剂量、用缓释剂或加加每次服药剂量、用缓释剂或加辅助药辅助药表现表现: :运动不能运动不能( (关关) )与运动改善与运动改善( (开开) )交替出现、交替出现、 开期常伴异动症，开期常伴异动症， 关期可关期可僵，僵， 与服药时间、血药浓度无关。

24、与服药时间、血药浓度无关。治疗可试用治疗可试用： DADA受体激动剂受体激动剂. .晚期运动并发症治疗晚期运动并发症治疗2、异动症：不自主舞蹈症动作三种形式:剂峰异动症双向异动症肌张力障碍表现表现: 血药浓度高峰期血药浓度高峰期 (用药用药12h)出现出现运动增多，与用药过量和运动增多，与用药过量和DA受体受体超敏有关超敏有关剂初和剂末期运动障碍表现表现: 足或小腿痛性痉挛、多发于清晨服药前、足或小腿痛性痉挛、多发于清晨服药前、 清晨肌张力障碍清晨肌张力障碍,睡前服复方左旋多巴控释片，起床前服弥散型多巴丝肼睡前服复方左旋多巴控释片，起床前服弥散型多巴丝肼晚期非运动并发症治疗晚期非运动并发症治疗

25、1 1、精神症状、精神症状 : :生动的梦境生动的梦境 抑郁、焦虑、欣快、轻躁狂抑郁、焦虑、欣快、轻躁狂 错觉、幻觉、精神错乱、意识模糊治疗：依次错觉、幻觉、精神错乱、意识模糊治疗：依次减少或停用抗帕金森药减少或停用抗帕金森药 无效者加用抗精神病药无效者加用抗精神病药晚期非运动并发症治疗晚期非运动并发症治疗2 2、自主神经功能障碍治疗、自主神经功能障碍治疗便秘、泌尿障碍、体位性低血压便秘、泌尿障碍、体位性低血压3 3、睡眠障碍、睡眠障碍睡前加服复方左旋多巴控释片睡前加服复方左旋多巴控释片外科治疗外科治疗神经核毁损术神经核毁损术脑深部电刺激脑深部电刺激(DBS)(DBS)细胞移植治疗细胞移植治疗

26、适应症适应症: :1、早期治疗显效, 长期治疗 疗效减退且出现异动症2、非原发性PD为手术禁忌3、早期药物显效 不宜手术异体胚胎中黒质细胞移异体胚胎中黒质细胞移植到患者纹状体植到患者纹状体纠正基底节过高的抑制性输出纠正基底节过高的抑制性输出帕金森病帕金森病 预后预后 慢性进展性疾病，无法治愈慢性进展性疾病，无法治愈 早期合理治疗：维持几年工作早期合理治疗：维持几年工作 晚期患者晚期患者: : 全身僵直、全身僵直、 卧床不起卧床不起 常见的死因：肺炎、骨折等并发症常见的死因：肺炎、骨折等并发症病人用药举例1.35岁男性，出现左手静止性震颤伴动作慢1年；叔叔年轻时有类似病史。(先用激动剂，再用美多芭，对其应非常敏感)2.55岁男性，作家，出现左侧肢体震颤、动作慢2年，近1年右上肢亦出现明显震颤。(应用美多芭)3.67岁女性，患PD 3年半，一直使用受体激动剂治疗，有一定的疗效，但近半年出现走路不稳。(可使用美多芭)病人用药举例4.66岁男性，患PD 5年半，一直使用左旋多巴治疗有较好疗效，每日服3次，每次250mg美多芭；但近半年药物有效时间由每次可控制4.5小时减少到3-3.5小时。(应用美多芭缓释剂)5.69岁男性，患PD 9年半，曾使用过激动剂，左旋多巴等制剂，治疗有效，现每日服4次息宁，每次250mg；但近2月服药后23小时左右出现异动症。(应将缓释剂改为普通制剂)