微生物药物学重点整理.pptx

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1、微生物药物学重点整理哈尔滨工业大学（威海）任庆敏第一章：绪论第一章：绪论名词解释：名词解释：抗生素抗生素微生物药物微生物药物思考题：思考题：微生物药物学包括哪些内容？微生物药物学包括哪些内容？微生物的初级代谢产物与次级代谢产物分别指的是什么，以及微生物的初级代谢产物与次级代谢产物分别指的是什么，以及它们作为药物的差别？它们作为药物的差别？1.1.抗生素的定义抗生素的定义（Waksman Waksman ，19421942）抗生素是抗生素是微生物微生物在其在其代谢过程代谢过程中所产生的、具有中所产生的、具有抑抑制它种制它种微生物生长及活动甚至杀灭它种微生物性能微生物生长及活动甚至杀灭它种微生物性

2、能的的化学物质化学物质。 2. 2. 抗生素的一般定义抗生素的一般定义 * * * *(antibiotics)(antibiotics)抗生素是在抗生素是在低微浓度低微浓度下有下有选择地选择地抑制或影响抑制或影响它种它种生生物机能的、是在微生物物机能的、是在微生物生命过程生命过程中产生的具有生理中产生的具有生理活性的次级代谢产物及其衍生物。活性的次级代谢产物及其衍生物。3. 3. 一些名词的区别一些名词的区别抗菌药物抗菌药物：完全通过化学合成方法制备完全通过化学合成方法制备 磺胺类、氟喹诺酮类和恶唑烷酮类等抗细菌药物，磺胺类、氟喹诺酮类和恶唑烷酮类等抗细菌药物， 酮康唑类抗真菌药物酮康唑类抗

3、真菌药物 不属于抗生素的范畴。不属于抗生素的范畴。抗生素抗生素：原来是原来是来源于微生物的次级代谢产物来源于微生物的次级代谢产物，但由于结构简单，但由于结构简单而用化学合成的方法代替微生物发酵法来生产制备的而用化学合成的方法代替微生物发酵法来生产制备的品种，品种，磷霉素和氯霉素磷霉素和氯霉素来源于微生物次级代谢产物来源于微生物次级代谢产物，后完全用化学合成方法制，后完全用化学合成方法制备的一系列碳青霉烯类备的一系列碳青霉烯类-内酰胺抗生素等，内酰胺抗生素等，硫霉素硫霉素4. 4. 微生物药物的定义微生物药物的定义 * * * *(Microbial Medicine)(Microbial Me

4、dicine) 由由微生物微生物（包括重组微生物）在其（包括重组微生物）在其生命活动生命活动过程过程中产生的、在中产生的、在低微浓度低微浓度下具有下具有生理活性生理活性的次的次级代级代谢产物及其衍生物谢产物及其衍生物。生理活性生理活性：传统的抗生素传统的抗生素：抗微生物感染、抗肿瘤和抗病毒；：抗微生物感染、抗肿瘤和抗病毒；具有调节原核生物和真核生物生长、复制等生理具有调节原核生物和真核生物生长、复制等生理功能的功能的特异性酶抑制特异性酶抑制、免疫调节、受体拮抗、抗免疫调节、受体拮抗、抗氧化氧化等作用的化学物质。等作用的化学物质。 5. 5. 微生物的初级代谢产物与次级代谢产微生物的初级代谢产物

5、与次级代谢产物的差别物的差别 微生物的初级代谢微生物的初级代谢：初级代谢是指微生物从外界吸收各种营养物质，通过分解代谢和初级代谢是指微生物从外界吸收各种营养物质，通过分解代谢和合成代谢，生成维持生命活动所需要的物质和能量的过程。合成代谢，生成维持生命活动所需要的物质和能量的过程。初级代谢产物包括初级代谢产物包括：糖、氨基酸、脂肪酸、核苷酸以及由这些化：糖、氨基酸、脂肪酸、核苷酸以及由这些化合物聚合而成的高分子化合物（如多糖、蛋白质、酯类和核酸等合物聚合而成的高分子化合物（如多糖、蛋白质、酯类和核酸等 微生物的次级代谢微生物的次级代谢：次级代谢是指微生物在次级代谢是指微生物在一定的生长时期一定的

6、生长时期，以初级代谢产物为前体，以初级代谢产物为前体，合成一些对于该微生物合成一些对于该微生物没有明显没有明显的生理功能且的生理功能且非非其生长和繁殖其生长和繁殖所所必需必需的物质的过程。的物质的过程。次级代谢产物包括：抗生素、激素、生物碱、毒素及维生素等。次级代谢产物包括：抗生素、激素、生物碱、毒素及维生素等。 6. 6. 初级代谢产物与次级代谢产物初级代谢产物与次级代谢产物作为药物的差别作为药物的差别 第一，初级代谢和次级代谢是完全不同的两个代谢系统；第一，初级代谢和次级代谢是完全不同的两个代谢系统； 第二，初级代谢物和次级代谢物的理化特性有着很大的区别，第二，初级代谢物和次级代谢物的理化

7、特性有着很大的区别，后者为小分子物质，其分子量小于后者为小分子物质，其分子量小于30003000，且化学结构多样性；，且化学结构多样性； 第三，次级代谢物对产生它的微生物的作用不明显或没有作用；第三，次级代谢物对产生它的微生物的作用不明显或没有作用； 第四，初级代谢物作为药物使用时尽管也有药理活性作用，但一第四，初级代谢物作为药物使用时尽管也有药理活性作用，但一般往往没有确定的作用靶点且更多的是作为辅助或营养药物，而般往往没有确定的作用靶点且更多的是作为辅助或营养药物，而次级代谢物具有确切的作用靶点和明显的治疗效果。次级代谢物具有确切的作用靶点和明显的治疗效果。 微生物产生的初级代谢产物和次级

8、代谢产物都属于微生物制药的微生物产生的初级代谢产物和次级代谢产物都属于微生物制药的范畴，但由于前者大多可以从动物脏器中获得，因此，也常常被范畴，但由于前者大多可以从动物脏器中获得，因此，也常常被作为生化药物进行描述。作为生化药物进行描述。8. 8. 微生物药物学研究的内容微生物药物学研究的内容 微生物药物学是药学的一个分支，它与生化药学一微生物药物学是药学的一个分支，它与生化药学一起构成微生物与生化药学二级学科。起构成微生物与生化药学二级学科。 研究内容：研究内容： * * * *微生物药物生物合成的代谢调控微生物药物生物合成的代谢调控产物的分离纯化产物的分离纯化作用机制和耐药机制的研究作用机

9、制和耐药机制的研究产生菌的菌种选育产生菌的菌种选育寻找新微生物药物的方法和途径寻找新微生物药物的方法和途径第二章复习第二章复习名词解释：名词解释： 植物内生菌植物内生菌思考题：思考题：粘细菌与其他的药物产生菌相比具有哪些优势。粘细菌与其他的药物产生菌相比具有哪些优势。 n 植物内生菌植物内生菌（EndophyteEndophyte） ： *是指那些在其是指那些在其生活史的一定阶段或全部阶段生活史的一定阶段或全部阶段生活生活于于健康植物健康植物的各种组织和器官内部的的各种组织和器官内部的真菌和细真菌和细菌菌，被感染的宿主植物（至少是暂时），被感染的宿主植物（至少是暂时）不表现不表现出外在病症，出

10、外在病症， 可通过组织学方法或从严格表面可通过组织学方法或从严格表面消毒的植物组织中分离或从植物组织内直接扩消毒的植物组织中分离或从植物组织内直接扩增出微生物增出微生物DNADNA的方法来证明其内生。的方法来证明其内生。n植物内生菌是植物组织内的植物内生菌是植物组织内的正常菌群正常菌群，不仅包，不仅包括了互惠共利的和中性的内共生微生物，也包括了互惠共利的和中性的内共生微生物，也包括了那些潜伏的宿主体内的病原微生物。括了那些潜伏的宿主体内的病原微生物。粘细菌与其他的药物产生菌相比具有的优势粘细菌与其他的药物产生菌相比具有的优势1.1. 粘细菌的次级代谢产物的粘细菌的次级代谢产物的种类多种类多。2

11、.2. 一株粘细菌菌株可以产生一种基本结构的一株粘细菌菌株可以产生一种基本结构的许多类似物许多类似物。3.3. 粘细菌的代谢产物粘细菌的代谢产物结构新颖结构新颖。4.4. 粘细菌的次级代谢产物的粘细菌的次级代谢产物的生理活性多样生理活性多样，产生生理活性物质的，产生生理活性物质的阳性率高阳性率高，菌株，菌株特异性强特异性强。5.5. 粘细菌的代谢产物粘细菌的代谢产物作用机制独特作用机制独特。思考题：思考题：比较革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和耐酸菌这比较革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和耐酸菌这3 3种种细菌的细胞壁结构。细菌的细胞壁结构。根据化学结构的特征可以将抗生素分为几类？根据化学结构的特征可以将

12、抗生素分为几类？-内酰胺类抗生素的基本结构特征及其活性基团内酰胺类抗生素的基本结构特征及其活性基团是什么？是什么？阐述阐述-内酰胺类抗生素的作用机制。内酰胺类抗生素的作用机制。细菌对细菌对-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制主要有哪些？以及解决的对策有哪些？主要有哪些？以及解决的对策有哪些？第四章第一节NSOCH3CH3COOHNHCRONOOCOOHCHCH2OHNSOCOOHSCH2RH3COHNOCOOHSRH3COHNSORCOOHHNCROXNOORCOOHHNCROXNORCOOHHNCRONOSO3HHNCROX一、-内酰胺类抗生素的基本结构特征

13、共同特点： -内酰胺环天然青霉素半合成青霉素天然头孢菌素半合成头孢菌素新型的-内酰胺14 -内酰胺抗生素的结构特征内酰胺抗生素的结构特征n 指分子中含有由四个原子组成指分子中含有由四个原子组成-内酰胺环内酰胺环n 发挥生物活性的发挥生物活性的必需基团必需基团 - -和细菌作用时，内酰胺环开环与细菌发生酰化作用和细菌作用时，内酰胺环开环与细菌发生酰化作用 抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成 n 分子张力比较大分子张力比较大 - -使化学性质不稳定，易发生开环，导致失活使化学性质不稳定，易发生开环，导致失活 革兰氏阳性菌的细胞壁革兰氏阳性菌的细胞壁肽聚糖磷壁酸脂磷壁酸周质空间革兰氏阴性菌的细

14、胞壁革兰氏阴性菌的细胞壁脂多糖肽聚糖周质空间外膜革兰氏阳性细菌：染色反应与革兰氏阴性菌的细胞壁相似：含有约60%类脂（包括分枝菌酸和索状因子等），肽聚糖含量很少耐酸菌三种不同细菌的细胞壁结构比较三种不同细菌的细胞壁结构比较 （二）（二） -内酰胺类抗生素的作用机制内酰胺类抗生素的作用机制（1）干扰细菌细胞壁的合成：）干扰细菌细胞壁的合成：-内酰胺类抗生素（如内酰胺类抗生素（如青霉素）的结构与细胞壁的青霉素）的结构与细胞壁的成分肽聚糖中的成分肽聚糖中的D-丙氨酰丙氨酰-D-丙氨酸结构相似，可丙氨酸结构相似，可与后者竞争转肽酶，阻碍肽聚糖中肽的形成，造成与后者竞争转肽酶，阻碍肽聚糖中肽的形成，造成

15、细胞壁的缺损，使细菌失去细胞壁的渗透屏障，对细胞壁的缺损，使细菌失去细胞壁的渗透屏障，对细菌起到杀灭作用。细菌起到杀灭作用。抗菌谱比较狭窄：对抗菌谱比较狭窄：对G+效果比对效果比对G-的效果好的效果好 （2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。）促发自溶酶活性，使细菌溶解。细菌对细菌对-内酰胺类抗生素产生耐药性的内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制作用机制 （1 1）-内酰胺酶：使内酰胺酶：使-内酰胺环裂解而失效；内酰胺环裂解而失效；（2 2）青霉素结合蛋白（）青霉素结合蛋白（PBPsPBPs）：）：改变靶位，增加（改变靶位，增加（PBPsPBPs）含量，降低其与药物的亲和力；）含量，降低其与药物的亲和

16、力；（3 3）改变细胞壁和外膜的通透性：）改变细胞壁和外膜的通透性：使其不能进入菌体抵达靶位；使其不能进入菌体抵达靶位；（4 4）酶与药物牢固结合：）酶与药物牢固结合：使其只能滞留于细胞膜外间隙而不能到达靶点。使其只能滞留于细胞膜外间隙而不能到达靶点。-内酰胺类抗生素的研究动向内酰胺类抗生素的研究动向(1)(1)增加对青霉素结合蛋白的亲和力，以扩展抗菌谱和提高增加对青霉素结合蛋白的亲和力，以扩展抗菌谱和提高抗菌活性；抗菌活性；(2)(2)增强对增强对-内酰胺酶的稳定性；内酰胺酶的稳定性；(3)(3)力图将上述两方面的改进表达在同一个新化合物上；力图将上述两方面的改进表达在同一个新化合物上；(4

17、)(4)在青霉烷砜中寻找具有特色的新在青霉烷砜中寻找具有特色的新-内酰胺酶抑制剂。内酰胺酶抑制剂。 抗细菌抗生素及细菌耐药性抗细菌抗生素及细菌耐药性n-内酰胺类内酰胺类n氨基糖苷类氨基糖苷类nMLS类类（大环内酯类、林可霉素类、链阳性菌素类）（大环内酯类、林可霉素类、链阳性菌素类）n糖肽类糖肽类n其他类别其他类别（利福霉素、磷霉素、杆菌肽、（利福霉素、磷霉素、杆菌肽、D-环丝氨酸、环丝氨酸、四环素、氯霉素）四环素、氯霉素）n细菌产生耐药性的非特异性机制及新药细菌产生耐药性的非特异性机制及新药的研究开发的研究开发第四章第二节 氨基糖苷类抗生素及细菌耐药性 名词解释名词解释钝化酶钝化酶 思考题：思

18、考题：氨基糖苷类抗生素的作用机制。氨基糖苷类抗生素的作用机制。细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药性的机制主要是细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药性的机制主要是什么？什么？一、氨基糖苷类抗生素的基本结构特征一、氨基糖苷类抗生素的基本结构特征 氨基糖苷类氨基糖苷类( (aminoglycosides) 由由氨基糖氨基糖与与氨基环醇氨基环醇通过通过氧桥氧桥连接而连接而成的成的苷类苷类抗生素。抗生素。 可形成结晶性硫酸盐或盐酸盐，水溶可形成结晶性硫酸盐或盐酸盐，水溶性较大。性较大。 结构中富含氨基，呈碱性，带多个正结构中富含氨基，呈碱性，带多个正电荷，属于电荷，属于多聚阳离子多聚阳离子，极性大。，极性大。二、

19、氨基糖苷类抗生素的作用机制二、氨基糖苷类抗生素的作用机制1. 抗菌谱抗菌谱(antibacterial spectrum)：（1）对对需氧需氧G-杆菌杆菌作用作用强大强大（2）大部分对）大部分对铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌有效有效 除外：除外：链霉素、大观霉素、卡那霉素链霉素、大观霉素、卡那霉素（3）对）对G+、G-球菌球菌有一定抗菌作用有一定抗菌作用少数少数对对结核杆菌结核杆菌有抗菌作用：链霉素、卡那霉素有抗菌作用：链霉素、卡那霉素（4）对厌氧菌无效）对厌氧菌无效抗生素的分类抗生素的分类 类类繁殖期杀菌剂繁殖期杀菌剂，也称快速杀菌剂，也称快速杀菌剂 ： 如如-内酰胺类内酰胺类 ; 类类静止期杀菌

20、剂静止期杀菌剂 ，也称慢速杀菌剂，也称慢速杀菌剂 ： 如如氨基糖苷类氨基糖苷类; 类类繁殖期抑菌剂繁殖期抑菌剂 ，也称快速抑菌剂：，也称快速抑菌剂： 如如大环内脂类大环内脂类 、氯霉素、四环素类、氯霉素、四环素类 ; 类类静止期抑菌剂静止期抑菌剂 ，也称慢速抑菌剂：如，也称慢速抑菌剂：如磺胺类。磺胺类。2. 氨基糖苷类抗生素的作用机制氨基糖苷类抗生素的作用机制（1）抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成的全过程的全过程 与核糖体的与核糖体的30S小亚基结合小亚基结合 起始阶段：抑制70S起始复合物的形成 延伸阶段：造成RNA密码错译，合成无功能的蛋白质 终止阶段：阻止肽链的脱落和核糖体循环（2）

21、干扰细菌细胞膜的通透性干扰细菌细胞膜的通透性 破坏细菌的屏障保护作用破坏细菌的屏障保护作用u离子吸附作用离子吸附作用附着于细菌表面而造成细胞膜缺损，从附着于细菌表面而造成细胞膜缺损，从而导致通透性增加，胞内钾离子、核而导致通透性增加，胞内钾离子、核苷酸、酶等重要物质外漏而导致细菌苷酸、酶等重要物质外漏而导致细菌死亡。死亡。u插入异常膜蛋白插入异常膜蛋白导致通透性增加，促进更多抗生素的转导致通透性增加，促进更多抗生素的转运。运。（1）钝化酶）钝化酶 （modifying enzyme） 是是耐药菌株耐药菌株产生的，有破坏或灭活抗菌药物活性产生的，有破坏或灭活抗菌药物活性的某种酶，它通过水解或的某

22、种酶，它通过水解或修饰修饰作用破坏抗生素的作用破坏抗生素的结构使其失去活性。结构使其失去活性。它主要是催化某些基团结合到抗生素的它主要是催化某些基团结合到抗生素的OH、NH2 上上 ，使之失去抗菌活性。使之失去抗菌活性。 在这类耐药菌中，编码这些钝化酶的耐药基因通常是由质粒携带且其中很多与转座子相连，加速了这些耐药基因在种间的传递。耐药机制耐药机制（1）钝化酶）钝化酶 不完全交叉耐药：不同钝化酶灭活不同的药物完全交叉耐药：同一种钝化酶灭活多种药物（2）膜对药物通透性降低）膜对药物通透性降低（3）靶位改变）靶位改变 核糖体核糖体16SrRNA的某些碱基发生了突变的某些碱基发生了突变 与核糖体结合

23、的核蛋白的氨基酸发生突变，使进入胞内的活与核糖体结合的核蛋白的氨基酸发生突变，使进入胞内的活性抗生素不能与之结合或结合力下降。性抗生素不能与之结合或结合力下降。 第四章第三节 MLS类抗生素及细菌耐药性思考题：思考题： MLS类抗生素的结构具有哪些特性？类抗生素的结构具有哪些特性？ MLS类抗生素的作用机制以及细菌对类抗生素的作用机制以及细菌对其产生耐药性的机制主要是什么？其产生耐药性的机制主要是什么？ 一、一、MLSMLS类抗生素的基本结类抗生素的基本结构特性构特性 MLSMLS(macrolides-lincosamids-streptogramins)(macrolides-lincos

24、amids-streptogramins) 是一类包括：是一类包括： 十四、十五和十六元大环内酯类抗生素；十四、十五和十六元大环内酯类抗生素；* * * * 林可霉素类抗生素；林可霉素类抗生素； 链阳性菌素类抗生素。链阳性菌素类抗生素。 （16元环）元环）大大 环环 内内 酯酯 类类 抗抗 生生 素素 分子中含有一个分子中含有一个14元或元或16元环的内酯结构，通过内酯元环的内酯结构，通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性的苷。去氧糖缩合成碱性的苷。第一代大环内酯类：红霉素第一代大环内酯类：红霉素 乙酰螺旋霉素乙酰螺旋霉素 麦迪霉素麦迪霉素 吉他霉素吉他霉

25、素 交沙霉素交沙霉素（14元环）元环）第二代大环内酯类：第二代大环内酯类： 克拉霉素克拉霉素 罗红霉素罗红霉素 阿奇霉素阿奇霉素 罗他霉素罗他霉素（14元环）元环）（15元环）元环） （16元环）元环）MLSMLS类抗生素的作用机制类抗生素的作用机制 一般认为：一般认为：MLSMLS类抗生素为第类抗生素为第类型的蛋白质合成抑制剂，类型的蛋白质合成抑制剂，即阻断核糖体即阻断核糖体50S50S大亚基中肽酰转移酶中心的功能，大亚基中肽酰转移酶中心的功能，使使P P位位上的肽酰上的肽酰tRNAtRNA不能与不能与A A位上的氨基酰位上的氨基酰tRNAtRNA结合形成肽键。结合形成肽键。 （一）红霉素的

26、抗菌作用机制（一）红霉素的抗菌作用机制作用方式有两种：作用方式有两种： 抑制核糖体抑制核糖体50S50S大亚基的形成；大亚基的形成； 抑制核糖体的翻译作用抑制核糖体的翻译作用。 1.1.红霉素抑制核糖体红霉素抑制核糖体50S50S大亚基的形成大亚基的形成 红霉素与正在组装中的尚未有功能的红霉素与正在组装中的尚未有功能的50S50S亚单位结亚单位结合，合，50S50S大亚基的组装大亚基的组装就被停止，而这个无功能的就被停止，而这个无功能的50S50S大亚基中间产物因不能进一步形成有功能的核大亚基中间产物因不能进一步形成有功能的核糖体，最终会被核糖核酸酶（如糖体，最终会被核糖核酸酶（如RNaseE

27、RNaseE）降解掉。）降解掉。 从细胞水平上看，细胞核糖体数量下降，蛋白合从细胞水平上看，细胞核糖体数量下降，蛋白合成能力降低，细菌的生长被抑制。成能力降低，细菌的生长被抑制。 一般来说，大环内酯类抗生素对于一般来说，大环内酯类抗生素对于50S50S大亚基形成的大亚基形成的抑制作用是抑制作用是特异性的特异性的。 2. 2.红霉素抑制核糖体的翻译红霉素抑制核糖体的翻译通过两个效应实现的：通过两个效应实现的：一是红霉素可抑制蛋白合成延伸；一是红霉素可抑制蛋白合成延伸；二是红霉素能促进肽酰二是红霉素能促进肽酰tRNAtRNA的脱落的脱落核糖体上与多肽合成有关的活性位点有核糖体上与多肽合成有关的活性

28、位点有5 5个：个： 1 1）mRNAmRNA结合部位；结合部位； 2 2）接受接受AA-tRNAAA-tRNA的部位；的部位； 3 3）结合或接受肽基结合或接受肽基tRNAtRNA的部位；的部位； 4 4）肽基转移部位（肽基转移部位（P P位）；位）； 5 5）形成肽链的部位（肽酰转移酶中心）。形成肽链的部位（肽酰转移酶中心）。红霉素抑制核糖体的翻译作用就是通过影响红霉素抑制核糖体的翻译作用就是通过影响肽酰转移酶肽酰转移酶来完来完成的。成的。 细菌对细菌对MLSMLS类抗生素产生耐药性的作用机制类抗生素产生耐药性的作用机制 细菌对这类抗生素产生耐药性的作用机细菌对这类抗生素产生耐药性的作用机

29、制是不同的，它包括：制是不同的，它包括： 内在性耐药（内在性耐药（intrinsic resistanceintrinsic resistance） 获得性耐药（获得性耐药（acquired resistanceacquired resistance） 1.内在性耐药：内在性耐药：即即细菌的天然耐药性细菌的天然耐药性如许多革兰氏阴性杆菌尤其是一些肠杆菌、假单孢如许多革兰氏阴性杆菌尤其是一些肠杆菌、假单孢菌和不动杆菌对菌和不动杆菌对MLSMLS类抗生素的耐药似乎是由于细类抗生素的耐药似乎是由于细胞外膜的渗透性所致。胞外膜的渗透性所致。这些细菌的这些细菌的细胞外膜限制脂溶性抗菌药物和分子量细胞外膜

30、限制脂溶性抗菌药物和分子量大于大于500500的的MLSMLS类抗生素进入胞内类抗生素进入胞内。细菌的这种内在性耐药影响了所有的细菌的这种内在性耐药影响了所有的MLSMLS类抗生素的类抗生素的抗菌活性。抗菌活性。 2.2.细菌对细菌对MLSMLS类抗生素获得性耐药的三种类抗生素获得性耐药的三种机理机理 药物作用靶位分子发生了变异；药物作用靶位分子发生了变异； 抗生素活性分子被钝化；抗生素活性分子被钝化； 细菌产生药物主动转运。细菌产生药物主动转运。这是细菌对所有抗菌药物产生耐药性的这是细菌对所有抗菌药物产生耐药性的主要作用机制主要作用机制。 第四章第四节 糖肽类抗生素及细菌耐药性思考题：思考题

31、：糖肽类抗生素的作用机制。糖肽类抗生素的作用机制。细菌对糖肽类抗生素产生耐药性的机制主要是细菌对糖肽类抗生素产生耐药性的机制主要是什么？什么？ 由由7 7个氨基酸组成的环肽母核个氨基酸组成的环肽母核 与与2-72-7个糖以糖苷键相连环肽个糖以糖苷键相连环肽 N N端的第端的第2 2个和第个和第4 4个芳香族氨基酸以及第个芳香族氨基酸以及第4 4个和第个和第6 6个个芳香族氨基酸的芳基以芳香族氨基酸的芳基以C-O-CC-O-C键相连键相连 第第5 5个和第个和第7 7个芳香族氨基酸的芳基以个芳香族氨基酸的芳基以C-CC-C键或键或C-O-CC-O-C键键相连。相连。糖肽类抗生素的基本结构特征（G

32、lycopeptide antibiotics）万古霉素的作用机制万古霉素的作用机制1. 抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成 *2. 抑制细胞浆内抑制细胞浆内RNA的合成的合成3. 影响细胞膜的通透性影响细胞膜的通透性 细菌对万古霉素产生耐药性的机制是由于耐药菌细菌对万古霉素产生耐药性的机制是由于耐药菌能够产生一种分子结构不同于敏感菌的肽聚糖前能够产生一种分子结构不同于敏感菌的肽聚糖前体末端二肽，体末端二肽，D-D-丙氨酰丙氨酰-D-D-乳酸、乳酸、D-D-丙氨酰丙氨酰-D-D-丝丝氨酸，或氨酸，或D-D-丙氨酸，丙氨酸，使万古霉素分子不能与之结使万古霉素分子不能与之结合，而细菌能够照样

33、合成其细胞壁，如图所示为合，而细菌能够照样合成其细胞壁，如图所示为D-D-丙氨酰丙氨酰-D-D-乳酸与万古霉素之间的氢键结合。乳酸与万古霉素之间的氢键结合。耐药机制第四章第五节复习第四章第五节复习思考题：思考题： 利福霉素类抗生素的作用机制及细菌耐药性利福霉素类抗生素的作用机制及细菌耐药性 抑制细菌细胞壁合成的各类抗生素的作用机抑制细菌细胞壁合成的各类抗生素的作用机制的主要区别制的主要区别 抑制细菌蛋白质合成的各类抗生素的作用机抑制细菌蛋白质合成的各类抗生素的作用机制的主要区别制的主要区别（三）利福霉素类抗生素的作用机制（三）利福霉素类抗生素的作用机制 通过通过抑制抑制RNARNA聚合酶的活性

34、聚合酶的活性，来，来干扰干扰细菌细菌DNADNA的正常的正常转录转录，从而达到抗菌的目的。，从而达到抗菌的目的。 利福霉素与利福霉素与RNARNA聚合酶的聚合酶的亚基亚基形成不可逆的复合物形成不可逆的复合物来干扰转录。来干扰转录。（四）细菌对利福霉素类抗生素的产生（四）细菌对利福霉素类抗生素的产生耐药性的作用机制耐药性的作用机制 细菌对利福平和利福布汀产生耐药性细菌对利福平和利福布汀产生耐药性的主要原因是由于的主要原因是由于依赖于依赖于DNADNA的的RNARNA多多聚酶聚酶亚基的氨基酸发生变异亚基的氨基酸发生变异。抑制细菌细胞壁合成的抗生素抑制细菌细胞壁合成的抗生素 -内酰胺类抗生素：内酰胺

35、类抗生素：青霉素青霉素转肽酶转肽酶 糖肽类抗生素：糖肽类抗生素：万古霉素万古霉素转糖基和转肽反转糖基和转肽反应应 磷霉素磷霉素UDP-NAGUDP-NAG转移酶转移酶 杆菌肽杆菌肽焦磷酸酶焦磷酸酶 D-D-环丝氨酸，邻甲氨酰环丝氨酸，邻甲氨酰-D-D-丝氨酸丝氨酸 丙氨酸消旋酶和合成酶丙氨酸消旋酶和合成酶 作用位点和机制是不同的作用位点和机制是不同的抑制细菌蛋白质合成的抗生素抑制细菌蛋白质合成的抗生素 氨基糖苷类：链霉素氨基糖苷类：链霉素30S30S小亚基，全程小亚基，全程 大环内酯类：红霉素大环内酯类：红霉素50S50S大亚基，抑制组装和肽酰转大亚基，抑制组装和肽酰转移酶（移位）移酶（移位）

36、 四环素类：四环素类：四环素四环素30S30S小亚基，抑制氨基酰小亚基，抑制氨基酰tRNAtRNA进入进入A A位（进位）位（进位） 氯霉素氯霉素50S50S大亚基，抑制肽酰转移酶（转肽，即延伸）大亚基，抑制肽酰转移酶（转肽，即延伸） 甾类：羧链孢酸甾类：羧链孢酸延伸因子延伸因子EF-GEF-G，抑制延长（移位），抑制延长（移位） 嘌呤霉素嘌呤霉素肽酰肽酰-tRNA-tRNA，（进位），（进位） 莫匹罗星莫匹罗星异亮氨酰异亮氨酰RNARNA合成酶合成酶 作用位点和机制是不同的作用位点和机制是不同的名词解释：名词解释： 细菌细菌生物被膜生物被膜思考题：思考题：1.细菌细菌生物被膜的形成机制生物被

37、膜的形成机制2.细菌细菌生物被膜的抗性机制生物被膜的抗性机制第四章第六节 细菌产生耐药性的非特异性机制及新药的研究开发1. 1. 细菌生物被膜的基本性质细菌生物被膜的基本性质 （1 1）生物被膜的含义生物被膜的含义19781978年由年由J. William CostertonJ. William Costerton首次提出首次提出 * * 细菌细菌生物被膜生物被膜（Bacterial biofilmBacterial biofilm）：）：指细菌指细菌自身自身产生的外部多糖基质、纤维蛋白质、脂蛋产生的外部多糖基质、纤维蛋白质、脂蛋白等白等包裹包裹着的菌细胞的着的菌细胞的结构结构。 生物被膜是

38、细菌的一种具有生物被膜是细菌的一种具有保护性的生长模式保护性的生长模式，是是细胞间相互协调作用细胞间相互协调作用的复杂的多细胞群体，具有的复杂的多细胞群体，具有结构和代谢复杂性结构和代谢复杂性。 形成生物被膜的黏附细菌群也可以释放出生长形成生物被膜的黏附细菌群也可以释放出生长迅速的浮游细菌，是潜在的迅速的浮游细菌，是潜在的“菌巢菌巢”。2. 2. 细菌生物被膜的形成机制细菌生物被膜的形成机制（1 1）条件膜的沉积）条件膜的沉积 主要涉及体液中各种糖蛋白、粘多糖、金属离子等的吸附主要涉及体液中各种糖蛋白、粘多糖、金属离子等的吸附（2 2）细菌的初始到达及吸附）细菌的初始到达及吸附 指在钠、镁等阳

39、离子的介导下的细菌对植入物表面的吸附指在钠、镁等阳离子的介导下的细菌对植入物表面的吸附（3 3）细菌的生长繁殖）细菌的生长繁殖 指细菌的吸附、生长、繁殖及扩散指细菌的吸附、生长、繁殖及扩散（4 4）生物被膜的形成）生物被膜的形成 细菌程序性的表达并分泌细胞外蛋白多糖（细菌程序性的表达并分泌细胞外蛋白多糖（EPSEPS）, ,不断形不断形成微菌落，最终联合成为成熟的生物被膜的过程。成微菌落，最终联合成为成熟的生物被膜的过程。（5 5）细菌的分散及持续性感染）细菌的分散及持续性感染3. 3. 细菌生物被膜的抗性机制细菌生物被膜的抗性机制 （1 1）细菌生物被膜对抗生素的耐药性机制）细菌生物被膜对抗

40、生素的耐药性机制 渗透限制：细菌生物被膜的屏障作用渗透限制：细菌生物被膜的屏障作用 细菌生物被膜环境的不均一性：微环境改变细菌生物被膜环境的不均一性：微环境改变 类似芽孢细胞分化类似芽孢细胞分化 状态的形成状态的形成 营养限制：细菌生长缓慢与应激反应营养限制：细菌生长缓慢与应激反应 细菌传感效应（细菌传感效应（QSQS） （2 2）细菌生物被膜的抗免疫清除机制）细菌生物被膜的抗免疫清除机制 细菌生物被膜的屏蔽作用细菌生物被膜的屏蔽作用 免疫复合物效应免疫复合物效应第五章 抗真菌药物的作用机制及真菌耐药性思考题：思考题：1.1.简要阐述多烯类抗真菌抗生素的作用机制与真菌耐简要阐述多烯类抗真菌抗生

41、素的作用机制与真菌耐药性机制。药性机制。2.2.简要阐述棘白菌素类（芬净类）抗真菌抗生素的作简要阐述棘白菌素类（芬净类）抗真菌抗生素的作用机制与真菌耐药性机制。用机制与真菌耐药性机制。抗真菌药物的作用机制抗真菌药物的作用机制一、作用于真菌细胞膜的抗真菌抗生素：一、作用于真菌细胞膜的抗真菌抗生素：抑制麦角甾醇：多烯类、唑类、烯丙胺类、二甲吗啉类抑制麦角甾醇：多烯类、唑类、烯丙胺类、二甲吗啉类二、作用于真菌细胞壁合成的抗真菌抗生素二、作用于真菌细胞壁合成的抗真菌抗生素（一）葡聚糖的合成：棘白菌素类（芬净类）（一）葡聚糖的合成：棘白菌素类（芬净类）（二）几丁质的合成：多氧菌素和日光霉素（二）几丁质的

42、合成：多氧菌素和日光霉素（三）甘露聚糖：被那霉素和普那米星（三）甘露聚糖：被那霉素和普那米星三、抑制三、抑制蛋白质合成蛋白质合成的抗真菌抗生素：粪壳菌素的抗真菌抗生素：粪壳菌素四、抑制四、抑制电子传递电子传递的抗真菌抗生素：的抗真菌抗生素： 抗霉素抗霉素A A五、作用于五、作用于核酸合成核酸合成的抗真菌抗生素的抗真菌抗生素：氟胞嘧啶、灰黄霉素：氟胞嘧啶、灰黄霉素多烯类：多烯类：干扰真菌细胞膜上干扰真菌细胞膜上已有的已有的麦角甾醇麦角甾醇唑类唑类：麦角甾醇麦角甾醇生生成抑制剂成抑制剂甾醇甾醇-14-14-去甲基酶去甲基酶烯丙烯丙胺胺类类和二甲吗啉类和二甲吗啉类：麦角甾醇麦角甾醇生生成抑制剂成抑制

43、剂角鲨烯环氧化酶角鲨烯环氧化酶（一）抑制麦角甾醇的抗真菌抗生素（2 2）多烯类抗真菌抗生素的作用机制）多烯类抗真菌抗生素的作用机制 抗生素发挥作用时首先与真菌细胞膜上的重要成分抗生素发挥作用时首先与真菌细胞膜上的重要成分麦角甾麦角甾醇醇（ergosterolergosterol）结合，其结合程度与膜内甾醇含量成正）结合，其结合程度与膜内甾醇含量成正比。比。 结合后生成的膜结合后生成的膜抗生素复合物，使细胞质膜结构发生抗生素复合物，使细胞质膜结构发生改变，在膜脂质双层中形成由多烯大环内酯抗生素与甾醇改变，在膜脂质双层中形成由多烯大环内酯抗生素与甾醇结合的环状化合物，构成亲水通道，致使细胞内容物向

44、胞结合的环状化合物，构成亲水通道，致使细胞内容物向胞外泄漏。外泄漏。 所泄漏的物质种类与抗生素的性质、浓度及作用时间有关，所泄漏的物质种类与抗生素的性质、浓度及作用时间有关，如钾离子、无机磷、有机磷、氨基酸、磷酸酯直至核酸、如钾离子、无机磷、有机磷、氨基酸、磷酸酯直至核酸、蛋白等，从而产生杀菌作用。蛋白等，从而产生杀菌作用。 （3 3）真菌对多烯类抗真菌抗生素产生耐药）真菌对多烯类抗真菌抗生素产生耐药性的作用机制性的作用机制 耐药性的产生是由于麦角甾醇的生物合成途径受阻耐药性的产生是由于麦角甾醇的生物合成途径受阻 耐药性的高低与细胞膜中累积的麦角甾醇中间体的种类有关耐药性的高低与细胞膜中累积的

45、麦角甾醇中间体的种类有关 细胞膜中的麦角甾醇结构发生了改变细胞膜中的麦角甾醇结构发生了改变2.2.棘白菌素类抗生素的作用机制棘白菌素类抗生素的作用机制 非竞争性非竞争性的抑制真菌细胞壁中的抑制真菌细胞壁中-1,3-1,3-葡聚糖合葡聚糖合成酶成酶的活性，进而引起真菌细胞壁的裂解以及细的活性，进而引起真菌细胞壁的裂解以及细胞内外渗透压的改变从而将真菌细胞彻底杀死。胞内外渗透压的改变从而将真菌细胞彻底杀死。 3.3.真菌对棘白菌素类抗生素产生耐药性的作用机制真菌对棘白菌素类抗生素产生耐药性的作用机制 FKS1FKS1基因发生突变的菌株，其对脂肽类抗菌药物基因发生突变的菌株，其对脂肽类抗菌药物的耐受

46、性非常高（比敏感菌高十倍以上）。的耐受性非常高（比敏感菌高十倍以上）。FKS2FKS2基因发生突变的菌株，其不影响对药物的敏基因发生突变的菌株，其不影响对药物的敏感性。感性。 推测酿酒酵母对脂肽类抗真菌药物的耐药机制主推测酿酒酵母对脂肽类抗真菌药物的耐药机制主要是要是FKS1FKS1基因的改变所致，这一基因编码的蛋白基因的改变所致，这一基因编码的蛋白是真菌细胞壁葡聚糖合成酶的主要成分，也是药是真菌细胞壁葡聚糖合成酶的主要成分，也是药物作用的主要靶位。物作用的主要靶位。 名词解释：名词解释： 抗菌肽：是一类带正电荷的两亲性小分子肽的总称抗菌肽：是一类带正电荷的两亲性小分子肽的总称 思考题：思考题

47、：阳离子多肽的两个显著特征是什么？阳离子多肽的作用机制是什么？阳离子多肽的作用机制是什么？试通过原核生物和真核生物细胞膜的差异来解释抗菌肽试通过原核生物和真核生物细胞膜的差异来解释抗菌肽的选择性杀伤机制。的选择性杀伤机制。第六章第六章抗菌肽抗菌肽抗菌药物新资源抗菌药物新资源二、阳离子多肽的基本结构和功能二、阳离子多肽的基本结构和功能1. 1. 阳离子多肽的两个显著特征：阳离子多肽的两个显著特征： 一是根据组成多肽分子的一是根据组成多肽分子的精氨酸和赖氨酸精氨酸和赖氨酸的数量，的数量，这些多肽具有这些多肽具有至少一个净的二价正电荷至少一个净的二价正电荷，这些氨基，这些氨基酸在自然酸在自然pHpH

48、条件下都带有条件下都带有正电荷正电荷； 二是这些带有正电荷的多肽能够在与细菌质膜发生二是这些带有正电荷的多肽能够在与细菌质膜发生作用时作用时折叠成三维空间结构折叠成三维空间结构，从而可以形成由一个，从而可以形成由一个非极性氨基酸侧链组成的非极性氨基酸侧链组成的疏水面疏水面，和另外一个由极，和另外一个由极性氨基酸残基和带有正电荷氨基酸残基组成的性氨基酸残基和带有正电荷氨基酸残基组成的亲水亲水面面。 各种多肽在氨基酸组成、多少和与细胞质膜发生作各种多肽在氨基酸组成、多少和与细胞质膜发生作用后所形成的三维结构上差距甚大。用后所形成的三维结构上差距甚大。 三、阳离子多肽的作用机制三、阳离子多肽的作用机

49、制 细胞膜是抗菌肽的主要作用靶点，多肽通过肽膜脂作用而在细细胞膜是抗菌肽的主要作用靶点，多肽通过肽膜脂作用而在细胞膜上形成孔道胞膜上形成孔道: : 造成细胞膜结构破坏造成细胞膜结构破坏 膜内外电压失衡膜内外电压失衡 内容物泄漏内容物泄漏 最终导致细胞死亡最终导致细胞死亡 带有带有正电荷的多肽正电荷的多肽（1 1）与带有）与带有负电荷的磷脂双层外表面负电荷的磷脂双层外表面（细胞（细胞质膜质膜2 2）结合，导致局部的）结合，导致局部的磷脂双层变窄磷脂双层变窄。 在在膜电位膜电位的影响下，多肽插入膜内的影响下，多肽插入膜内形成通道形成通道（3 3），导致），导致胞质内胞质内分子外流分子外流，最终导致

50、细胞死亡。，最终导致细胞死亡。 阳离子多肽穿过革兰氏阴性菌细胞外膜的自身促进吸收作用阳离子多肽穿过革兰氏阴性菌细胞外膜的自身促进吸收作用 带有正电荷的多肽与结合在脂多糖上的二价阳离子产生交互带有正电荷的多肽与结合在脂多糖上的二价阳离子产生交互作用，导致增强穿越细胞外膜的阳离子多肽的自身吸收。作用，导致增强穿越细胞外膜的阳离子多肽的自身吸收。 阳离子多肽在细胞外膜上产生的交互作用也能导致增加其它阳离子多肽在细胞外膜上产生的交互作用也能导致增加其它常用抗菌药物的吸收，因而具有抗菌增强剂的作用。常用抗菌药物的吸收，因而具有抗菌增强剂的作用。阳离子多肽与细胞外膜上脂多糖的结合可以用来解释这些多阳离子多

51、肽与细胞外膜上脂多糖的结合可以用来解释这些多肽具有抗内毒素作用的原因。肽具有抗内毒素作用的原因。4.4.抗菌肽的选择性杀伤机制抗菌肽的选择性杀伤机制 抗菌肽的选择性杀伤机制：抗菌肽的选择性杀伤机制：原核生物和真核生物细胞膜的脂质特异性可以解释这一点。原核生物和真核生物细胞膜的脂质特异性可以解释这一点。原核生物和真核生物细胞膜最主要的区别在于其脂质的组成原核生物和真核生物细胞膜最主要的区别在于其脂质的组成和排列：和排列：哺乳动物细胞膜外层脂质为其所特有的呈哺乳动物细胞膜外层脂质为其所特有的呈电中性的两性磷脂电中性的两性磷脂，主要是卵磷脂和鞘磷脂。主要是卵磷脂和鞘磷脂。细菌细胞膜则含有大量的带有细

52、菌细胞膜则含有大量的带有负电荷的磷脂负电荷的磷脂（如磷脂酰甘油（如磷脂酰甘油和心磷脂），且有时其含量会超过和心磷脂），且有时其含量会超过5050，使其必然暴露于细，使其必然暴露于细胞外膜。胞外膜。此外，革兰氏阴性菌细胞壁主要由带大量此外，革兰氏阴性菌细胞壁主要由带大量负电荷的脂多糖负电荷的脂多糖组组成。成。 抗菌肽可以选择性的结合并渗透带有负电荷的细胞膜，其动抗菌肽可以选择性的结合并渗透带有负电荷的细胞膜，其动力在于力在于2 2个方面：个方面： 膜与抗菌肽疏水端的膜与抗菌肽疏水端的疏水作用疏水作用； 膜脂质所带的负电荷与抗菌肽所带的正电荷间的膜脂质所带的负电荷与抗菌肽所带的正电荷间的静电吸引静

53、电吸引作用作用。然而，起自身防御作用的抗菌肽的疏水性通常太弱以。然而，起自身防御作用的抗菌肽的疏水性通常太弱以至不足以与两性磷脂有效结合，从而防止了自身毒性。至不足以与两性磷脂有效结合，从而防止了自身毒性。 原核生物和真核生物细胞膜另一重要的区别在于后者含有丰富的原核生物和真核生物细胞膜另一重要的区别在于后者含有丰富的真核细胞特有的固醇类物质。真核细胞特有的固醇类物质。 MatsuzakiMatsuzaki等研究表明胆固醇的存在可以使人红细胞免受滑瓜蟾等研究表明胆固醇的存在可以使人红细胞免受滑瓜蟾素素2 2的破坏。的破坏。 肿瘤细胞等病变细胞膜脂质成分或排列变化可能是导致抗菌肽对肿瘤细胞等病变

54、细胞膜脂质成分或排列变化可能是导致抗菌肽对其杀伤的关键。其杀伤的关键。 细胞膜的理化性质决定了抗菌肽可以选择性的广谱杀菌而且细胞膜的理化性质决定了抗菌肽可以选择性的广谱杀菌而且可以防止耐药的产生。可以防止耐药的产生。 酶解和向细胞外排药物酶解和向细胞外排药物等耐药机制不存在于抗菌肽的抗菌等耐药机制不存在于抗菌肽的抗菌过程。过程。 抗菌肽的抗菌肽的靶分子（阴离子脂质）靶分子（阴离子脂质）是广泛存在于微生物界的是广泛存在于微生物界的重要的重要的保守的细胞膜成份保守的细胞膜成份，所以，耐药的产生尤其困难甚至，所以，耐药的产生尤其困难甚至几乎不可能。几乎不可能。 原核细胞和真核细胞膜间最简单的电荷区别

55、是抗菌肽选择性原核细胞和真核细胞膜间最简单的电荷区别是抗菌肽选择性杀伤、抗菌谱广且对正常真核细胞几乎无毒性或低毒性的关杀伤、抗菌谱广且对正常真核细胞几乎无毒性或低毒性的关键所在。键所在。 名词解释：名词解释： 肿瘤细胞多药抗性肿瘤细胞多药抗性（Multidrug resistanceMultidrug resistance，MDRMDR）：）： 哺乳动物细胞对一些特定的细胞毒产物具有耐药性，并且哺乳动物细胞对一些特定的细胞毒产物具有耐药性，并且能发展成对在临床上所用的化学结构和作用机制不同的药能发展成对在临床上所用的化学结构和作用机制不同的药物的耐药性。物的耐药性。 思考题：思考题：简述蒽环类

56、抗肿瘤抗生素的结构特征和作用机制。简述蒽环类抗肿瘤抗生素的结构特征和作用机制。简述丝裂霉素简述丝裂霉素C C的结构特征和作用机制。的结构特征和作用机制。简述烯二炔类抗肿瘤抗生素的结构特征和作用机制。简述烯二炔类抗肿瘤抗生素的结构特征和作用机制。第七章 抗肿瘤抗生素及肿瘤细胞的耐药性OOOHOHOR1OCH3OOH多多柔柔比比星星柔柔红红霉霉素素表表柔柔比比星星ONH2R3R2H3CR1R2R3OHHOHHHOHOHOHHABCD14579123413141.结构特征和临床应用蒽环类：蒽环类：蒽环蒽环+ +六元环六元环+ +氨基糖氨基糖 阿霉素是柔红霉素阿霉素是柔红霉素14-14-羟基类似物羟基

57、类似物 表阿霉素是阿霉素的表阿霉素是阿霉素的4-OH4-OH差向异构体差向异构体蒽蒽阿霉素阿霉素表阿霉素表阿霉素1.1. 影响影响DNADNA的空间结构，抑制的空间结构，抑制DNADNA和和RNARNA的合成。的合成。2.2. 抑制核内抑制核内拓扑异构酶拓扑异构酶的活力，导致的活力，导致DNADNA双链或单链断裂。双链或单链断裂。3.3.影响影响线粒体线粒体的结构和功能，使线粒体的氧耗及的结构和功能，使线粒体的氧耗及ATPATP形成形成减少。减少。4.4.具有形成具有形成超氧基自由基超氧基自由基的功能，并有特殊破坏细胞膜的功能，并有特殊破坏细胞膜结构和功能的作用。结构和功能的作用。 蒽环类抗肿

58、瘤抗生素的作用机理1.结构特征丝裂霉素丝裂霉素C C：苯醌苯醌 、 氨甲酰基、环乙亚胺基三种有效基团氨甲酰基、环乙亚胺基三种有效基团（1 1）通过与）通过与DNADNA交联，作为一种强效的细胞毒损伤物质。交联，作为一种强效的细胞毒损伤物质。（2 2）生物还原性药物活性：丝裂霉素）生物还原性药物活性：丝裂霉素C C作为原型起作用。作为原型起作用。2. 作用机制二、烯二炔类抗肿瘤抗生素 1985年前后相继发现的具有年前后相继发现的具有环状烯二炔环状烯二炔结构结构的新型抗生素。的新型抗生素。 卡利齐霉素（卡利齐霉素（calicheamicin） 依斯帕霉素（依斯帕霉素（Esperamicin） 迪呢

59、霉素迪呢霉素A（dynemicinA） 新制癌菌素（新制癌菌素（neocarzinostatin，NCS）一些烯二炔类抗肿瘤抗生素的化学结构（AC）以及通过Bergman重排形成双自由基的机理作用机制 烯二炔类抗生素烯二炔类抗生素切断切断DNADNA的作用涉及到这类抗生素的作用涉及到这类抗生素与与DNADNA双螺旋小沟双螺旋小沟的结合，其活化形式必须先经过的结合，其活化形式必须先经过BergmanBergman重重排反应形成芳香双自由基活性物质。排反应形成芳香双自由基活性物质。 在在DNADNA小沟中的双自由基接近两根链的糖小沟中的双自由基接近两根链的糖- -磷酸骨架。通磷酸骨架。通过双自由基

60、，同时从相对链的糖上夺取氢原子从而导致过双自由基，同时从相对链的糖上夺取氢原子从而导致双链的断裂。双链的断裂。 第八章 微生物来源的生理活性物质 名词解释：名词解释： 免疫治疗：免疫疗法（免疫治疗：免疫疗法（ImmunotherapyImmunotherapy）通过影响机体免疫功能，达到预防和治疗疾病的手段通过影响机体免疫功能，达到预防和治疗疾病的手段 思考题：思考题：举例说明举例说明HMG-CoAHMG-CoA还原酶抑制剂的种类及其作用机还原酶抑制剂的种类及其作用机理。理。举例说明举例说明- -糖苷酶抑制剂的种类及其作用机理。糖苷酶抑制剂的种类及其作用机理。举例说明胰脂酶抑制剂的作用机理。举

61、例说明胰脂酶抑制剂的作用机理。 天然化合物天然化合物：洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀 完全人工合成化合物完全人工合成化合物氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀罗伐他汀(rosuvastatin(rosuvastatin）、 匹伐他汀（匹伐他汀（pitavastatinpitavastatin）HMG-CoA还原酶抑制剂的种类HMG-CoA还原酶抑制剂的作用机制 HMG-CoAHMG-CoA还原酶是机体合成胆固醇的限速酶还原酶是机体合成胆固醇的限速酶。 HMG-CoA-RIHMG-CoA-RI的开放酸结构部分与

62、的开放酸结构部分与HMG-CoAHMG-CoA极为相似极为相似，因而可，因而可竞争竞争性性地与地与HMG-CoAHMG-CoA还原酶结合，抑制体内胆固醇的合成还原酶结合，抑制体内胆固醇的合成 胆固醇含量降低，胆固醇含量降低，反馈性上调反馈性上调细胞表面细胞表面LDLLDL受体的表达，因而使受体的表达，因而使细胞细胞LDLLDL受体数目增多及活性增强，加速了循环血液中受体数目增多及活性增强，加速了循环血液中VLDLVLDL残粒残粒( (或或IDL)IDL)和和LDLLDL的清除。的清除。一、 -葡萄糖苷酶抑制剂 - -葡萄糖苷酶：把淀粉等多糖水解呈葡萄糖，供人体吸收。葡萄糖苷酶：把淀粉等多糖水解

63、呈葡萄糖，供人体吸收。 德国、日本已筛选出德国、日本已筛选出3030多种多种德国拜尔公司开发的德国拜尔公司开发的阿卡波糖阿卡波糖（拜糖苹）、（拜糖苹）、 米格列醇米格列醇日本武田公司开发的日本武田公司开发的伏格列波糖伏格列波糖 在在糖尿病糖尿病治疗中的应用治疗中的应用 在小肠中竞争性抑制小肠刷状缘近腔上皮细胞内的葡萄糖苷酶，在小肠中竞争性抑制小肠刷状缘近腔上皮细胞内的葡萄糖苷酶，延缓碳水化合物的吸收，降低餐后血糖，减少胰岛素的需要量，延缓碳水化合物的吸收，降低餐后血糖，减少胰岛素的需要量，胰岛负荷减轻。胰岛负荷减轻。 在脂肪组织中可降低脂肪组织的体积和含量，减少脂肪生成和脂在脂肪组织中可降低脂

64、肪组织的体积和含量，减少脂肪生成和脂肪酸代谢、降低体内的脂肪和血中甘油三酯水平。肪酸代谢、降低体内的脂肪和血中甘油三酯水平。-糖苷酶抑制剂的作用机理胰酯酶抑制剂 由毒三素链霉菌产生的由毒三素链霉菌产生的lipstatinlipstatin（利普司他汀）活性高，稳定性差。（利普司他汀）活性高，稳定性差。 LipstatinLipstatin经氢化获得的化学合成衍生物经氢化获得的化学合成衍生物 OrlistatOrlistat（奥利司他，（奥利司他，赛尼可），选择活性较低，但稳定性较高，是目前全球唯一的赛尼可），选择活性较低，但稳定性较高，是目前全球唯一的OTCOTC减减肥药。肥药。含有含有- -

65、内酯环的脂肪长链内酯环的脂肪长链奥利司他的作用机理 作用于肠道，抑制胰脂肪酶的活性，减少脂肪吸收，使部分（作用于肠道，抑制胰脂肪酶的活性，减少脂肪吸收，使部分（30%30%）的脂肪排出体外。的脂肪排出体外。 名词解释：名词解释： 非典型大环内酯类抗生素非典型大环内酯类抗生素 思考题：思考题：聚醚类抗生素的结构特征及其作用机理是什么？聚醚类抗生素的结构特征及其作用机理是什么？农用抗生素主要有哪些种类？农用抗生素主要有哪些种类？作为食品防腐剂的抗生素主要有哪些种类？作为食品防腐剂的抗生素主要有哪些种类？第九章第九章 非临床用微生物药物非临床用微生物药物二、非典型大环内酯类抗生素二、非典型大环内酯类

66、抗生素 非典型的大环内酯类抗生素：非典型的大环内酯类抗生素：（atypical atypical macrocyclic lactonesmacrocyclic lactones，AMLsAMLs）是一族是一族亲水化合物亲水化合物，具有广谱，具有广谱抗线虫类及节肢动物抗线虫类及节肢动物活性；活性；与传统的大环内酯类抗生素结构相似，但与传统的大环内酯类抗生素结构相似，但没有抗微生物的特性。没有抗微生物的特性。大环内酯类抗生素：分子中含有大环内酯类抗生素：分子中含有一个一个14元或元或16元环的内酯元环的内酯结构，结构，通过内酯环上的羟基和去氧氨基通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或糖或6-去氧糖缩合成碱性的苷。去氧糖缩合成碱性的苷。 红霉素去氧氨基糖一、聚醚类抗生素一、聚醚类抗生素 聚醚类抗生素：聚醚类抗生素：指分子中含有指分子中含有众多环状醚键众多环状醚键的化合物。的化合物。结构特征结构特征: :含有多个含有多个醚基醚基和一个和一个一元有机酸基一元有机酸基。 作用机制作用机制 作为作为离子载体离子载体干涉干涉细胞膜离子的转运细胞膜离子的转运。 干扰球虫细胞内干扰球虫细胞内K K+ +、Na