药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学课件

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1、药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学1药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学2药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学3定义定义 药物制剂稳定性：药物制剂稳定性： 指药品从生产、储藏、直至临床应用的整个过程指药品从生产、储藏、直至临床应用的整个过程中，保持其物理、化学和生物学稳定性，并保持其疗中，保持其物理、化学和生物学稳定性，并保持其疗效和用药安全。效和用药安全。药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学4 一、研究药物制剂稳定性的意义一、研究药物制剂稳定性的意义 药物制剂的基本要求应该是安全、有效、稳药物制剂的基本要求应该是安全、有效、稳定。定。 稳定稳定 指指药物在体外的稳定性药物在体外的稳定性 药

2、物若分解变质，不仅可使疗效降低，有些药物药物若分解变质，不仅可使疗效降低，有些药物甚至产生毒副作用，故药物制剂稳定性对保证制剂安甚至产生毒副作用，故药物制剂稳定性对保证制剂安全有效是非常重要的。全有效是非常重要的。 现在药物制剂已基本上实现机械化大生产，若产现在药物制剂已基本上实现机械化大生产，若产品因不稳定而变质，则在经济上可造成巨大损失。因品因不稳定而变质，则在经济上可造成巨大损失。因此，药物制剂稳定性是制剂研究、开发与生产中的一此，药物制剂稳定性是制剂研究、开发与生产中的一个重要问题。个重要问题。药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学5l 随着制药工业的发展，药物制剂的品种越来越多，随着制

3、药工业的发展，药物制剂的品种越来越多，某些某些抗生素制剂、生化制剂、蛋白多肽类药物制剂、抗生素制剂、生化制剂、蛋白多肽类药物制剂、维生素制剂维生素制剂及及某些液体制剂某些液体制剂的稳定性问题甚为突出。的稳定性问题甚为突出。 l 注射剂的稳定性，更有意义注射剂的稳定性，更有意义。若将变质的注射液。若将变质的注射液注入人体，则非常危险。药物产品在不断更新，一个注入人体，则非常危险。药物产品在不断更新，一个新的产品，从原料合成、剂型设计到制剂研制，新的产品，从原料合成、剂型设计到制剂研制，稳定稳定性研究是其中最基本的内容。性研究是其中最基本的内容。l 我国已经规定，我国已经规定，新药申请必须呈报有关

4、稳定性资新药申请必须呈报有关稳定性资料料。因此，为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，。因此，为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究。制剂稳定性的研究。药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学6l 药物制剂稳定性一般包括药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学化学、物理和生物学三个方三个方面。面。l 化学稳定性化学稳定性 是指药物由于水解、氧化等化学降解反是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量应，使药物含量( (或效价）、色泽产生变化。或效价）、色泽产生变化。l 物理稳定性物理稳定

5、性 是制剂的物理性能发生变化如混悬剂是制剂的物理性能发生变化如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。l 生物学稳定性生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。而使产品变质、腐败。药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学7l 研究药物制剂稳定性的任务研究药物制剂稳定性的任务l 就是探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳就是探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，研究药物制剂稳定性的试

6、验方法，制订定化的措施，研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据提供稳定性依据。l 药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学8l 2020世纪世纪5050年代初期年代初期HiguchiHiguchi等用化学动力学的原理等用化学动力学的原理来评价药物的稳定性。来评价药物的稳定性。l 化学动力学在物理化学中已作了详细论述，此处只化学动力学在物理化学中已作了详细论述，此处只将与药物制剂稳定性有关的某些内容，简要的加以介将与药物制剂稳定性有关的某些内容，简要的加以介绍。绍。药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大

7、学9l反应级数反应级数l 研究药物降解的速率，首先遇到的问题是研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反浓度对反应速率的影响。应速率的影响。l 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。关系。l 反应级数有零级、一级、二级反应反应级数有零级、一级、二级反应l 在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级反应处理。一级反应处理。药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学10（一）零级反应（一）零级反应凡反应

8、速率与反应物浓度无关，而受其它因素影响的反凡反应速率与反应物浓度无关，而受其它因素影响的反应，称为零级反应，应，称为零级反应，其它因素如反应物的溶解度，或某些其它因素如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等。零级反应的微分速率方程为光化反应中光的照度等。零级反应的微分速率方程为 积分式为积分式为C0-C=k0t 或或 C=C0-k0t式中，式中，Cot=0时反应物浓度；时反应物浓度；Ct时反应物的浓时反应物的浓度；度；ko零级速率常数，其量纲为零级速率常数，其量纲为浓度浓度 .时间时间-1，单位，单位为为mol.L-1s。C与与t呈线性关系，直线的斜率为呈线性关系，直线的斜率为- ko，截

9、距为截距为Co。复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学。0kdtdC药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学11（二）一级反应（二）一级反应凡反应速率与反应物浓度的一次方成正比的反应称为凡反应速率与反应物浓度的一次方成正比的反应称为一级反应，其微分速率方程为一级反应，其微分速率方程为 积分式为积分式为 C=Coe-kt 式中，式中，k一级速率常数，其量纲为一级速率常数，其量纲为时间时间-1，单位，单位为为S-1（或或min-1,h-1,d-1等）。以等）。以lgC与与t作图呈直线，直线作图呈直线，直线的斜率为的斜率为-k/2.303，截距为截距为l

10、gCo。 kCdtdC药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学12通常将反应物消耗一半所需的时间为通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期半衰期（half half lifelife）, ,记作记作t t1/21/2，恒温时，恒温时，t t1/21/2与反应物浓度无关。与反应物浓度无关。 对于药物降解，常用降解对于药物降解，常用降解10%10%所需的时间，所需的时间，称十分之称十分之一衰期一衰期，记作记作t t0.90.9，恒温时，恒温时，t t0.90.9也与反应物浓度无关也与反应物浓度无关。 k.t693021k.t.1054090药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学13l 如果反应速率与两种反

11、应物浓度的乘积成正比的反如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应应, ,称为二级反应。称为二级反应。l 若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。理。 药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学14l l降解反应降解反应水解水解氧化氧化其他其他异构化异构化聚聚 合合脱脱 羧

12、羧药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学15l有时一种药物还可能同时产生两种或两种以上有时一种药物还可能同时产生两种或两种以上的反应。的反应。 药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学16l 是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类酯类（包括内酯）、（包括内酯）、酰胺类酰胺类（包括内酰胺）等。（包括内酰胺）等。l（一）酯类药物的水解（一）酯类药物的水解l 含有酯键药物的水溶液，在含有酯键药物的水溶液，在H H+ +或或OHOH- -或广义酸碱的或广义酸碱的催化下，水解反应加速。特别在碱性溶液中，由于酯分催化下，水解反应加速。特别在碱性溶液中，由

13、于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂子中氧的负电性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂OHOH- -易于进攻酰基上的碳原子，而使易于进攻酰基上的碳原子，而使酰酰- -氧键断裂氧键断裂，生成，生成醇醇和和酸酸，酸与，酸与OHOH- -反应，使反应进行完全。反应，使反应进行完全。l 一、水解一、水解 盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，的水解可作为这类药物的代表，水解生成水解生成对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸与与二乙胺基乙醇二乙胺基乙醇 此分解产物无明显的麻醉作用。此分解产物无明显的麻醉作用。药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学17COOCH2CH2N(C2H5)2HClH2

14、O+COOH2HCl+HOCH2CH2N(C2H5)2 H2NH2N内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛硝酸毛果芸香碱、华法林钠果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。均有内酯结构，可以产生水解。 对对乙酰水杨酸的水解过程曾作过详细的研究，在所研究乙酰水杨酸的水解过程曾作过详细的研究，在所研究的范围，有六个不同的降解途径，但仍然可用伪一级反的范围，有六个不同的降解途径，但仍然可用伪一级反应来处理。酯类水解，应来处理。酯类水解，往往使溶液的往往使溶液的pHpH下降下降，有些酯类有些酯类药物灭菌后药物灭菌后pHpH下降，即提示有水解可能。下降，即

15、提示有水解可能。对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸二乙胺基乙醇二乙胺基乙醇药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学18l（二）酰胺类药物的水解（二）酰胺类药物的水解l 酰胺类药物水解以后生成酰胺类药物水解以后生成酸与胺酸与胺l 属于这类的药物有属于这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。酚（扑热息痛）等也属此类药物。l 氯霉素在水中的分解主要是酰胺水解，生成氯霉素在水中的分解主要是酰胺水解，生成氨基氨基物物与与二氯乙酸。二氯乙酸。 药物制剂稳定性上课药剂学山东科技

16、大学19+CHCl2COOHC COHHHNH2CH2OHO2NC COHHHNHCOCHCl2CH2OHO2N 在在pH27pH27范围内，范围内，pHpH对水解速度影响不大。在对水解速度影响不大。在pH 6pH 6最稳最稳定。定。在在pH 2pH 2以下或以下或8 8以上水解作用加速以上水解作用加速。 而且在而且在pH8pH8时还有脱氯的水解作用。氯霉素水溶液时还有脱氯的水解作用。氯霉素水溶液120120 C C加热，氨基物可能进一步发生分解生成加热，氨基物可能进一步发生分解生成对硝基苯甲对硝基苯甲醇醇。水溶液对光敏感，在。水溶液对光敏感，在pH 5.4pH 5.4暴露于日光下，变成黄色暴

17、露于日光下，变成黄色沉淀。对光解产物进行分析，结果表明可能是由于进一步沉淀。对光解产物进行分析，结果表明可能是由于进一步发生发生氧化、还原和缩合反应所致。氧化、还原和缩合反应所致。二氯二氯乙酸乙酸酰胺水解酰胺水解氨基物氨基物药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学20l 青霉素类药物的分子青霉素类药物的分子中存在着不稳定的中存在着不稳定的 - -内酰胺内酰胺环，环，在在H H+ +或或OHOH- -影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为在酸、碱性溶液中，水解产物为 氨苄青霉酰胺酸。氨苄青霉酰胺酸。l 氨苄青霉素水溶液氨苄青霉素水溶液最稳定的

18、最稳定的pHpH为为5.85.8。pH 6.6pH 6.6时，时，t t1/21/2为为3939天。本品只宜制成固体剂型（注射用无菌粉天。本品只宜制成固体剂型（注射用无菌粉末）。注射用氨苄青霉素钠在临用前可用末）。注射用氨苄青霉素钠在临用前可用0.9%0.9%氯化钠氯化钠注射液溶解后输液，注射液溶解后输液，但但10%10%葡萄糖注射液对本品有一定葡萄糖注射液对本品有一定的影响，最好不要配合使用的影响，最好不要配合使用，若两者配合使用，也不，若两者配合使用，也不宜超过宜超过1 1h h。药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学21（三）其它药物的水解（三）其它药物的水解阿糖胞苷阿糖胞苷在酸性溶液中，

19、脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。OOHONH2NNCH2OHOHOOONHNCH2OHH+ 本品在本品在pH 6.9pH 6.9时最稳定，水溶液经稳定性预测时最稳定，水溶液经稳定性预测t t0.90.9约为约为1111个月左右，常制成注射粉针剂使用。个月左右，常制成注射粉针剂使用。 另外，如维生素另外，如维生素B B、地西泮、碘苷等药物的降解，主地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用。要也是水解作用。药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学22二、氧化二、氧化氧化氧化也是药物变质也是药物变质最

20、常见的反应最常见的反应。失去电子为氧化。在。失去电子为氧化。在有机化学中常把脱氢称氧化。有机化学中常把脱氢称氧化。 药物氧化分解常是自动氧化药物氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下。即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。进行缓慢的氧化过程。药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学23l 氧化过程一般都比较复杂，有时一个氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、药物，氧化、光化分解、水解光化分解、水解等过程同时存在。等过程同时存在。l 药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪

21、类药物较易氧化。l 药物氧化后，不仅药物氧化后，不仅效价损失效价损失，而且可能产生，而且可能产生颜色或颜色或沉淀。沉淀。l 有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。 药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学24l（一）酚类药物（一）酚类药物l 这类药物分子中具有这类药物分子中具有酚羟基酚羟基，如肾上腺素、左旋多，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。 l 左旋多巴左旋多巴氧化后形成有色物质，最后产物为黑色素。氧化后形成有

22、色物质，最后产物为黑色素。左旋多巴用于治疗震颤麻痹症，拟定处方时应采取防止左旋多巴用于治疗震颤麻痹症，拟定处方时应采取防止氧化的措施。氧化的措施。l 肾上腺素肾上腺素的氧化与左旋多巴类似，先生成肾上腺素红，的氧化与左旋多巴类似，先生成肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。最后变成棕红色聚合物或黑色素。药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学25l（二）烯醇类药物（二）烯醇类药物 维生素维生素C C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。极易氧化，氧化过程较为复杂。 在有氧条件下，先氧化成在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸去氢抗坏血酸，

23、然后，然后经水解为经水解为2 2、3 3二酮古罗糖酸，二酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草此化合物进一步氧化为草酸与酸与L-L-丁糖酸。丁糖酸。药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学26H OCCO HC HCH CO HOOC H2O HOCCOC HCH CO HOOC H2O H-2H+2HH2OC O O HCCCCC H2O HHOOO HH OHC O O HC O O HC O O HCCC H2O HHO HH OH+抗坏血酸去氢抗坏血酸2,3二酮古罗糖酸草酸L-丁糖酸 在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳

24、，由于氧化碳，由于H H+ +的催化作用，在酸性介质中脱水作用比碱性介质的催化作用，在酸性介质中脱水作用比碱性介质快，实验中证实有二氧化碳气体产生。快，实验中证实有二氧化碳气体产生。药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学27l（三）其它类药物（三）其它类药物 芳胺类芳胺类 如磺胺嘧啶钠如磺胺嘧啶钠 吡唑酮类吡唑酮类 如氨基比林、安乃近如氨基比林、安乃近 噻嗪类噻嗪类 如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等 这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常复杂，常生成有色物质生成有色物质。 含有碳含有碳- -碳双键的药物如维生素碳双键的药物

25、如维生素A A或或D D的氧化，是典的氧化，是典型的游离基链式反应。型的游离基链式反应。 易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的他们的影响，以保证产品质量。影响，以保证产品质量。药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学28l三、其它反应三、其它反应l（一）异构化（一）异构化l 异构化一般分异构化一般分光学异构化光学异构化( (optical isomerization)optical isomerization)和和几何几何异构异构( (geometric isomerization)geometric isomerization)二种。通常药物异构化后

26、，生二种。通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。理活性降低甚至没有活性。l 光学异构化光学异构化 光学异构化可分为光学异构化可分为外消旋化作用外消旋化作用( (racemization)racemization)和和差向异构差向异构( (epimerization)epimerization)。l 左旋肾上腺素左旋肾上腺素具有生理活性，外消旋以后，只有具有生理活性，外消旋以后，只有50%50%的活性。的活性。本品水溶液在本品水溶液在pH 4pH 4左右产生外消旋化作用。肾上腺素又是易氧化左右产生外消旋化作用。肾上腺素又是易氧化的药物，故还要从含量色泽等全面质量要求考虑，选择适宜的的药物，

27、故还要从含量色泽等全面质量要求考虑，选择适宜的pHpH。l 左旋莨菪碱左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究也可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。系一级反应。药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学29l 差向异构化差向异构化指具有多个不对称碳原子上的基团发指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象。四环素在酸性条件下，在生异构化的现象。四环素在酸性条件下，在4 4位上碳原位上碳原子出现差向异构形成子出现差向异构形成4 4差向四环素。现在已经分离出差差向四环素。现在已经分离出差向异构四环素，治疗活性比四环素低。向异构四环素，治疗活性比四环素低。l 几何异构化几何异构化

28、 有些有机药物，反式异构体与顺式几有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。维生素何异构体的生理活性有差别。维生素A A的活性形式是全的活性形式是全反式反式( (all-trans)all-trans)。在多种维生素制剂中，维生素在多种维生素制剂中，维生素A A除除了氧化外，还可异构化，在了氧化外，还可异构化，在2, 62, 6位形成顺式异构化，位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。此种异构体的活性比全反式低。药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学30l（二）聚合（二）聚合l 聚合聚合( (polymerization)polymerization)是两个或多个分子结合在

29、一是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。起形成的复杂分子。l 已经证明已经证明氨苄青霉素浓的水溶液氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中在贮存过程中能发生聚合反应，一个分子的能发生聚合反应，一个分子的 - -内酰胺环裂开与另一内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物。此过程可继续下去形成高聚个分子反应形成二聚物。此过程可继续下去形成高聚物。据报告这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反物。据报告这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。甲醛聚合生成三聚甲醛，这是大家熟知的现象。应。甲醛聚合生成三聚甲醛，这是大家熟知的现象。 l 噻替派噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇40

30、0400为为溶剂制成注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内溶剂制成注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。稳定。为细胞周期非特异性药物，在生理条为细胞周期非特异性药物，在生理条件下，形成不稳定的亚乙基亚胺基，件下，形成不稳定的亚乙基亚胺基，具有较强的细胞毒作用。塞替派干扰具有较强的细胞毒作用。塞替派干扰 DNA和和 RNA的功能，也能与的功能，也能与 DNA发发生交叉联结。生交叉联结。 药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学31l（三）脱羧三）脱羧l 对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。脱羧，生成

31、间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。l 普鲁卡因普鲁卡因水解产物水解产物对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就是就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。l 药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学32l 影响药物制剂分解的因素很多，从影响药物制剂分解的因素很多，从处方因素与外界处方因素与外界因素因素两个方面来讨论。两个方面来讨论。l一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法l 制备任何一种制剂，首先要进行处方设计，因处方制备任

32、何一种制剂，首先要进行处方设计，因处方的组成对制剂稳定性影响很大。的组成对制剂稳定性影响很大。l pHpH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料性剂、某些辅料等因素，均可影响易于水解药物的稳等因素，均可影响易于水解药物的稳定性。定性。 药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学33l 许多酯类、酰胺类药物常受许多酯类、酰胺类药物常受H H+ +或或OHOH- -催化水解、这种催化水解、这种催化作用也叫专属酸碱催化催化作用也叫专属酸碱催化( (specific acid-base specific acid-base catalysis)catal

33、ysis)或特殊酸碱催化，或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，此类药物的水解速度，主要由主要由pHpH决定决定。pHpH对对速度常数速度常数K K的影响可用下式表示的影响可用下式表示：l k = kk = k0 0 + k + kH H+ + H H+ + + k + kOHOH- - OH OH- - l 式中，式中，k k0 0参与反应的水分子的催化速度常数；参与反应的水分子的催化速度常数；k kH H+ +，k kOHOH- -HH+ +和和OHOH- -离子的催化速度常数。离子的催化速度常数。l（一）（一）pH的影响的影响药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学341）在）在pH很低时，主

34、要是酸催化，则上式可表示为：很低时，主要是酸催化，则上式可表示为： lgk = lgkH+ pH以以lgk对对pH作图得一直线，斜率为作图得一直线，斜率为-1。2）设）设Kw为水的离子积为水的离子积 即即Kw=H+OH-，故在故在pH较高时得：较高时得： lgk = lgkOH- + lgKw + pH 以以lgk对对pH作图得一直线，斜率为作图得一直线，斜率为+1，在此范围内，在此范围内主要由主要由OH-催化。催化。药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学35l这样，这样，根据上述动力学方程可以得到反应速根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与度常数与pHpH关系的图形，如下图。这样图形关系的图

35、形，如下图。这样图形叫叫pH-pH-速度图。在速度图。在pH-pH-速度曲线图最低点所对速度曲线图最低点所对应的横座标，即为最稳定应的横座标，即为最稳定pHpH，以以pHpHm m表示。表示。pH速度图速度图lgkpHm药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学36l pH- pH-速度图有各种形状，一种是速度图有各种形状，一种是V V型图，药物水解，型图，药物水解，典型的典型的V V型图是不多见的。型图是不多见的。l 硫酸阿托品、青霉素硫酸阿托品、青霉素G G在一定在一定pHpH范围内的范围内的pH-pH-速度图速度图与与V V型相似。型相似。l 药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学37 某些药物

36、的某些药物的pH-pH-速度图呈速度图呈S S型，如乙酰水杨酸水解型，如乙酰水杨酸水解pH-pH-速度图，盐酸普鲁卡因速度图，盐酸普鲁卡因pHpH速度图有一部分呈速度图有一部分呈S S型。这是型。这是因为因为pHpH不同，普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游离不同，普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游离碱型）存在。碱型）存在。 图11-2 37C普鲁卡因pH-速度图37C普鲁卡因pH-速度图药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学38 确定最稳定的确定最稳定的pHpH是溶液型制剂处方研究首先要是溶液型制剂处方研究首先要解决的问题。解决的问题。pHpHm m可以通过下式计算可以通过下式计算 pHm =

37、pKw lg 1212+-HOHkk 一般是通过实验求得，一般是通过实验求得，方法如下：保持处方中其它成分方法如下：保持处方中其它成分不变，配制一系列不同不变，配制一系列不同pHpH的溶液，在较高温度（恒温，例的溶液，在较高温度（恒温，例如如6060 C C）下进行加速实验。求出各种下进行加速实验。求出各种pHpH溶液的速度常数溶液的速度常数( (k)k)，然后以然后以lgklgk对对pHpH作图，就可求出最稳定的作图，就可求出最稳定的pHpH。 在较高恒温下所得到的在较高恒温下所得到的pHmpHm一般可适用于室温，不致一般可适用于室温，不致产生很大误差。产生很大误差。三磷酸腺苷注射液最稳定的

38、三磷酸腺苷注射液最稳定的pHpH为为9 9，就是，就是用这种方法确定的。用这种方法确定的。 药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学39l前面我们讨论了前面我们讨论了pHpH对水解影响的规律。对水解影响的规律。l 为了研究药物的降解，就要查阅资料或通过实践找为了研究药物的降解，就要查阅资料或通过实践找出其最稳定的出其最稳定的pHpH范围，并调节范围，并调节pHpH。l pH pH调节剂常用的是盐酸与氢氧化钠调节剂常用的是盐酸与氢氧化钠。为了不再引。为了不再引入其它离子而影响药液的澄明度等原因，入其它离子而影响药液的澄明度等原因，生产上常用与生产上常用与药物本身相同的酸和碱药物本身相同的酸和碱，如氨

39、茶碱用乙二胺，马来酸麦，如氨茶碱用乙二胺，马来酸麦角新碱用马来酸，苯巴比妥钠用苯巴比妥，硫酸卡那霉角新碱用马来酸，苯巴比妥钠用苯巴比妥，硫酸卡那霉素用硫酸调节素用硫酸调节pHpH值。值。l 此外，为了保持药液的此外，为了保持药液的pHpH不变，常用不变，常用磷酸、枸橼酸、磷酸、枸橼酸、醋酸及其盐类组成的缓冲系统来调节醋酸及其盐类组成的缓冲系统来调节，但是使用这些酸，但是使用这些酸碱时要注意广义酸碱催化的影响。碱时要注意广义酸碱催化的影响。 1,3-二甲基二甲基-3,7-二二氢氢-1H-嘌呤嘌呤-2,6-二二酮酮-1,2-乙二胺盐二乙二胺盐二水合物水合物 药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学40

40、lpHpH调节要同时考虑调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效稳定性、溶解度和疗效三个方面。三个方面。l 如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常调节在偏酸范围。但将它们制成滴眼剂，就应调剂常调节在偏酸范围。但将它们制成滴眼剂，就应调节在偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效。节在偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效。药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学41一些药物的最稳定一些药物的最稳定pH药物药物最稳定最稳定pH药物药物最稳定最稳定pH盐酸丁卡因盐酸丁卡因盐酸可卡因盐酸可卡因溴本辛溴本辛溴化内胺太林溴化内胺太林三磷酸腺苷三磷酸腺苷对羟基苯甲酸甲酯对

41、羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸丙酯对羟基苯甲酸丙酯乙酰水杨酸乙酰水杨酸头孢噻吩钠头孢噻吩钠甲氧苯青霉素甲氧苯青霉素3.83.54.03.383.39.04.04.05.04.05.02.53.08.06.57.0苯氧乙基青霉素苯氧乙基青霉素毛果芸香碱毛果芸香碱氯氮氯氮氯洁霉素氯洁霉素地西泮地西泮氢氯噻嗪氢氯噻嗪维生素维生素B1吗啡吗啡维生素维生素C对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚（扑热息痛）（扑热息痛）65.122.03.54.05.02.52.04.06.06.55.07.0药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学42l 有些药物也可被广义的酸碱催化水解有些药物也可被广义的酸

42、碱催化水解。这种催化作用。这种催化作用叫广义的酸碱催化叫广义的酸碱催化( (General acid-base catalysis)General acid-base catalysis)或一或一般酸碱催化。般酸碱催化。l 许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。l 常用的缓冲剂如常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。均为广义的酸碱。l 这些缓冲剂往往会催化药物的分解，因此在药物设计这些缓冲剂往往会催化药物的分解，因此在药物设计中应考虑中应考虑（二）广义酸碱催化的影响（二）广义酸碱催化的影响药物制剂稳定性上

43、课药剂学山东科技大学43l l 可用增加缓冲剂的浓度但保持盐与酸的比例不变可用增加缓冲剂的浓度但保持盐与酸的比例不变（使（使pHpH恒定）的方法，配制一系列的缓冲溶液，然后恒定）的方法，配制一系列的缓冲溶液，然后观察药物在这一系列缓冲溶液中的分解情况观察药物在这一系列缓冲溶液中的分解情况l 如果分解速度随缓冲剂浓度的增加而增加，则可确如果分解速度随缓冲剂浓度的增加而增加，则可确定该缓冲剂对药物有广义的酸碱催化作用定该缓冲剂对药物有广义的酸碱催化作用。l 如何观察缓冲剂是否使药物产如何观察缓冲剂是否使药物产生分解？生分解？怎么办？怎么办？l为了减少这种催化作用的影响，为了减少这种催化作用的影响，

44、在实际生产处方中，在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化的缓冲系缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化的缓冲系统。统。药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学44l 对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定醇、甘油等而使其稳定l 含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。液等。l 在处方中采用介电常数低的溶剂将降低药物分解的在处方中采用介电常数低的溶剂将降低药物分解的速度。速度。l 故苯巴比妥钠注射液用故苯巴比妥钠注射液用介电常数低的溶剂例如丙介电常数低的溶

45、剂例如丙二醇二醇（60%60%），可使注射液稳定性提高。），可使注射液稳定性提高。2525 C C时的时的t t0.90.9可达可达1 1年左右。年左右。（三）溶剂的影响（三）溶剂的影响药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学45l 相反，若药物离子与进攻离子的相反，若药物离子与进攻离子的电荷相反电荷相反，如专，如专属碱对带正电荷的药物的催化。则采取介电常数低的属碱对带正电荷的药物的催化。则采取介电常数低的溶剂，就不能达到稳定药物制剂的目的。溶剂，就不能达到稳定药物制剂的目的。药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学46（四）离子强度的影响（四）离子强度的影响在制剂处方中在制剂处方中 加入加入电解质电

46、解质 调节等渗，调节等渗， 或加入或加入盐（如一些抗氧剂）盐（如一些抗氧剂） 防止氧化防止氧化 加入加入缓冲剂缓冲剂 调节调节pHpH。 因而存在离子强度对降解速度的影响，这种影响可用因而存在离子强度对降解速度的影响，这种影响可用下式说明：下式说明：药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学47 lgk = （lgko + 1.02ZAZB)lg k - lg k0图11-3. 离子强度对分解速度的影响式中，式中，k降解速度常数；降解速度常数；ko溶液无限稀溶液无限稀( =0)时的速度常数；时的速度常数； 离离子强度；子强度；ZAZB溶液中药物所带的电荷。以溶液中药物所带的电荷。以lgk对对 作图可

47、得一直线，其斜作图可得一直线，其斜率为率为1.02ZAZB，外推到外推到 =0可求得可求得ko。 根据根据上上式，相同电荷离子之间的反应式，相同电荷离子之间的反应1 1）如药物离子带正电，并受）如药物离子带正电，并受OH-催化，加入盐使溶液离子强度增加，则分催化，加入盐使溶液离子强度增加，则分解反应速度增加（即图解反应速度增加（即图11-3中线），如青霉素在磷酸缓冲液中（中线），如青霉素在磷酸缓冲液中（pH=6.8）的水解速度随离子强度的增加而增加。的水解速度随离子强度的增加而增加。 药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学48l2）如果药物离子带负电，而受）如果药物离子带负电，而受H+催化，则离

48、子强度增催化，则离子强度增加，分解反应速度低（即图加，分解反应速度低（即图11-3中线）。中线）。l3）如果药物是中性分子，因）如果药物是中性分子，因ZAZB=0，故离子强度增故离子强度增加对分解速度没有影响（图加对分解速度没有影响（图11-3中线）。中线）。lg k - lg k0图11-3. 离子强度对分解速度的影响药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学49l 一些易水解的药物，加入表面活性剂可使稳一些易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的增加定性的增加l 如苯佐卡因易受碱催化水解，在如苯佐卡因易受碱催化水解，在5%5%的十二烷的十二烷基硫酸钠溶液中，基硫酸钠溶液中，3030 C C时的时

49、的t t1/21/2增加到增加到11501150分钟分钟（不加十二烷基硫酸钠时则为（不加十二烷基硫酸钠时则为6464分钟）。分钟）。l l（五）表面活性剂的影响（五）表面活性剂的影响对氨基苯甲酸乙酯对氨基苯甲酸乙酯 ，用于，用于外伤、烧伤、皮肤擦裂、外伤、烧伤、皮肤擦裂、痔核等以及止痛、止痒痔核等以及止痛、止痒。 药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学50 这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团），苯这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团），苯佐卡因增溶在胶束周围形成一层所谓佐卡因增溶在胶束周围形成一层所谓“屏障屏障”，阻止，阻止OHOH- -进进入胶束，而减少其对酯键的攻击，因而增加苯佐卡

50、因的稳定入胶束，而减少其对酯键的攻击，因而增加苯佐卡因的稳定性。性。 但要注意，但要注意，表面活性剂有时使某些药物分解速度反而表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，加快，如吐温如吐温8080（聚山梨酯（聚山梨酯8080）可使维生素）可使维生素D D稳定性下降。稳定性下降。 解决办法：解决办法： 须通过实验，正确选用表面活性剂。须通过实验，正确选用表面活性剂。Why ?药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学51l 1 1、基质、基质 l 一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的基质一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的基质有关。有关。l 有人评价了一系列商品基质对有人

51、评价了一系列商品基质对氢化可的松的氢化可的松的稳定性的关系，结稳定性的关系，结果果聚氧乙二醇聚氧乙二醇能促进该药物的分解，有效期只有能促进该药物的分解，有效期只有6 6个月。个月。l 栓剂基质栓剂基质聚氧乙二醇聚氧乙二醇也可使乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰也可使乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。聚乙二醇。l2 2、赋形剂、赋形剂 l 维生素维生素U U片采用糖粉和淀粉为赋形剂片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用则产品变色，若应用磷酸磷酸氢钠氢钠，再辅以其它措施，产品质量则有所提高。，再辅以其它措施，产品质量则有所提高。l l（六）处方中基质或赋形剂的影响（六）处方中基质或赋形

52、剂的影响药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学52l 一些片剂的一些片剂的润滑剂润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响。响。l 如表如表11-411-4所示，所示，硬酯酸钙、镁硬酯酸钙、镁可能与可能与乙酰乙酰水杨酸反水杨酸反应形成相应的应形成相应的乙酰水杨酸钙乙酰水杨酸钙及及乙酰水杨酸镁，提高了乙酰水杨酸镁，提高了系统的系统的pHpH，使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。l 因此生产乙酰水杨酸片时因此生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁不应使用硬脂酸镁这类润这类润滑剂滑剂，而须用影响较小的而须用影响较小的滑石粉或硬脂酸滑石粉或硬脂酸

53、。药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学53润滑剂润滑剂pH每小时产生的水杨酸每小时产生的水杨酸mg数数硬脂酸硬脂酸滑石粉滑石粉硬脂酸钙硬脂酸钙硬脂酸镁硬脂酸镁2.622.713.754.140.1330.1330.9861.314表表11-4 3011-4 30 C C时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学54l 外界因素包括外界因素包括温度、光线、空气（氧）、金属离子、温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材料湿度和水分、包装材料等。这些因素对于制订产品的等。这些因素对于制订产品的生产工艺条件和包装设计都是十分重要

54、的。生产工艺条件和包装设计都是十分重要的。l 其中其中温度温度对各种降解途径（如水解、氧化等）均有对各种降解途径（如水解、氧化等）均有影响影响l 光线、空气（氧）、金属离子光线、空气（氧）、金属离子对易氧化药物影响对易氧化药物影响较大较大l 湿度、水分湿度、水分主要影响固体药物的稳定性主要影响固体药物的稳定性l 包装材料包装材料是各种产品都必须考虑的问题。是各种产品都必须考虑的问题。 l二、外界因素对药物制剂稳定性二、外界因素对药物制剂稳定性l 的影响及解决方法的影响及解决方法药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学55l 一般来说，温度升高，反应速度加快。根据一般来说，温度升高，反应速度加快。根

55、据Vant Vant HoffHoff规则，规则，温度每升高温度每升高1010 C C，反应速度约增加反应速度约增加2424倍。倍。 l 然而不同反应增加的倍数可能不同，故上述规然而不同反应增加的倍数可能不同，故上述规则只是一个粗略的估计。则只是一个粗略的估计。l 温度对于反应速度常数的影响，温度对于反应速度常数的影响，阿伦尼乌斯阿伦尼乌斯方方程（见本章），定量地描述了温度与反应速度之间的程（见本章），定量地描述了温度与反应速度之间的关系，关系，是药物稳定性预测的主要理论依据。是药物稳定性预测的主要理论依据。l（一）温度的影响（一）温度的影响药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学56l 药物制剂

56、在制备过程中，往往需要药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。艺条件。l 药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学57l 有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间温度，缩短灭菌时间l 那些对热特别敏感的药物，如那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生物制某些抗生素、生物制品品，要根据药物性质，设计合适的剂型（如固体剂，要根据药物性质，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操型

57、），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。怎么办？怎么办？药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学58l 光是一种辐射能，辐射能量的单位是光子。光子光是一种辐射能，辐射能量的单位是光子。光子的能量与波长成反比，的能量与波长成反比，光线波长越短，能量越大光线波长越短，能量越大，故，故紫外线紫外线更易激发化学反应，加速药物的分解。更易激发化学反应，加速药物的分解。l 有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解的反应叫生分解的反应叫光化降解光化降解( (photode

58、gradation)photodegradation)，其速其速度与系统的温度无关。这种易被光降解的物质叫光敏度与系统的温度无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。感物质。l（二）光线的影响（二）光线的影响药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学59l 硝普钠是一种强效速效降压药，实验表明本品硝普钠是一种强效速效降压药，实验表明本品2%2%的的水溶液用水溶液用100100 C C或或115115 C C灭菌灭菌2020分钟，都很稳定，分钟，都很稳定，但对但对光极为敏感光极为敏感，临床上用，临床上用5%5%的葡萄糖配制成的葡萄糖配制成0.05%0.05%的硝普的硝普钠溶液静脉滴注，在阳光下照射钠溶液

59、静脉滴注，在阳光下照射1010分钟就分解分钟就分解13.5%13.5%，颜色也开始变化，同时颜色也开始变化，同时pHpH下降。室内光线条件下，本下降。室内光线条件下，本品半衰期为品半衰期为4 4小时。小时。l硝普钠的光降解机制：硝普钠的光降解机制： 先生成激发态的硝普钠，然后先生成激发态的硝普钠，然后再分解为水合铁氰化物和氧化氮再分解为水合铁氰化物和氧化氮水合铁氰化物还进一步分解，最后水合铁氰化物还进一步分解，最后产物是有毒的氢氰酸及普鲁士蓝、产物是有毒的氢氰酸及普鲁士蓝、NO2NO2、NO3NO3等等药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学60l 光敏感的药物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化光敏

60、感的药物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素可的松、强的松、叶酸、维生素A A、B B、辅酶辅酶Q Q1010、硝苯硝苯啶等啶等l 1 1、 造成光敏感的原因：造成光敏感的原因：药物结构与光敏感性可能药物结构与光敏感性可能有一定的关系，如酚类和分子中有双键的药物有一定的关系，如酚类和分子中有双键的药物l 2 2、如何解决：、如何解决：一般对光敏感的药物制剂，制备过一般对光敏感的药物制剂，制备过程中要程中要避光操作避光操作，选择包装甚为重要。，选择包装甚为重要。l 这类药物制剂应采用这类药物制剂应采用棕色玻璃瓶包装棕色玻璃瓶包装或或容器内衬垫容器内衬垫黑纸黑纸，避光贮存。

61、避光贮存。药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学61l 大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。l 大气中的氧进入制剂的主要途径，一方面是氧在大气中的氧进入制剂的主要途径，一方面是氧在水中有一定的溶解度，在平衡时，水中有一定的溶解度，在平衡时，0 0 C C为为10.1910.19ml/Lml/L，2525 C C为为5.755.75ml/Lml/L，5050 C C为为3.853.85ml/Lml/L。100100 C C水中几乎就水中几乎就没有氧存在。没有氧存在。l 另一方面在药物容器空间的空气中，也存在着一另一方面在药物容器空间的空气中，也存在着一定

62、量的氧，定量的氧，各种药物制剂几乎都有与氧接触的机会。各种药物制剂几乎都有与氧接触的机会。l 如何解决：如何解决：l 1 1）对于易氧化的品种，除去氧气是防止氧化的根）对于易氧化的品种，除去氧气是防止氧化的根本措施。本措施。l 2 2）生产上一般在溶液中和容器空间通入惰性气体）生产上一般在溶液中和容器空间通入惰性气体如如二氧化碳或氮气二氧化碳或氮气，置换其中的氧。，置换其中的氧。l（三）空气（氧）的影响（三）空气（氧）的影响药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学62l 3 3）加入抗氧剂加入抗氧剂l 前面提到药物的氧化降解常为自动氧化，在制剂中前面提到药物的氧化降解常为自动氧化，在制剂中只要有少

63、量氧存在，就能引起这类反应，只要有少量氧存在，就能引起这类反应，因此还必须因此还必须加入抗氧剂加入抗氧剂( (antioxidants)antioxidants)。l 一些抗氧剂本身为强还原剂，它首先被氧化而保护一些抗氧剂本身为强还原剂，它首先被氧化而保护主药免遭氧化，在此过程中抗氧剂逐渐被消耗（如亚主药免遭氧化，在此过程中抗氧剂逐渐被消耗（如亚硫酸盐类）。硫酸盐类）。l 另一些抗氧剂是链反应的阻化剂，能与游离基结合，另一些抗氧剂是链反应的阻化剂，能与游离基结合，中断链反应的进行，在此过程中其本身不被消耗。中断链反应的进行，在此过程中其本身不被消耗。l 抗氧剂可分为抗氧剂可分为水溶性抗氧剂水溶

64、性抗氧剂与与油溶性抗氧剂油溶性抗氧剂两大类，两大类，其中油溶性抗氧剂具有阻化剂的作用。其中油溶性抗氧剂具有阻化剂的作用。l 药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学63l 此外还有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常此外还有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂称为协同剂( (synergists)synergists)l 如枸橼酸、酒石酸、磷酸等。焦亚硫酸钠（或亚硫如枸橼酸、酒石酸、磷酸等。焦亚硫酸钠（或亚硫酸氢钠）常用于弱酸性药液，亚酸酸钠常用于偏碱性酸氢钠）常用于弱酸性药液，亚酸酸钠常用于偏碱性药液药液药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学64l油溶性抗氧剂油溶性抗氧剂包括没食子酸丙酯

65、、氢醌、对羟基叔丁包括没食子酸丙酯、氢醌、对羟基叔丁基茴香醚基茴香醚(HBA)(HBA)、二叔丁基对甲苯酚、二叔丁基对甲苯酚(BHT)(BHT)和维生素和维生素A A。l 另外维生素另外维生素E E、卵磷脂，为油脂中天然抗氧剂，油脂卵磷脂，为油脂中天然抗氧剂，油脂精制时若将其除去，就不易保存。精制时若将其除去，就不易保存。药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学65抗氧剂抗氧剂分子式（结构式）分子式（结构式）常用浓度常用浓度/%水溶性抗氧剂水溶性抗氧剂 亚硫酸钠亚硫酸钠Na2SO30.10.2 亚硫酸氢钠亚硫酸氢钠NaHSO30.10.2 焦亚硫酸钠焦亚硫酸钠Na2S2O50.10.2 甲醛合亚硫

66、酸氢钠甲醛合亚硫酸氢钠HCHONaHSO30.1 硫代硫酸钠硫代硫酸钠Na2S2O30.1 硫脲硫脲0.050.1药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学66 维生素维生素C0.2 半胱氨酸半胱氨酸HSCH2-CH(NH2)COOH0.000150.05 蛋氨酸蛋氨酸CH3-S-(CH2)-CH(NH2)COOH0.050.1 硫代乙酸硫代乙酸HS-CH2-COOH0.005 硫代甘油硫代甘油HS-CH-CHOH-CH2OH0.005油溶性抗氧剂油溶性抗氧剂 叔丁基对羟基茴香叔丁基对羟基茴香 醚醚(BHA)0.0050.02药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学67H OC4H9C4H9C H3H OH OH OC O O C3H7 二丁甲苯酚二丁甲苯酚(BHT)0.0050.02 培酸丙酯培酸丙酯(PG)0.050.1 生育酚生育酚 0.05-0.5药物制剂稳定性上课药剂学山东科技大学68l 制剂中微量金属离子主要来自制剂中微量金属离子主要来自原辅料、溶剂、容器以原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。及操作过程中使用的工具等。l 微量金属离子对自动氧化反应有显著的催化作用，如微量金