FDA生物制品的申报许可流程及要求

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1、FDA生物制品的申报许可流程及要求 FDA对新药在美国上市销售前的监管和审批始于1938年。所有在美国上市的新药需遵循新药上市的评审程序，FDA将会对充分证明了药品安全性和有效性的申请者颁发许可执照，只有成功通过新药申请的制造商才能在美国市场销售新医药制品。FDA认为新药的申请应具备明确的研究目的、恰当的试验设计、确切定义患者对治疗反应的评价方法、有科学依据的患者筛选方法以及具备适当的措施能够将偏向性减到最小，在具备了上诉要求并且证明了药品效益大于风险的情况下便可以批准其上市销售。而对于剂型、安全性、浓度、给药途径、质量、疗效和适应症与原研药一致的仿制药，在美国上市需提交FDA仿制药申请，获批

2、后只要不与原研药的专利保护和独享权冲突，申请者可以生产并上市该仿制药。1. 药品审批类别FDA将人用药品大致分为了4大类，分别为处方药、非处方药、植物药以及生物制品。生物制品按照类别的不同以及监管属性的不同，主要以处方药和生物制品两类途径进行上市申请。处方药分为创新药（New drug）和仿制药（Generics）两大类，创新药需经过特定的FDA新药上市前审批，而仿制药的上市则采用联邦食品、药品和化妆品法（FD&C Act）505(j)规定的简化新药申请（ANDA）的批准程序。非处方药（OTC）采用“OTC专论”（OTC Monographs）的法规管理系统，列入该专论系统的非处方药上

3、市无须经过上市前审批。未列入OTC专论的药品上市途径主要有：(1) 向FDA递交请愿，要求列入OTC专论；(2) 首先申请作为新处方药上市，销售多年后再申请转为OTC资格；(3) 按照仿制药申请程序（ANDA）上市。在植物药的类别中，一些具有悠久历史的植物药成分已归入OTC专论，而新的植物药则必须经新药审批途径上市。生物制品中的低风险类生物制品无需通过新药申请上市，生物仿制药（biosimilars）有其特殊的351(k)申请途径，而治疗性新生物医药制品等一类具有较高风险的制品需经过新药审批后方可上市。图1中红色圆圈覆盖的内容代表了需要经过FDA新药审批的药品类别。图1 需经过FDA新药审批的

4、药品类别2. 新生物制品申报许可流程及要求生物制品作为特殊的药品，其获取FDA的许可执照（License）必须满足公共健康与服务法（Public Health Service Act，PHS Act）第351部分（Section 351）中关于生物机构和制品许可证颁发的要求，以及联邦食品、药品和化妆品法（The Federal Food，Drug and Cosmetic，FD&C Act）第505部分（Section 505）“新药”的要求。新药通过审批成功面市主要需经过临床前研究、调研性新药申请（Investigation New Drug，IND）、临床研究、新药申请（New D

5、rug Application，NDA）、审批以及上市后监管几个阶段（图2）。值得注意的是，大部分的生物医药制品通常都进行生物制品许可申请（Biologics license Application，BLA），只有少部分的生物制品（主要是重组荷尔蒙，如胰岛素、人体生长激素等）由于历史原因作为药物进行NDA的申请。因此，生物医药制品BLA与NDA为两个并列的阶段，申报者依据申报品的属性采用不同的申报途径。PHS Act规定在美国各州销售生物制品者必须持有许可证。当新药在三期临床试验结束之后，申请人可向FDA提出进行生物制剂许可申请（BLA）或新药申请（NDA），在充分证明了药品的安全性、疗效、质

6、量达标后，可核发药品证书，药品才能进入新药申报审批阶段。新药申请和生物制剂许可申请的审评程序包括：申请书的受理、新药技术审评、现场考察、通知审评结果、双方交流（申请提交前会议、中期会议、审评终结会议和其他会议）等。新药申请被批准后，为了持续保证药品的安全性和有效性，FDA将对批准上市的药品进行上市后监管。上市后监管包括生物制品的批签发、上市后不良反应事件的通报、生物制品召回等。制造商被要求进行更多的额外临床实验，这被称为新药临床试验IV期（Postmarketing Clinical Trials）。而药品制造商也必须及时审查并向FDA报告它所掌握的每一起药物不良反应事件。十分严重和致命的药物

7、不良反应事件必须在15日内上报，其他事件则按季度上报。图2 新药的研发上市流程2.1. 调研性新药（IND）FDA对新药的监管始于申报者递交IND申请，FDA将主要就IND申请者提供的非临床试验体外安全数据与动物实验数据进行审核，以决定此药是否足够安全进入人体试验阶段。FDA根据新药的需求不同，将IND分为获得上市许可的商业性IND和调研性（非商业）IND。非商业性IND的申请，又可依据目的的不同分为研究者IND、紧急使用IND以及治疗IND。研究者IND一般由该研究的医生提出并主导；紧急IND一般由FDA在紧急情况下授权使用；治疗IND针对严重威胁性的疾病并且具有质量前景的实验性药品，在临床

8、试验正在进行时FDA即同时进行审批工作。无论是否已在美国之外的其他国家进行过临床研究，只要是在美国申请IND研究，必须填报FDA 1571和FDA 1572表格。申请表需提供申报者名称、联系方式等信息；还需阐述研究计划，包括研究原理、适应症、评价方法、预计临床试验方案等；申报者还需提供一份调研者手册，该手册用于协助参与医师了解该调研过程。除此之外，申请还需包括另外三大领域的信息：l 临床研究方案和研究人员信息。详细的临床程序以及关于研究人员的资质等信息。l 药品的生产信息。包括组分、杂质、稳定性、药物来源和质量控制等方面的等信息。l 动物药理和毒理研究。临床前动物试验资料数据，须遵守良好实验室

9、规范（GLP），未遵守应加以说明。IND申请所需的材料以及联邦法规对应的要求如表1所示。表1 IND所需材料以及对应的法规所需表格及材料联邦法规FDA 1571表21 CFR 312.23(a)(1)FDA 1572表21 CFR 312.53(c)目录21 CFR 312.23(a)(2)介绍性陈述和调研计划21 CFR 312.23(a)(3)调研者手册21 CFR 312.23(a)(5)方案21 CFR 312.23(a)(6)产品/CMC信息21 CFR 312.23(a)(7)药理/毒理信息21 CFR 312.23(a)(8)之前的人体试验经验21 CFR 312.23(a)(9)额外信息21 CFR 312.23(a)(10)