实验室超标结果(OOS)处理程序

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1、.实验室超标结果OOS调查程序1 目的建立一个实验室超标结果OOS调查程序，以标准调查实验室OOS检验结果的步骤及正确的处理方法，找出发生OOS的原因生产、检验及其它以便及时采取纠正预防措施，防止类似问题再次发生。2 适用范围本程序适用于实验室样品检测出现超出规定结果OOS时的处理方法如：原辅材料、包装材料、中间体、成品检验，分析方法验证、工艺验证和其它验证工程。3 职责3.1化验员职责： 出现OOS结果，及时控制样品、溶液至调查完毕；出现OOS结果，通知化验室主任，并协助调查；与化验室主任等相关人员做出调查结论并完成相关的调查报告3.2化验室主任的职责 ： 对OOS结果进展确认，对可能的原因

2、进展客观及时的评估；确认化验员的经历和能正确使用方法的能力。与化员讨论方法，根据验证数据评价方法的性能。检查原始分析中得到的记录，包括谱图、计算、溶液、检验用材料、仪器和玻璃器具。确定有无异常和可疑信息。检查仪器的性能、使用记录；检查标准品、试剂、溶剂和其它用到的溶液，应满足质量控制的要求。记录和保存整个调查过程中的记录和证据。3.3 QC领导的职责 指导化验室进展不合格结果的调查，并对调查过程及相关记录进展检查。决定是否进展化验室调查，如需要调查，那么要组织、参与调查过程，并协助QA的全面调查。 如果不合格结果确定为化验室过失培训、仪器、工作不仔细等，应组织相关人员进展根本原因分析，确定过失

3、的来源，并采取纠正预防措施以防止再次发生；假设属化验员错误，那么需组织对化验员进展再培训。批准实验室调查报告。 3.4生产及其它相关部门职责假设OOS是生产原因，参与生产等过程的调查。3.5 QA职责 不合格结果的实验室调查报告进展审核；假设OOS是生产原因，参与生产等过程的调查。批准OOS调查报告。在产品的年度报告对OOS结果进展评价。4. 内容：4.1超标结果Out Of SpecificationOOS定义超标结果，是指实验结果不符合法定质量标准或企业内控标准的结果，包括稳定性研究中产品在有效期内不符合质量标准的结果。4.2 异常检验结果的报告4.2.1检验员应该意识到在实验过程中可能发

4、生的潜在的问题和应该注意可能产生OOS结果的问题。4.2.2检验员应该保证只有符合既定标准的仪器才能使用和所有的仪器都经过的校正。某些分析方法有系统适应性要求，不符合要求的系统不能使用。在色谱系统中，在进展色谱检测期间内间隔一段时间进样对照品溶液去测定漂移、噪声和重复性。如果对照品响应值显示该系统功能不正常，在可疑的时间内收集的所有数据应该被适当标识并不能使用。在决定是否使用可疑期间之前的数据前，应鉴别故障的原因并予以纠正。4.2.3获得意想不到的结果且没有明显的理由时，应该立即开场评估检验结果的正确性。首先实验员应对实验中涉及的各个因素进展检查，以确认检验结果超标是否与检验操作或计算错误相关

5、。4.2.4如果错误是明显的，如：样品溶液有洒出或样品成分的未完全转移，或计算错误，检验员应该立即记录所发生的情况并重新检验或计算。检验员不应该有意的继续这无效的分析也就是，当明显的错误发生了，不应该带着会得出什么结果的目的去完成分析。4.2.5假设实验员不能找出超标原因，那么应保存实验样品并填写检验结果超标报告单报送实验室化验室主任。4.3初步调查 4.3.1参加人员：化验员、化验室主任，本阶段工作应在不超过两个工作日内完成。4.3.2一旦OOS结果被确定，化验室主任应该客观的和及时的进展评估。不应该对OOS结果的原因进展预想的假定。应该迅速评估数据以确定结果是否归因于实验室错误，或该结果是

6、否显示是生产过程的问题。4.3.2.1.与检验员讨论检测方法；确认检验员知道并执行了正确的程序。4.3.2.2.检查分析所得原始数据，包括色谱和光谱，并识别出反常或可疑的信息。4.3.2.3.确认仪器性能4.3.2.4.确定使用了适宜的参照标准品、溶剂、试剂和其它溶液，并且它们符合质量控制标准。4.3.2.5.评估检验方法的执行情况，以保证是按照标准执行，该标准是以方法验证数据为根底的。4.3.2.6. 对被留的溶液的检验。如果及时检测了所保存的样品制备液，会极大的促进OOS结果原因确实定。可以对所发生的事情的假设如：稀释错误、仪器故障进展检测。4.3.2.7对于某一特定制剂的放行检验，如果可

7、能，检查一下被测的这份制剂可以确定是否在什么方面被损坏而影响了其性能。这样的损坏能提供证据使OOS检验结果无效，这样就可以进展重新检验。4.3.2.8对一份制剂做进一步提取以确定在初次检验期间是否被充分的提取了。不完全的提取能使检验结果无效，将导致检验方法验证方面的问题。4.3.2.9化验室主任应该特别警觉开展趋势。如果频繁出现错误，那么说明检验员培训不充分，设备维护保养不善或没有得到正确校正，或工作粗心。4.3.2.10记录并保存评估的证据。4.3.3初步调查结果处理4.3.3.1如实验室过失化验员过失、仪器设备或试剂、标准、系统适用性失败造成的，那么保存原始结果并清楚注明测定结果无效。进展

8、原样复验。同时对近阶段检验的样品进展重新检验，以排除可能的检测结果错误。4.3.3.2假设不合格原因明显，如外观、黑点等异物造成的，进厂原料，如结果远低于指标，决定退货处理；以上除有特殊需要，可不需要进展化验室调查，但需要详细解释原因。发不合格报告，样品否决。4.3.3.3假设不合格原因未找到，那么完成初步调查记录是否符合，及时通知QA或相关部门负责人，开场全面调查。4.4全面调查4.4.1实验室阶段的调查4.4.1.1检验员与主管应立即开场对该结果进展调查。如果发现不了明显错误，应立即在规定时间内通常一到两个工作日将该OOS结果报告给QA部门。检验员与主管进展第一阶段调查的目的就是查找OOS

9、结果是否是实验室原因。该阶段调查应在一到两个工作日完毕，并写出调查报告。如果在规定的时间内该阶段调查还不能完毕，也应在规定时间内写出临时报告。调查6大因素，逐一排查：仪器设备、方法/规程、标准品/标准溶液、样品制备、环境T、RH、历史等影响因素：仪器设备有无经过确认和校验，校正参数是否正确。如没有进展确认或校验，或校验数据不正确，应重新进展认或校验，直至合格，同时对近阶段用该仪器设备检测的样品，重新检测。如不能校正合格，那么该仪器不能再投入使用，并对对近阶段用该仪器设备检测的样品，重新检测。检验方法有无经过验证，有无对已验证的方法进展变动，当发现检验方法有误时，应立即废除该方法，并重新开发出一

10、种检验方法，并进展验证。原数据作废。标准品有无正确枯燥，玻璃仪器及溶液储存是否符合要求。如不符合规定，应按照正常工作程序重新检验。原数据作废。样品及称量是否正确，有效成分是否溶解完全，稀释、振摇和萃取时间是否够、 方法是否适宜。假设判定是上述问题，那么重新进展检验，原数据作废。在检验之前和检验期间有无进展系统适应性试验，如没有或系统适应性试验不合格，那么原数据作废。 操作环境是否符合相应要求，如不符合要求，那么原数据作废。调整操作环境至符合规定，重新检验，并调查是否牵涉到其它品种、批号的样品。 其他:人员有无经过适当培训，假设发现属于培训不当，那么原数据作废，在培训至符合要求前，该员工不得继续

11、从事检验工作，同时由合格的人员队员样品重新检测；记录有无错误、计算有无错误。如有误，那么原数据作废，对原记录予以改正，重新计算；过去有无类似事件发生，调查类似事件具体原因，处理情况，从而对本次OOS原因进展相应推断，确定调查方向。在这一阶段，对产生OOS结果的样品进展有限的检测会有助于调查。这种有限的检测缺乏以决定该批能否被承受，但也应收载于调查报告内。如果OOS结果的原因可以归咎于实验室检验问题，就要再次对原样进展检测。如果测试结果符合标准要求，那么原OOS结果作废。应记录下OOS的根本原因或认为的原因，并确定对其他数据的影响。并采取去相应的纠正措施以防止该造成错误的原因再次发生。调查完毕。

12、4.4.1.2复验对第一次所取的样品的一局部按规定方法重新制备，进展的化验分析。 复验应由另一位有经历的分析人员完成，重新配制标准、溶液、流动相等，用原方法重新测定，原那么上复验一次即可。不可复验至取得满意结果。 假设肯定实验室过失，复验结果将取代原结果。同时保存原不合格结果的记录，并由调查人员注明“该结果无效，并签名和记录日期。 对于含量均匀度和片差均匀度的调查，那么按照各品种及规格项下药典规定的方法进展处理。如果不能确定是首次的试验是实验室或统计错误，就不能废除最初OOS结果的科学根底。所有检验结果，不管是通过的和可疑的，都应该报告并供批放行结论中考虑。在明确确定了实验室错误的情况下，再检

13、验结果将取代最初检验结果，应该保存最初结果和一个解释记录，这个记录应该有相关人员的签名、注上日期，并应包括对错误的讨论、主管的注释。4.4.1.3取样调查当经过实验室调查确认超标结果并非实验室误差时，质量评估人员需进展取样过程及样品调查并写出调查报告。如下情况重新取样是许可的：a.原样测定结果偏差大，原样不具有批代表性； b. 当QA决定扩大调查时，留做复验的样品缺乏了；nc.原结果不合格，复验结果又合格，引起全面调查时； 重新取样必须采用原取样方法进展，取样的数量与原样一样。假设原取样方法不适合，新的取样方法应建立、确认和书面成文。 假设无明显的证据说明系实验室失误时，应立即报告有关质量评估

14、人员，以便作进一步的调查。4.4.1.4数据的平均处理 将分析数据平均处理是可行的，但这一措施的使用取决于样品和检验目的。 如果样品是均一的，使用平均值就可以得到更准确的结果。在微生物的限度测定时，赞成使用平均值以抑制这类方法本身的易变性。 各类方法均应有相对偏差的要求。 在含量检测中要使用平均化，前提是每个测试结果均应符合标准。有合格又有不合格结果，不能平均，需调查。 平均会掩盖因样品的不同局部引起的差异。如含量均匀度测试中使用平均不适合，应该报告所有的独立结果。 4.4.2制造过程调查当经过实验室调查确认超标结果并非实验室误差、经过样品及取样调查确认超标结果并非样品及取样误差时，按以下步骤

15、进展制造过程调查并写出调查报告。4.4.2.1确认实验室调查结果；4.4.2.2将批记录及实验室调查报告进展回忆分析，缩小可能造成超标原因的范围；排除可能导致超标结果的生产步骤或因素：物料因素：是否为合格供应商供应，生产过程有无发现异常，称量有无错误；前工序产品即中间体分析结果有无异常；员工因素：生产过程操作有无失误，关键操作有无复核；设备故障：生产过程设备有无出现异常情况或故障；生产环境：生产环境有无偏差；工艺因素：工艺有无经过验证，有无擅自改动相关内容，有无出现工艺参数偏差。4.4.2.3查明以前是否出现过类似问题：类似问题的调查结果，所采取的措施。4.4.2.4指定临时取样方案，用以查明

16、制造过程产生超标的原因；分析所留样的物料或库存物料，将检验结果与标准及前次检验相比教，有无异常。抽取前工序产品即中间体进展分析，有无异常。4.4.2.5调查说明需要进展返工时，应由有关部门及QA经理批准。4.4.2.6制造过程调查后，应由质量保证部经理审核批准。4.5调查结果评价调查的最后阶段是对OOS结果调查以及生产过程调查结果的汇总。本调查阶段的目标就是确定OOS结果的最可能原因。如果确定了OOS结果是由实验室检验引起的，那么就需要对仪器进展维护校验，对检验员进展额外的培训。并应确定OOS结果对其它批号，继续进展的稳定性试验，已验证过的工艺，和检测方法的影响。最终的报告应指派专任负责纠正措

17、施的落实以杜绝或防止此类OOS结果再发生。本阶段调查应在规定的时间内完成，一般是发现OOS结果后的15日之内。当在规定的时间内不能完成调查时应提供理由。4.5.1通过调查，不合格原因找到，发现是由化验室因素造成后，需要进展如下工作： 进展“复验。 假设合格，那么发合格报告，放行该批物料，产品或中间体； 采取相应的纠正预防措施。n 假设不合格，扩大调查。见结果评价4.5.34.5.2假设不合格结果的原因没有找到： 假设无证据证明化验有误或原始样品是无效的，那么取原始样品进展复验，假设仍不合格，且原结果和复验结果的相对偏差在该方法规定的限度范围之内，那么发不合格报告，否决该批物料。假设复验结果合格

18、，原样要留样以备扩大调查。见结果评价4.5.34.5.3此种情况原因，诸如样品本身不均匀，样品不具有批代表性或结果在指标的临界上。由QA决定扩大调查。 加大抽样件数，如分别取样、化验。 结果严判。当OOS结果发生在已销售的产品中时，应引起特别的注意。，此时应在24小厮那通知QA负责人。如果在发现OOS的72小时内不能确定OOS原因是实验室检验原因，应以“Field alert report的形式向FDA报告。4.6其它4.6.1调查报告应由QC部门及相关部门负责人审核，质量管理部门负责人的审批准。4.6.2OOS调查报告的内容实验室不合风格查报告：初步调查报告：化验室调查评估情况检查表化验室不合格结果调查评估报告 车间或其它部门调查评估情况检查表相关化验、复验记录。. v