四、自由基对细损害

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1、1第四章第四章自由基对细胞的损害自由基对细胞的损害和细胞对自由基的利用和细胞对自由基的利用2l一、自由基对细胞的损害一、自由基对细胞的损害 1.自由基对脂类和生物膜的破坏自由基对脂类和生物膜的破坏 易损原因易损原因 膜中脂类的多不饱和脂肪酸具有易与自由膜中脂类的多不饱和脂肪酸具有易与自由 基作用的结构基作用的结构 氧易溶于非极性溶剂氧易溶于非极性溶剂 3损害机制损害机制 脂质过氧化可使膜脂类被破坏，影响生脂质过氧化可使膜脂类被破坏，影响生 物膜的功能物膜的功能不饱和脂肪酸不饱和脂肪酸 L LOO LOOH 结果：结果： a、流动性减小、流动性减小 b、通透性增加、通透性增加HO O2LH LL

2、O +HO4脂质过氧化中产生多种活泼自由基攻击脂质过氧化中产生多种活泼自由基攻击 细胞中酶和其他成分使之丧失功能细胞中酶和其他成分使之丧失功能蛋白质蛋白质 + HO（LOO） 蛋白质自由基蛋白质自由基 + H2O（LOOH） + 蛋白质自由基蛋白质自由基 蛋白质聚合物蛋白质聚合物 失去活性失去活性5脂质过氧化产物中的醛类对细胞具有脂质过氧化产物中的醛类对细胞具有 毒性作用毒性作用 丙二醛可以和含氨基的化合物（蛋白质、核酸、丙二醛可以和含氨基的化合物（蛋白质、核酸、脑磷脂）发生交联反应，使其失去作用脑磷脂）发生交联反应，使其失去作用6 脂质过氧化与一些疾病的关系脂质过氧化与一些疾病的关系脂质过氧

3、化反应脂质过氧化反应生物膜损害生物膜损害活性氧活性氧自由基自由基白内障白内障脂褐素脂褐素细胞衰老细胞衰老肺泡膜肺泡膜肺气肿肺气肿红细胞红细胞溶血溶血动脉壁损伤动脉壁损伤动脉硬化动脉硬化肝细胞膜损伤肝细胞膜损伤肝病肝病溶酶体膜损伤溶酶体膜损伤炎症炎症血管壁粗糙血管壁粗糙血小板聚集血小板聚集血栓血栓7l2.自由基对蛋白质和酶的损害自由基对蛋白质和酶的损害 自由基使蛋白质变性自由基使蛋白质变性 PH P P POO POOP P POO POOL如如:将不饱和脂肪酸和纯蛋白质混合，放置形成不溶性的聚合物将不饱和脂肪酸和纯蛋白质混合，放置形成不溶性的聚合物 花生四烯酸花生四烯酸 + 过氧化物酶过氧化物

4、酶 不溶性的聚合物不溶性的聚合物L、LO、LOO LH、LOH、LOOHO2PO2L8自由基对酶活性的影响自由基对酶活性的影响 自由基自由基 酶酶如：如：卵磷脂卵磷脂 不饱和脂肪酸不饱和脂肪酸 + 溶血卵磷脂溶血卵磷脂 GTP cGMP + PPi 失活失活激活激活大部分大部分小部分小部分磷脂酶磷脂酶A2鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶自由基自由基(HO)HO（H2O2） NOO2-（+）（+） （+）（-）9l自由基对酶活性影响的途径自由基对酶活性影响的途径 通过自由基链式反应使酶分子发生聚合通过自由基链式反应使酶分子发生聚合 E1 E1-E2 E1-E2-E3 通过丙二醛使酶分子发生交联通过丙二醛

5、使酶分子发生交联 通过破坏酶分子中的氨基酸影响酶活性通过破坏酶分子中的氨基酸影响酶活性 通过与酶分子中的金属离子反应影响酶活通过与酶分子中的金属离子反应影响酶活性性E2E310l3.自由基对核酸和染色体的破坏自由基对核酸和染色体的破坏 自由基对核酸的破坏自由基对核酸的破坏 噬菌体噬菌体-DNA + 黄嘌呤黄嘌呤 +黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶 DNA不断裂不断裂DNA断裂断裂如：如：在反应体系中加入在反应体系中加入SOD，DNA断裂被终止断裂被终止 在反应体系中加入在反应体系中加入CAT，DNA断裂被终止断裂被终止 在反应体系中加入苯甲酸，在反应体系中加入苯甲酸，DNA断裂被终止断裂被终止说明在此

6、反应中，参与的自由基有：说明在此反应中，参与的自由基有：11机制：机制：碱基损伤和修饰碱基损伤和修饰 如如HO对胸腺嘧啶作用对胸腺嘧啶作用 链的断裂链的断裂 核苷酸错配核苷酸错配 DNA间交联或间交联或DNA-蛋白质间交联蛋白质间交联12l每天每个细胞代谢每天每个细胞代谢1012个分子氧，其中个分子氧，其中1010个变成个变成ROS，产生，产生270个个TG，70个个dTG，620个羟基甲基化个羟基甲基化尿嘧啶，共计尿嘧啶，共计960个损伤产物。考虑未测产物，推测个损伤产物。考虑未测产物，推测每天每个细胞可产生远大于每天每个细胞可产生远大于1000个分子的损伤产物。个分子的损伤产物。如果把一般

7、性损伤加在一起，估计每天每个细胞产生如果把一般性损伤加在一起，估计每天每个细胞产生72000次损伤。每天每基因组产生次损伤。每天每基因组产生2104次损伤，次损伤， 2105个核苷酸错位。每天每个细胞有个核苷酸错位。每天每个细胞有140-200个鸟个鸟嘌呤受损。人尿中含有嘌呤受损。人尿中含有8-OH-dG为为35nmol/L。可见。可见即使机体具有多种防御和修复机制，还是不能完全防即使机体具有多种防御和修复机制，还是不能完全防止止DNA损伤，这些损伤产物日积月累，不可避免地产损伤，这些损伤产物日积月累，不可避免地产生疾病和衰老。生疾病和衰老。13lDNA损伤的后果损伤的后果DNA损伤损伤诱发突

8、变诱发突变细胞癌变细胞癌变转录活性转录活性蛋白质合成受阻蛋白质合成受阻DNA复制错误复制错误某些特殊基因失活某些特殊基因失活衰老衰老 肿瘤肿瘤细胞功能异常细胞功能异常衰老疾病衰老疾病14如：类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮如：类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮 患者淋巴细胞中患者淋巴细胞中8-OH-dG水平升高，修复水平升高，修复能力下降。系统性红斑狼疮患者的血浆中沉淀能力下降。系统性红斑狼疮患者的血浆中沉淀免疫复合物中免疫复合物中8-OH-dG的含量比类风湿性关节的含量比类风湿性关节炎患者高炎患者高100倍。认为这种损伤的倍。认为这种损伤的DNA可能是可能是系统性红斑狼疮特征性系统性红斑狼疮特征性

9、DNA抗体的来源。抗体的来源。15自由基对染色体的破坏自由基对染色体的破坏 a、染色体断裂、染色体断裂 染色体染色体 染色体断裂染色体断裂 加入加入SOD染色体断裂被抑制染色体断裂被抑制 b、姐妹染色单体交换、姐妹染色单体交换电离辐射电离辐射16l二、细胞对自由基的利用二、细胞对自由基的利用1.自由基与细胞代谢自由基与细胞代谢 自由基在酶促反应中的作用自由基在酶促反应中的作用 自由基与重要物质的合成有关自由基与重要物质的合成有关 如：如：ATP、cGMP、前列腺素、凝血酶原、胶原蛋白、前列腺素、凝血酶原、胶原蛋白172.自由基与细胞的防御作用自由基与细胞的防御作用 自由基在杀灭病原微生物方面的

10、作用自由基在杀灭病原微生物方面的作用 藤黄八叠菌藤黄八叠菌野生型：含胡萝卜素野生型：含胡萝卜素变异型：不含胡萝卜素变异型：不含胡萝卜素不易杀死不易杀死易杀死易杀死+吞噬细胞吞噬细胞大肠杆菌大肠杆菌+中性粒细胞一起培养，细菌数越来越少中性粒细胞一起培养，细菌数越来越少如在培养液中加入如在培养液中加入SOD、CAT、甘露醇、苯甲酸、甘露醇、苯甲酸 细菌数减少被抑制细菌数减少被抑制18自由基对癌细胞的杀伤作用自由基对癌细胞的杀伤作用 体外：吞噬细胞体外：吞噬细胞+肿瘤细胞肿瘤细胞 杀伤肿瘤细胞杀伤肿瘤细胞 体内：吞噬细胞可杀伤肿瘤细胞体内：吞噬细胞可杀伤肿瘤细胞 机理：肿瘤细胞机理：肿瘤细胞+抗体抗

11、体 复合物复合物培养培养吞噬细胞吞噬细胞与抗体与抗体Fc段结合段结合（+）细胞膜细胞膜NADPH氧化酶氧化酶O2-H2O2、HO、1O219自由基在细胞解毒方面的作用自由基在细胞解毒方面的作用底物（底物（SH）+NADPH+H+ 氧化产物（氧化产物（SOH）+NADP+H2O混合功能氧化酶混合功能氧化酶Cyt-P450此反应中有超氧自由基参与此反应中有超氧自由基参与204.自由基在细胞信号传递中的作用自由基在细胞信号传递中的作用第一信使第一信使（激素、神经递质、生长因子）（激素、神经递质、生长因子）受体受体G蛋白蛋白酶酶第二信使第二信使（cAMP、cGMPIP3、DAG、Ca2+）蛋白激酶蛋白

12、激酶/磷酸酶磷酸酶蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化/去磷酸化去磷酸化核内第三信使核内第三信使转录因子转录因子基因表达基因表达细胞效应细胞效应21钙信号通路钙信号通路 ROS 内质网内质网 Ca2+释放释放 Ca2+与与 钙结合蛋白的结合能力钙结合蛋白的结合能力cGMP的生成的生成H2O2O2- GC cGMPNO+-+22 蛋白激酶蛋白激酶 H2O2 酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶 ROS 蛋白激酶蛋白激酶+丝裂原激活蛋白激酶丝裂原激活蛋白激酶+235.自由基对基因表达的调控作用自由基对基因表达的调控作用 ROS 转录因子转录因子NF-BAP-1AP-2调控基因表达调控基因表达24 细胞外刺激细胞外刺激NADPH氧化酶氧化酶ROS线粒体线粒体细胞信号通路细胞信号通路转录因子转录因子DNA基因表达基因表达细胞增殖细胞增殖细胞分化细胞分化细胞凋亡细胞凋亡25习题：习题：1.简述脂质过氧化反应的过程。简述脂质过氧化反应的过程。2.试述自由基对脂类和生物膜的损伤机制。试述自由基对脂类和生物膜的损伤机制。3.简述自由基对简述自由基对DNA损伤后果。损伤后果。4.简述细胞对自由基的利用简述细胞对自由基的利用