逆向合成分析PPT课件

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1、 切割（切割（Disconnection，简称，简称 dis） 连接（连接（Connection，简称，简称 con） 重排（重排（Rearrangement，简称，简称 rearr） 官能团转换（官能团转换（FGI、FGA、FGR） 逆向合成分析主要手段逆向合成分析主要手段第1页/共99页 切割（Disconnection，简称 dis） 找出逆向合成子, 按相应规律进行切割 （主要依据单元反应）OHOONO逆向合成分析手段（一）逆向合成分析手段（一）Mannich反应逆向合成子反应逆向合成子disOOHOOHCNHO第2页/共99页 以“策略性”键为目标进行切割1）CX 邻近的 CC 键

2、2）CZ键：酰胺键、酯键、醚键等 3）C=C双键OHCH3OHCH3-+CH3CHOCH3CH2MgBrdis第3页/共99页逆向合成分析手段（二）逆向合成分析手段（二） 连接（Connection，简称 con） 条件：连接键能够反应断裂逆转为原基团（必须条件） 连接后能生成一种理想的逆向合成子（优先选择）CHOCHOcon.第4页/共99页逆向合成分析手段（三）逆向合成分析手段（三） 重排（Rearrangement，简称 rearr） 找出分子中重排反应可生成的结构NHOBeckmann重排重排rearrNOH第5页/共99页逆向合成分析手段（四）逆向合成分析手段（四） 官能团转换（FG

3、I、FGA、FGR） 官能团转换三种方式 官能团互换（ FGI ） Functional Group Interconversion 官能团添加（FGA） Functional Group Addition 官能团除去（FGR） Functional Group Removal第6页/共99页（1）官能团互换（ FGI ） Functional Group InterconversionOFGIFGIFGIOHSSH第7页/共99页OHORCH2OHRCOOEtRCH2NHRRCHO+NH2RNaBH4RCHNHRRNaBH4RRO+NH2RRCH2NH2RCONH2R-CNR-NO2或或RR

4、O第8页/共99页（2）官能团添加（ FGA ） Functional Group AdditionO(+羧基）（+双键 ）OCOOHO第9页/共99页CNCOORCORNO2CNOHCOOROHCOROHNO2OHOHOHOHOH第10页/共99页（3）官能团去除（ FGR ）OOH去 羟 基O第11页/共99页OOOOHOCHOcon.disFGIFGI甾体甾体D环的反合成分析环的反合成分析 官能团转换主要目的官能团转换主要目的1）将目标分子转换成更易制备的前体化合物）将目标分子转换成更易制备的前体化合物 替代目标分子（替代目标分子（Alternative target molecule）

5、第12页/共99页FGICO2Et狄 -奥CO2Et+FGA2）将目标分子中不适用的官能团转换成所需形式，）将目标分子中不适用的官能团转换成所需形式， 或添加可去除的必需官能团或添加可去除的必需官能团第13页/共99页3）添加活化基、保护基、阻断基、或诱导基，）添加活化基、保护基、阻断基、或诱导基， 提高反应的选择性提高反应的选择性OCHO1,5-二羰 基OCHOOCO2Et+第14页/共99页OOOHOOHCHO用逆向合成分析法设计下列合成反应路线用逆向合成分析法设计下列合成反应路线练习题练习题第15页/共99页OOOHOOHCHOOOOHClaisen重 排OOOHHOC2H5OOOH用逆

6、向合成分析法设计下列合成反应路线用逆向合成分析法设计下列合成反应路线练习题练习题第16页/共99页逆向合成分析基本原则逆向合成分析基本原则 对称切割可简化合成路线 不稳定结构先切割、或先转化官能团 影响反应活性或选择性的基团先转化 CX键相邻的CC键优先切割 C Z键优先切割(酰胺、酯、醚) 切割点靠近中部可提高合成汇聚性 CC键优先切割多分叉点 多环分子公共原子间的键优先切割 C=C优先切割 饱和碳链添加致活基， 多分支优先添加第17页/共99页 醇的合成设计 醇衍生物的合成设计 烯烃的合成设计 芳香酮的合成设计 羧酸的合成设计 饱和烃的合成设计第二部分：一基团切断合成设计第二部分：一基团切

7、断合成设计第18页/共99页R1R2COHXR1R2OH+X_醇的合成设计 切断原则切断原则(1): 最佳反应机理最佳反应机理R1R2O生成稳定的离子生成稳定的离子CN C C-R R-(MgBr)第19页/共99页MeMeOH+CN_MeMeCOHCNMeMeOH+MeMeO+HMeMeONaCNH+MeMeCNOH第20页/共99页PhMeOHC_CHPhMeOHEtPhMeOEt-或Et-LiEt MgBrPhMeOHEtPhMeOPhMeOC_CH-Na液氮CH_C_CHCHPhMeOHC_CHPhMeO第21页/共99页OHabO+MeMgIaMgBr+Ob 切断原则切断原则(2):

8、 最大步骤简化最大步骤简化 切断原则切断原则(3): 最适反应试剂最适反应试剂最佳反应路线最佳反应路线第22页/共99页叔醇含有两个相同基团可同时切断PhOHPhOPhPhMgBraOEtOPhMgBr2bOPhPhMgBrcabc最佳最佳试剂简化试剂简化 反应更易反应更易第23页/共99页六环中有一个双键可采用六环中有一个双键可采用Diels-Alder反应切反应切断断OOEtCOOEt第24页/共99页H负离子等价试剂: NaBH4 还原醛酮不还原酯 LiAlH4 还原所有羰基化合物 两个试剂均不还原孤立双键RHORHRROH-+第25页/共99页CH2OHCOOEtCHO练习一练习一CO

9、OEtaCHOb第26页/共99页R-XPX3HXRCH ORC O RR O RHRCH=CHRRC O O RRC O Cl(RC O)2ORC O O HR O H醇酯羧 酸烯醚卤 烃醛酮消除反 应或或氧 化 醇衍生物的合成设计醇衍生物的合成设计醇的衍生物均可转化成醇再切断第27页/共99页OHPh练习题：用练习题：用逆向逆向合成分析法设计下列化合物合成路线合成分析法设计下列化合物合成路线OAcPhPhBrOOOOH第28页/共99页烯烃的合成设计烯烃的合成设计 醇脱水生成烯烃R2R1R3R2R1R3OHOR1R2Ph3PR4R3+R1R2R4R3Ph3PO+FGI 醛或酮与烃代亚甲基三

10、苯膦醛或酮与烃代亚甲基三苯膦(Wittig试剂试剂)反应反应第29页/共99页PhO+PhMg BrPhOHFGIPhOH易 生 成副产物Ph切断原则（切断原则（4）：多分支点添加）：多分支点添加第30页/共99页练习七练习七PhOHPhFGIPhOHPhFGIPhOBrMgPh+BrPhBrPh1. Mg,Et2O2. Me2COOHPhH3PO4Ph第31页/共99页芳香酮的合成设计芳香酮的合成设计 设计原理设计原理: Friedel - Crafts反应反应 R+RCOZRORHZ+Z= X - ， RCOO-， RO- ， HO-第32页/共99页MeOOMeNO2abMeOOMeCl

11、NO2aMeOMeONO2Clb练习九练习九Friedel - Crafts反应为亲电取代反应反应为亲电取代反应第33页/共99页羧酸的合成设计羧酸的合成设计RCOClRCO O CORRCOORRCO NR2.RCO2HRMg Br +CO2SOCl2PCl5或R-CNR-ClNaCN+RCOClRCO.O.CORRCO.ORRCONR2最 活 泼最 稳定RCOClR OHRCO OR.,.R2NHRCO NR2羧酸衍生物均可转化为羧酸再切断羧酸衍生物均可转化为羧酸再切断第34页/共99页CO2HOHCOOEtCOOEtCOOEtCOOEt1.LiAIH42. PBr3BrCH2(COOEt

12、)2EtO ,EtOH_COOEtCOOEt1. 脂 水 解2.加 热( co2)_COOHP33P33练习十练习十H2CCOOH-Br+COOEtCOOEt第35页/共99页OOFGIOMeI+_OOCO2Et+Br_OCO2Me1. EtONa2.BrOCO2MeOHHOH+OONaNH2MeIOOMeHC lH2OOMeH2_Pd_CBaSO4TM练习十一练习十一新合成路线新合成路线 ? ?请写出合成反应请写出合成反应第36页/共99页NHOHOBrMgCO2+BrOHCHOMgBr+练习十二练习十二羧酸衍生物均可转化为羧酸再切断羧酸衍生物均可转化为羧酸再切断请设计一条不用格氏试剂的合成

13、路线请设计一条不用格氏试剂的合成路线BrMg , Et2OEtCHO1.2.OHPBr3Mg , Et2OCO21.2.3.OHOSOCl2NH1.2.NO第37页/共99页饱和烃的合成设计饱和烃的合成设计RRFGIRPPh3ROHC+RROHFGIFGARMgBrROHC+羟基添加于多分支点处OHFGAMgBrO饱和烃转换为烯烃或添加活化基饱和烃转换为烯烃或添加活化基OH再切割再切割第38页/共99页小小 结结1.RRRCOH2.3.RCO2H4.ArCORRCH2COR醇烯烃羧 酸羰 基化合 物RCH2CO2HR MgBr+ORRPPh3+ O维蒂 希反 应RMgBrCO2+R-Br +

14、NaCN或RBrCH2(COOEt)2+_克ArH + ClCOR 费RBr+REtOOO用于碳骨架延伸构建第39页/共99页分子切断标准( 1 ) 最 佳 反 应 机 理( 2 ) 最 大 步 骤 简 化( 3 ) 最 适 反 应 试 剂第40页/共99页综合练习题综合练习题 用用逆向逆向合成分析法设计下列化合物的合成路线合成分析法设计下列化合物的合成路线第41页/共99页第三部分：二基团切断合成设计第三部分：二基团切断合成设计 - - 羟 基 羰 基 化 合 物羟 基 羰 基 化 合 物 , , - - 不 饱 和 羰 基 化 合 物不 饱 和 羰 基 化 合 物 1 , 3 -1 , 3

15、 - 二 羰 基 化 合 物二 羰 基 化 合 物 1 , 5 -1 , 5 - 二 羰 基 化 合 物二 羰 基 化 合 物第42页/共99页HOOHOHHOOH+_OHA碱CHOHOOHAldol缩合 -羟基羰基化合物羟基羰基化合物第43页/共99页O+PhPhOObaOOPHOPh_OOPhPh+O碱OOPhPhOHba第44页/共99页 , -不饱和羰基化合物不饱和羰基化合物OHOOH+OO , -切割切割 , -切割切割第45页/共99页CHOO2NCHOO2N+CH3CHOCO2HPhOPhCHO +CO2HO第46页/共99页 能生成1，3-二羰基化合物的反应： 羧酸酯与含活泼氢

16、酮、腈、酯化合物反应 Claisen反应：分子间酯缩合反应（必需一个酯的位有活泼氢） Dieckmann反应：分子内酯缩合反应（必需一个酯的位有活泼氢）第47页/共99页Claissen 缩合，缩合，b 路线的对称性强路线的对称性强baPhOPh+O EtCO2EtaOPh+PhCO2EtbOEtPhCO2EtOPh第48页/共99页PhCO2EtCO2EtbaPhBr+CO2EtCO2EtaPhCO2Et_+O EtCO2Etb还有其它设计路线吗？还有其它设计路线吗？第49页/共99页OCH3BrOCH3CHOBrOCH3CHOOHOH2-,第50页/共99页OCH3CHOOH,H2OOCH

17、3HOOHOCH3HOOH_OCH3_OCH3HCOOH脱第51页/共99页CHOCH2OK2CO3OHCOHNH3CH2(COOH)2OO第52页/共99页FGlPhHOCOOEt +NMe2HO+CO2EtPh_1,3二氧OHOBrCO2EtPhOH+ONMe2-HNMe2PhCO2H1.P, Br2Et2O2.BrPhCO2Et1.2.Zn,Et2OOCO2EtPhHOEOHNMe2HONMe2E交 换脂OONMe2PhHOOOPhHONMe2Reformatsky反应反应第53页/共99页1,5-二羰基化合物二羰基化合物 1,5-二羰基化合物生成反应 Michael反应: 活泼亚甲基化

18、合物和 , -不 饱和羰基化合物碱催化加成 活泼亚甲基化合物: 丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸酯、乙酰丙酮、硝基烷类 ,-不饱和羰基化合物： ,-烯醛、 ,-烯(炔)酮、,-烯(炔)酯、,-烯腈、,-烯酰胺、,-不饱和硝基化合物、对醌类、杂环,-不饱和烃类第54页/共99页1,5-二羰基化合物二羰基化合物aRROOOR+ORa_OR+ORb_ba、b切断的选择原则：生成稳定的碳负离子切断的选择原则：生成稳定的碳负离子第55页/共99页OCO2Et_+OABOPhPhCHO_bDPhPhOOH_aCab第56页/共99页C NPhEtO2C+ObC NEtO2C+C H OPhC NEtO2C+P

19、hOaP h C H O+OabOOPhCO2EtPhCOOEtOPhPhO+OPhO+PhHPhOCO2EtPhEtO2CCNOPh第57页/共99页OOO1,5二羰 基OO+O_OOMeCOOEtO+CO2EtOOMeCHO+OOOMe第58页/共99页OMeCHOCO2EtOMeOCO2EtO碱(只 生成一 种 产物)OCO2Et碱OCO2EtOCO2EtHH2OMeO+OOOMe第59页/共99页不选择不选择b切断的原因切断的原因: 1.中间体中间体B的合成较的合成较A的合成难的合成难 2.中间体中间体A引入一个控制基引入一个控制基COOEt, 即利于烷即利于烷基化的合成又利于基化的合

20、成又利于Michael加成反应加成反应第60页/共99页CO2EtO_EtOCO2EtOEtO_O OCO2EtO1.碱2.水 解 和 脱羧O+CH2OOAIO+CH2O+ Me2NHHNMe2O+NR2OMeINMe2OMe+碱迈 克 尔反 应条件OABB可以代替可以代替A直接参加直接参加Michael反应反应第61页/共99页Mannich反应反应 具活泼氢原子化合物(酮、醛、酸、酯、氰、硝基烷、炔、酚类及某些杂环)与 甲醛（其它活性大的醛）及氨、仲氨、伯胺缩合反应又称-氨甲基化反应OR+CH2O+ R2NHHNR2RO+第62页/共99页PhOO1,5-二羰基O+PhOPhOCOOEtO

21、NMe3+FGIOCH2O,Me2NH,HMeI+OCH2O+HNMe2+MeI第63页/共99页课堂练习练习一练习一练习二练习二练习三练习三NCH3PhCOOCH3练习四练习四第64页/共99页非逻辑切断合成设计非逻辑切断合成设计1,2-二氧化合物 -羟基羰基化合物 1,2-二醇1,4-二氧化合物 1,4-二羰基化合物 -羟基羰基化合物1,6-二羰化合物第65页/共99页1,2-二氧化合物二氧化合物-羟基羰基化合物合成设计 -羟基酸类化合物 -羟基羰基化合物-氨基酸合成设计1,2-二醇化合物合成设计第66页/共99页PhOHCO2HOPhCNH+_OHPhCNNaOHH2OPhOHCO2H-

22、COOH先转换成为等价合成子先转换成为等价合成子 _CNOPh+CO2H_OHPhCNFGIOPh+ CN_第67页/共99页CN+CO2HCHO_1,3-二羰基HCO2Et+CO2HBr+CH2CO2H_CO2HOHCO2HCOOEtCOOEtCN第68页/共99页CN+OHOHC_OHOHEtO2COHCCH2O+CHOCH2OK2CO3OHCHO1. CN2._HO/H O2OHHO2COH1. EtOH/ H+2.PhMgBrTMOHOHOHPhPh第69页/共99页OOCOOHFGIOHCOOHCOOH1,2-二 氧OCOOH+CN_CH2COOH_+OOOOH+CH2(COOEt)

23、2EtO_水 解 脱羧OCOOHCN_OHCOOHCNOHCOOHCOOHOOCOOHNaOHH20H+COOEtCOOEt第70页/共99页OHHHg2+,H+H2OOHORRHg2+,H+H2ORRORRO+OHHOOH单取代炔单取代炔双取代炔双取代炔方法方法1. RCO_先转化成等价合成子炔先转化成等价合成子炔RC CHOHFGIO+O_OHH第71页/共99页FGIHOOHFGIOHHOO+H_H +OOOOHH1. 碱, O2.O碱HOOHHg ,H2+H2OTM第72页/共99页OOOHOCHOOOH+FGIOHH_HO+H_H1. Na, 液氮2. 丙酮OHHg2+H+H2OOC

24、HOOOHTM第73页/共99页PhCHOCN_PhOPhOHCN_PhOHPhCHO第74页/共99页PhPhPhPhOFGIPhPhOHPhPhOOPhPhOHCO2Et+PhCH2MgBr2PhPhOOHPh-CHO2CN_PhCHOCN_OHOPhPhCrO3OPhPhOPhCH2Br1.Mg, Et2O2.HCO2EtOHPhPhCrO3OPhPh碱TM第75页/共99页RORONaRORORROOORORRROORROORROHO 2 RO_NaH+._.方法方法3. 酯偶联姻缩合反应酯偶联姻缩合反应 Acyloin Condensation羧酸酯在醚、甲苯等惰性溶剂中经金属钠还原

25、偶联生成羧酸酯在醚、甲苯等惰性溶剂中经金属钠还原偶联生成 -羟基酮羟基酮ROOEtROEtO第76页/共99页COOEtCOOEt偶 姻 缩合OHOCOOEtCOOEt+CO2HCO2HMeOHTsOHCO2MeCO2MeNa / K苯 回 流OOOOHO第77页/共99页方法方法4. 羰基羰基 -卤代后亲核变亲电卤代后亲核变亲电, 引入引入 -OR亲核亲核亲电亲电OOPhOMeFGIPhOBrOPhBr2H+PhOBrNaOAcOMeONa+_OOPhOMe第78页/共99页1 , 2 - 二醇化合物合成设计二醇化合物合成设计方法方法1. 先转化成烯，再按烯进行反合成分析先转化成烯，再按烯进

26、行反合成分析OHOHFGI维 蒂 希 反 应OPh3P+OsO4KMnO4或OHOHPhFGIPh维 蒂 希 反 应O+PH3 P+Ph第79页/共99页OOOCHOCH2PPh3+OHOHOFGIFGIO1,5- 二羧 基COOEtO+CHO维蒂 希保护酮 基FGIOCOOEtOCOOEt+COOEt1,5-二羰第80页/共99页CO2EtOEt O_CO2EtCO2EtCO2EtO脱羧并保护OOCO2Et1.LiALH42.CrO3OOCHOPh3P=CH2OOKMnO4OOOHOHH+OO第81页/共99页OOHHHHCOOMeFGIHHCOOMeHOHOFGIHHCOOMe+CO2Me

27、狄 -奥第82页/共99页O重 排OHOH还原2 XOOMg-Hg苯OHOHH+O方法方法2. 利用酮还原成对称邻叔二醇、重排进行设计利用酮还原成对称邻叔二醇、重排进行设计OMg-Hg苯OHOHO重排H+OOHOH重 排H+OMg-Hg苯第83页/共99页ROMeOHROROROMe_ROH+()(+)HOMe(+)ROMeOH间 氯 过氧 化苯 甲 酸 (MCPBA)ORR方法方法3. 双键过氧化成环氧化物双键过氧化成环氧化物, 增加亲电性增加亲电性, 引进引进-OR第84页/共99页OHPhCH2OPhCH2O+O_FG l维蒂 希OCH2=PPh3+OPh3P=CH2MCPBAOPhCH

28、2OHNa_OHPhCH2O第85页/共99页OOO+O_+AB1,4-二羰基化合物合成设计二羰基化合物合成设计OCO2MeO_+CO2MeB r第86页/共99页极性反转方法极性反转方法B rP P h3+_+XM g XOSS+_O_+OO HC NRC O O E tRC O O E tB r_+_第87页/共99页OCO2MeO_+CO2MeClO+CICO2MeCO2MeOMeO_Darzens反应反应第88页/共99页OR2NHH+NR2R2N.CO2MeR2NH+H2OCICO2MeOCO2Me酮应先转变成烯胺，再与酮应先转变成烯胺，再与 -卤代酸反应卤代酸反应第89页/共99页

29、OOOBrOONHH+NOB r1.2.H+/ H2OOO碱ON第90页/共99页 -羟基羰基化合物合成设计羟基羰基化合物合成设计ROROH+_+ROCOOMERORNH环氧乙基环氧乙基 亲电取代反应亲电取代反应第91页/共99页O_OFGlOOHCOOEtOCO2EtEt OOOOO2.3.水 解加 热OHBr(-CO2)1._BrOFGlOPhOH1,4-二氧OCO2EtPhO+OC lPhB rO第92页/共99页OCNFGICO2HFGIOCOOEtCICOOEt+O+CN-COOH+_+BrCOOEtCOOEt利用官能团的转换利用官能团的转换可推演出多种方案可推演出多种方案第93页/

30、共99页FGlCO2EtOEtO2CONaHBrCH2CO2MeCO2MeOMeO2C94%LiAlH4OHOHHO1,4-二羰 基O+2 BrCH2CO2Et第94页/共99页1,6-二羰基化合物合成设计二羰基化合物合成设计RORORRconRROO二羰基连接二羰基连接第95页/共99页OCHO1 , 6 - 连 接O+O+Me=PPh3C H OOR C O3HOOH2OH+O HO HN aIO 4C H OONHH O A cOOM e= P P h3CHO第96页/共99页小小 结结 - -羟基酸类化合物：羟基酸类化合物：_COOH转换为_CN - -氨基酸氨基酸类化合物类化合物：-

31、CHO -CHO 、NHNH3 3 、-CN-CN - -羟基羰基化合物：羟基羰基化合物：RCO RCO 变变 RC CHRC CH 苯偶联姻缩合反应苯偶联姻缩合反应 酯偶联姻缩合反应酯偶联姻缩合反应 羰基羰基 - -卤代引入卤代引入-OR-OR 1,2-1,2-二醇化合物：转化成烯二醇化合物：转化成烯 酮还原、重排酮还原、重排 烯过氧化成环引进烯过氧化成环引进-OR-OR 1,4-1,4-二羰基化合物：酮变烯胺，二羰基化合物：酮变烯胺， - -卤代酸卤代酸 - -羟基羰基化合物：环氧乙基羟基羰基化合物：环氧乙基 亲电取代亲电取代 1,6-1,6-二羰基化合物：二羰基连接二羰基化合物：二羰基连接第97页/共99页练 习 题练习一练习一练习二练习二OOCOOEtOMeOOCO2Me第98页/共99页感谢您的观看！第99页/共99页