替格瑞洛从机制到临床

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1、替格瑞洛-从机制到临床115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考研究治疗方案主要复合终点(%)P值心血管死亡(%)P值CURE氯吡格雷负荷300mg，维持 75mg/d vs.安慰剂 心血管死亡/心梗或脑血管事件9.3 vs. 11.40.0015.1 vs. 5.5NSCURE PCI同CURE研究方案心血管死亡/心梗或30天紧急TVR4.5 vs. 6.4NS2.4 vs. 2.3NSCURRENTOASIS 7氯吡格雷双倍剂量 vs. 标准剂量心血管死亡/心梗或脑血管事件 (30天时)4.2 vs. 4.40.302.1 vs. 2.2NSCURRENT

2、PCI 同CURRENT研究方案心血管死亡/心梗或脑血管事件 (30天时)3.9 vs. 4.50.03931.9 vs. 1.9NSPLATO替格瑞洛负荷100mg, 90mg bid维持 vs. 氯吡格雷负荷300-600mg, 75mg维持血管死亡/心梗或脑血管事件9.8 vs. 11.70.0014.0 vs. 5.10.001PLATO 拟行侵入性治疗亚组同PLATO研究方案血管死亡心梗或脑血管事件9.0 vs. 10.70.00253.4 vs. 4.30.0252011 ESC NSTE-ACS指南：替格瑞洛是唯一在阿司匹林基础上进一步降低ACS患者心血管死亡率的口服抗血小板药物

3、Hamm CW, et al. Eur Heart J 2011;32:2999-3054.115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考不论何种治疗策略替格瑞洛均降低患者心血管死亡率n在PLATO总体ACS人群和亚组人群中，替格瑞洛组心血管死亡及全因死亡均明显降低患者人群心血管死亡全因死亡替格瑞洛氯吡格雷p值替格瑞洛氯吡格雷p值总体(n=18,624)4.0%5.1%0.0014.5%5.9%0.001拟行侵入性治疗(n=13,408)3.4%4.3%0.0253.9%5.0%0.01拟行非侵入性治疗(n=5216)5.5%7.2%0.0196.1%8.2%0.0

4、1CABG(n=1258)4.1%7.9%0.0094.7%9.7%0.002ACS, 急性冠脉综合征; CABG, 冠状动脉旁路移植术.Cannon CP, et al. Lancet 2010;375:283293; Held C, et al. J Am Coll Cardiol 2011;57:672684; James S, et al. BMJ 2011;342:d3527;Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:10451057.115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考替格瑞洛相比氯吡格雷的疗效优势，急

5、性期即可显现，12个月内持续增加随机化后时间 (天)HRARR (%)P值30天0.880.60.04560天0.841.00.0027120天0.861.10.0037180天0.851.30.0016360天0.841.90.001864200102030K-M估计率 (%)替格瑞洛 (443/9,333)氯吡格雷 (502/9,291)时间 (天)5.43%4.77%前30天HR=0.88 (95%CI 0.77-1.00) P=0.0446Data on fileFDA Advisory Committee presentation, July 2010 115.815,022 有效日

6、期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考替格瑞洛较氯吡格雷不增加主要出血发生率n尽管替格瑞洛较氯吡格雷具有更高的血小板抑制水平，但在PLATO研究中两组的主要出血发生率类似1,2替格瑞洛 氯吡格雷14121086420事件 (%)PLATO主要出血TIMI主要出血需要输RBC的出血危及生命/致死性出血致死性出血11.611.27.97.78.98.95.85.80.30.3NSNSNSNSNS1. Becker RC, et al. Eur Heart J 2011;32:29332944;2. Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:10451

7、057.CABG,冠状动脉旁路移植术; RBC, 红细胞; TIMI, 心肌梗死溶栓治疗; NS, 无显著差异115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考替格瑞洛临床获益是否与其独特机制有关？115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考P2Y12受体抑制剂的分类第三代：普拉格雷199119972009NSClClNSOCH3O3CHOFNSOO2011III期研究阶段Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb 2011;18:431-42. Joshi RR, et al. Platelets. 2013

8、Oct 10.115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考可逆性P2Y12受体抑制剂的演变：从ATP到坎格雷洛，再到替格瑞洛nATP 是ADP诱导聚集的竞争性拮抗剂nATP不稳定，效力低n寻找稳定的，高亲和力的类似物n取代第2位上的腺嘌呤n增加亲和力n取代三磷酸根上, 位上的甲基n增加稳定性半衰期短半衰期短CPTP替格瑞洛Van Giezen et al. Sem Thromb Haemost. 2005;31:195204.ATP: 三磷酸腺苷；ADP：二磷酸腺苷；CPTP：环戊基三唑嘧啶115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考

9、替格瑞洛：双重作用机制n替格瑞洛通过血小板(P2Y12)途径和腺苷 (ENT-1) 途径起作用n噻吩并吡啶类药物只通过血小板途径起作用CPTP(替格瑞洛)噻吩并吡啶(噻氯匹定, 氯吡格雷, 普拉格雷) 血小板途径(P2Y12)n直接作用2,3n24小时全身抗血小板潜能4n可逆结合1n前体药物2,3,5n极小的全身抗血小板潜能6n共价结合2腺苷途径(ENT-1)n抑制ENT-1对腺苷的再摄取能够加强局部腺苷反应711n无已知作用1. van Giezen JJJ, et al. J Thromb Haemost 2009;7:15561565. 3. Schmig A. N Engl J Med

10、 2009;361:11081111. 5. Husted S, et al. Eur Heart J 2006;27:10381047. 7. Nylander S, et al. J Thromb Haemost 2013;11:18671876. 9. Wittfeldt A, et al. J Am Coll Cardiol 2013;61:723727. 11. Bonello L, et al. J Am Coll Cardiol; In press.2. Wallentin L. Eur Heart J 2009;30:19641977.4.Storey RF, et al. J

11、 Am Coll Cardiol 2007;50:18521856.6. Alexopoulos D, et al. Circ Cardiovasc Interv 2013;6:277283.8. van Giezen JJJ, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2012;17:164172.10. Armstrong D, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther;2014; 19(2):209-19. CPTP, 环戊基三唑嘧啶; ENT, 平衡型核苷转运载体.115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业

12、人士参考替格瑞洛的血小板 (P2Y12受体) 途径可逆结合 24小时全身抗血小板潜能 直接作用115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考替格瑞洛可直接起效，而噻吩并吡啶类药物为前体药物Schmig A. N Engl J Med 2009;361:11081111.CYP：细胞色素 P450活性物质中间代谢产物前体药物倍林达氯吡格雷15%85%无活性代谢物无需代谢激活可逆结合CYP依赖性氧化作用CYP依赖性氧化作用不可逆结合P2Y12115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考替格瑞洛作用特点：起效快，逆转也快n替格瑞洛与P2Y12

13、受体50%结合和解离时间分别为3.8 0.9 min 和 13.5 1.9 minBecker RC, et al. Thromb Haemost 2010; 103: 535544.01020304050600255075100125t1/2时间(min)K 解离01020304050600255075100125t1/2时间(min)K 结合特异性结合(%)特异性结合(%)115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考替格瑞洛较氯吡格雷更快速起效，为急诊PCI赢得时间41%8%88%38%*替格瑞洛 vs 氯吡格雷：P0.0001替格瑞洛 180mg (n=54

14、)氯吡格雷 600mg (n=50)安慰剂 (n=12)100806040200 血小板聚集抑制率 (%)*负荷剂量时间 (小时)*0 0.512345678ONSET/OFFSET*研究: 多中心随机双盲研究，在123例稳定冠心病患者中进行的药物动力学研究Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585. *替格瑞洛仅有急性冠脉综合征适应症，血小板聚集抑制的临床意义尚不明确115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考替格瑞洛抗血小板作用更强更一致nRESPOND*研究：氯吡格雷无反应者换用替格瑞洛进一步降低血小板聚

15、集*IPA (%, 20M ADP-诱导最大聚集值)0809010010203040506070* *+*P0.0001, P0.001, P0.050 0.5 1 2 4 8hr阶段1阶段2交叉第1天2 4 8hr0第14天2 4 8hr00 0.5 1 2 4 8hr第15天第28天氯吡格雷 替格瑞洛 替格瑞洛 氯吡格雷Gurbel PA, et al. Circulation 2010;121(10):1188-1199. IPA：血小板聚集抑制*本研究在稳定性冠心病患者中进行，替格瑞洛仅有急性冠脉综合征适应症，血小板聚集抑制的临床意义尚不明确115.815,022 有效日期至2015/

16、6/17 仅供医疗专业人士参考* 0809010010203040506070*P0.0001, P0.001, P5.2增加出血时间3.5倍的剂量产生50%抗栓效果的剂量2.3来自狗模型的动物实验10075502504.756.003.502.251.00100100.10.01-25-0.2510075502504.756.003.502.251.0010.001.000.100.010.00-25-0.25血流(对照组%)出血时间(增加倍数)出血时间(增加倍数)血流(对照组%)倍林达(g/kg/min)氯吡格雷(mg/kg IV)血流(对照组%)出血时间(增加倍数)出血时间(增加倍数)血

17、流(对照组%)1来自狗模型的动物实验Husted S, van Giezen JJJ. Cardiovasc Ther 2009;27:259274.115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考抗血小板治疗的最佳目标是将患者治疗控制在治疗窗范围内n治疗窗的意义在于有效减少缺血事件的同时，避免因过度抑制血小板而产生的出血风险可逆性抑制治疗窗不可逆性抑制剂治疗窗事件累积发生率 (%)1000020406080100出血事件缺血事件20M ADP诱导血小板聚集率可逆性抑制剂不可逆性抑制剂可逆和不可逆性抑制剂不可逆性抑制剂治疗窗Cannon CP, et al. J Am

18、 Coll Cardiol 2007;50(19):1844-1851. Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:10451057.Becker RC, et al. Thromb Haemost 2010; 103: 535544.115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考替格瑞洛的腺苷 (ENT-1) 途径加强的局部腺苷反应可能导致 抑制ENT-1能够加强局部腺苷反应 腺苷机制的发现额外的血小板聚集/活化抑制作用心肌保护血管舒张115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考一过性、轻中度

19、呼吸困难的发生率替格瑞洛组更多nPLATO研究中替格瑞洛组呼吸困难的发生率高于氯吡格雷组 (13.8% vs. 7.8%, p0.001)P0.00180604020013.87.8替格瑞洛氯吡格雷呼吸困难发生率(%)Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-57.115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考替格瑞洛不影响呼吸功能n亚组入组时(研究药物治疗30-40天后)、治疗结束时(停药前10天)以及停药后20-30天替格瑞洛90mg bid或氯吡格雷 75 mg/day治疗的 FEV1结果4321030-40

20、d治疗结束时治疗后43210吸入两种受体激动剂前 FEV1绝对值(L)吸入两种受体激动剂后20min时 FEV1绝对值 (L)100500吸入两种受体激动剂前预计FEV1百分比(%)30-40d治疗结束时治疗后30-40d治疗结束时治疗后倍林达氯吡格雷倍林达氯吡格雷倍林达氯吡格雷Storey RF, et al. Am J Cardiol 2011;108:15421546 FEV1：1秒钟用力呼气量115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考替格瑞洛较氯吡格雷显著增加血浆中腺苷浓度n60例ACS(中高危NST-ACS)患者，前瞻性随机接受替格瑞洛(n=30)或氯

21、吡格雷(n=30)治疗n20例健康受试者作为对照组 替格瑞洛组患者血浆腺苷浓度较氯吡格雷高2倍多 (1.5 0.98-1.7 vs 0.68 0.49-0.78 M; *p303005101520253035ENT-1ENT-2CNT-2CNT-3Armstrong D, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2014; 19(2):209-219. 在表达ENT1的细胞中，替格瑞洛抑制腺苷摄取的IC50为260nmol/L；在表达ENT2、CNT2或CNT3的细胞中，替格瑞洛没有抑制腺苷摄取，所有IC50均10mol/LENTs：平衡型核苷酸转运体 CNTs：

22、浓度型核苷酸转运体 IC50：50%抑制浓度 115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考替格瑞洛的腺苷 (ENT-1) 途径加强的局部腺苷反应可能导致 抑制ENT-1能够加强局部腺苷反应 腺苷机制的发现额外的血小板聚集/活化抑制作用心肌保护血管舒张115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考双重途径介导的抗血小板效应 抑制ADP诱导的血小板活化/聚集抑制P2Y12受体1,2 抑制红细胞摄取腺苷，增加细胞外腺苷浓度 腺苷激活血小板A2A受体 刺激腺苷环化酶(AC)生成环磷酸腺苷(cAMP) 抑制血小板活化/聚集抑制ENT-1对腺苷再摄

23、取3,41.van Giezen JJJ, et al. J Thromb Haemost 2009; 7:1556-1565. 2.Wallentin L. Eur Heart J 2009; 30:1964-1977.3.Nylander S, et al. J Thromb Haemost 2013; 11:1867-1876. 4.Armstrong D, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther; In press. AC, 腺苷酸环化酶; ADP, 二磷酸腺苷; cAMP, 环磷酸腺苷; ENT,平衡型核苷转运载体.红细胞115.815,022 有效日期

24、至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考腺苷可减轻心肌再灌注损伤，减少死亡率1个月死亡死亡住院时CHF因CHF再次住院0.0140.0330.590.426个月复合终点05101520安慰剂腺苷Kloner RA, et al. Eur Heart J. 2006;27(20):2400-2405. CHF:充血性心衰115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考替格瑞洛增加腺苷诱导的冠脉血流速度双盲、安慰剂对照、交叉研究，40名男性志愿者随机接受单剂量替格瑞洛（180mg）或安慰剂。在给予研究药物前后多次逐步腺苷输注后,观察是否替格瑞洛增加腺苷诱导的冠脉血流和受

25、试者呼吸困难感觉Wittfeldt A, et al. J Am Coll Cardiol 2013;61:723727.02040608010012014030405060708090腺苷剂量(g/kg/min)倍林达后倍林达前安慰剂后 安慰剂前冠脉血流速度 (cm/s)115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考替格瑞洛, 而不是氯吡格雷, 减少狗模型中的心梗面积分钟150120906030030100 A损伤冠脉血流=0心肌声学造影(动脉阻断时)心肌声学造影(tPA后20 min)通过MCE评估梗死面积 (研究结束)心肌声学造影(基线)tPA肝素 80 U/

26、kg 静脉注射, 17 U/kg/h 静脉滴注生理盐水静滴 2 小时氯吡格雷静推超过5 分钟 (10 mg/kg), 或替格瑞洛静推(75 g/kg/min) 后维持静滴(10 g/kg/min) 超过2小时, 或-5Wang K et al. Thromb Haemost 2010;104:609617.IV, 静脉内; tPA, 组织纤溶酶原激活物115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考替格瑞洛, 而不是氯吡格雷, 减少狗模型中的心梗面积n替格瑞洛缩小梗死面积约50%，而氯吡格雷组没有缩小n在两个治疗组血小板聚集类似(约100% P2Y12 抑制)n研究表

27、明替格瑞洛能够通过非P2Y12机制介导心脏保护作用生理盐水(n=10)氯吡格雷(n=10)替格瑞洛(n=10)危险中面积 (cm2)64.19 7.8960.20 7.9060.91 6.92梗死面积(cm2)13.63 4.1914.63 4.296.31 2.86*梗死面积/危险中面积 (%)28.00 9.2132.66 10.1411.70 5.55*数据采用均数 标准差. *与生理盐水和氯吡格雷组比较p0.05 生理盐水(n=10)氯吡格雷(n=10)替格瑞洛(n=10)基线36.1 25.746.8 25.031.1 21.1tPA输注结束时31.3 22.67.11 6.5*7.

28、33 6.1*tPA后20分钟35.5 26.1 4.75 4.13*6.56 7.2*研究结束时26.3 23.51.11 2.0*1.90 2.67*数据采用均数 标准差. *p0.001 与生理盐水组比较血小板聚集(%)危险中面积和梗死面积Wang K et al. Thromb Haemost 2010;104:609617.tPA, 组织纤溶酶原激活物115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考总结n替格瑞洛具有双途径作用机制n可逆结合P2Y12受体，直接发挥24h全身抗血小板效能n通过腺苷途径产生额外的抗血小板、血管舒张及心肌保护作用n替格瑞洛的双途径

29、作用机制带来了其潜在的临床获益，替格瑞洛是唯一在阿司匹林基础上，进一步降低ASC患者心血管死亡率的口服抗血小板药物115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考倍林达（替格瑞洛）简明处方资料阿斯利康（无锡）贸易有限公司 地址 : 上海市浦东新区亮景路199号 邮编 : 201203 电话 :（86-21）60302288 传真 : (86-21)58385137ADD:No.199 Liangjing Road Shanghai 201203 ,China TEL : （86-21）60302288 FAX : (86-21)58385137http:/适应证适应证

30、 本品用于急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。与氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。 在ACS患者中，对本品与阿司匹林联合用药进行了研究。结果发现，阿司匹林维持剂量大于100 mg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，因此，阿司匹林的维持剂量不能超过每日100 mg。 用法用量用法用量 口服。本品可在饭前或饭后服用。 本品起始剂量为单次负荷量180 mg（90 m

31、g2片），此后每次1片（90 mg），每日两次。 除非有明确禁忌，本品应与阿司匹林联合用药。在服用首剂负荷阿司匹林后，阿司匹林的维持剂量为每日1次，每次75100mg。 已经接受过负荷剂量氯吡格雷的ACS患者，可以开始使用替格瑞洛。 治疗中应尽量避免漏服。如果患者漏服了一剂，应在预定的下次服药时间服用一片90 mg（患者的下一个剂量）。 本品的治疗时间可长达12个月，除非有临床指征需要中止本品治疗。超过12个月的用药经验目前尚有限。 急性冠脉综合征患者过早中止任何抗血小板药物（包括本品）治疗，可能会使基础病引起的心血管死亡或心肌梗死的风险增加，因此，应避免过早中止治疗。 不良反应不良反应 在1

32、0000例患者中对替格瑞洛片的安全性进行了评价，其中包括治疗期超过1年的3000多例患者。在替格瑞洛治疗的患者中，最常报告的不良反应为呼吸困难、挫伤和鼻出血，这些事件的发生率高于氯吡格雷组患者。 其他常见不良反应为：胃肠道出血，皮下或真皮出血，瘀斑以及操作部位出血，偶见不良反应为：颅内出血、头晕头痛、眼出血、咯血、呕血、胃肠道溃疡出血、痔疮出血、胃炎、口腔出血、呕吐、腹泻、腹痛、恶心、消化不良、瘙痒、皮疹及尿道和阴道出血、操作后出血；罕见不良反应为：高尿酸血症、意识混乱、感觉异常、耳出血、眩晕、腹膜后出血、便秘、关节积血、血肌酐升高、伤口出血、创伤性出血。在PLATO研究中，替格瑞洛组急性期出

33、现室性间歇的患者为6.0%；1个月后室性间歇的发生率为2.2%。 禁忌禁忌 对替格瑞洛或本品任何辅料成分过敏者；活动性病理性出血（如消化性溃疡或颅内出血）的患者； 有颅内出血病史者 ；中-重度肝脏损害患者 ；因联合用药可导致替格瑞洛的暴露量大幅度增加，禁止替格瑞洛片与强效CYP3A4抑制剂（如： 酮康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韦和阿扎那韦）联合用药。 注意事项注意事项 有出血倾向（例如近期创伤、近期手术、凝血功能障碍、活动性或近期胃肠道出血）的患者慎用本品。 在服用替格瑞洛片后24小时内联合使用其它可能增加出血风险药品（例如：用NSAIDS、口服抗凝血药和/或纤溶剂）的患者，慎用本品。对于

34、实施择期手术的患者，如果抗血小板药物治疗不是必须的，应在术前7天停止使用替格瑞洛。心动过缓事件风险很大的患者（例如患有病态窦房结综合征、2度或3度房室传导阻滞或心动过缓相关晕厥但未装起搏器的患者）需要谨慎使用替格瑞洛。有哮喘和/或COPD病史的患者应慎用替格瑞洛。应避免中断替格瑞洛片治疗。如果必须暂时停用替格瑞洛（如治疗出血或择期外科手术），则应尽快重新开始给予治疗。停用替格瑞洛将会增加心肌梗死、支架血栓和死亡的风险。 其它注意事项请详见说明书其它注意事项请详见说明书 仅供医药专业人士参考详细资料备索仅供医药专业人士参考详细资料备索 115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考