crp与动脉粥样硬化陈韵岱实用教案

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1、12008 JUPITER试验(shyn)：CRP受到关注安慰剂 瑞舒伐他汀 年 累积(lij)事件发生率0123444%P0.00001 随机、双盲、安慰剂对照研究，评估瑞舒伐他汀对LDL-C水平正常，hsCRP升高，无CVD病史的患者预防CV事件的疗效Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008;359:2195-2207第1页/共36页第一页，共37页。2Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008;359:2195-2207来自(li z)JUPITER的争论，获益来自(li z)CRP降低 or LDL-C降低？1年后LDL-C降低

2、(jingd)50% 1年后hs-CRP降低(jingd)37%hsCRP (mg/L)532100122436484140120100806040200LDL-C (mg/dL)012243648随访时间（月）随访时间（月）第2页/共36页第二页，共37页。3随访(su fn)(年数)心梗复发或冠心病死亡(swng)的累计发生率CRP 2 mg/L 和 LDL 70 mg/dLCRP 2 mg/L和LDL 70 mg/dLCRP 2 mg/L and LDL 70 mg/dLCRP 2 mg/L和LDL 70 mg/dL8765432100120240360480600在第4个月后的随访(s

3、u fn) (天数)死亡或心肌梗死的累计可能性（%）Ridker PM, et al. N Engl J Med. 2005;352:20-8; Morrow DA, et al. Circulation. 2006;114:281-8PROVE-ITA to Z二级预防人群他汀治疗，LDL-C 和CRP“双达标”患者获益更多第3页/共36页第三页，共37页。4CRP Reduction, LDL-C Reduction, and Cardiovascular Event Rates After Initiation of Rosuvastatin:The JUPITER TrialJUPIT

4、ER“双达标”分析：应用(yngyng)瑞舒伐他汀后，LDL-C、CRP降低与心血管事件发生率的关系第4页/共36页第四页，共37页。5JUPITER双达标(d bio)分析： LDLC70 mg/dL, hsCRP 70 mg/dL或 hsCRP 2 mg/LHR 0.64 (0.49-0.84)LDL 70 mg/dL 和hsCRP 2 mg/L HR 0.35 (0.23-0.54)安慰剂 HR 1.0 (referent)01234累积(lij)事件风险随访(su fn)时间（年）第5页/共36页第五页，共37页。6JUPITER再次印证：动脉(dngmi)粥样硬化的可能干预点为脂质代

5、谢和炎症反应 At present, the two main conceptual approaches to therapy for atherosclerosis are manipulation of plasma lipoprotein metabolism or cellular cholesterol metabolism, and manipulation of inflammatory processes. 迄今为止，理论上干预动脉粥样硬化的两大治疗手段分别是：干预血浆脂蛋白代谢和细胞(xbo)胆固醇代谢以及干预炎症反应Nature 2008;451:904-913第6页/共

6、36页第六页，共37页。7流行病学研究(ynji)的炎症标志物非蛋白标志物蛋白标志物研究较多研究较少白细胞ESR血浆粘度CRP血清淀粉样物质A纤维蛋白原白蛋白纤维蛋白溶酶原PAI-1VwfD-DimerCytokines（IL-6，8，18）CAMs酸性糖蛋白（orosomucoid）1-antitrypsin结合珠蛋白化血浆铜蓝蛋白C3、C4Ig A、G、M、E硅酸CICLp（a）Lp-PLA2, Spla2-IIA第7页/共36页第七页，共37页。8Maker or Marker？CRP与动脉(dngmi)粥样硬化第8页/共36页第八页，共37页。9CRP是一种(y zhn)非特异性炎症标

7、记物Nakou ES, et al. Current Vascular Pharmacology. 2008;6:258-270多种疾病(jbng)与hsCRP水平升高有关急性和慢性炎症病毒感染、真菌感染、细菌感染慢性炎症风湿/类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、科恩氏病等自身免疫性疾病坏死性疾病心肌梗死、急性胰腺炎胰岛素抵抗代谢综合征、肥胖、糖尿病肿瘤淋巴瘤、肉瘤、肝癌第9页/共36页第九页，共37页。10ApoE基因敲除小鼠试验：未发现(fxin)CRP有致动脉粥样硬化作用动脉粥样硬化病变(bngbin)区域（m2103）P值显示无显著(xinzh)统计学意义Hirschfield GM, e

8、t al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(23):8309-14. 第10页/共36页第十页，共37页。11N Engl J Med. 2008;359(18):1897-908遗传学方法(fngf)未发现CRP与AS的因果关系CRP基因型组合(zh)与缺血性血管病的危险增加无关Apo E基因型组合与缺血性血管病的危险(wixin)增加有关CRP基因型组合Apo E基因型组合第11页/共36页第十一页，共37页。12随刊评论(pngln)：CRP与AS，鸡or蛋？N Engl J Med. 2008;359(18):1953-5. CRP水平升高与缺血性

9、血管病危险增高间可能并无因果关系，CRP可能仅仅是动脉粥样硬化(ynghu)的指标第12页/共36页第十二页，共37页。13N Engl J Med. 2008;359(18):1897-908结 论 CRP的水平由遗传变异决定 CRP不是缺血性心脏病或脑血管病的病因（不等于使CRP升高的因素如炎症无致病作用，要注意分析同时(tngsh)存在的其他因素） 直接干预可能无效 CRP水平与发病相关，可能仅是标志物N Engl J Med. 2008;359(18):1897-908 需要(xyo)用CRP抑制剂的RCT验证确定第13页/共36页第十三页，共37页。14Markers与疾病(jbng

10、)的相关性因：Markers在疾病(jbng)的发生过程中具有致病性果：Markers是疾病发生过程(guchng)中的产物非因非果：其它因素导致Markers和疾病产生N Engl J Med. 2008;359(18):1953-5. ？第14页/共36页第十四页，共37页。15具有传统冠心病危险因素的患者(hunzh)常合并Hs-CRP水平升高没有危险(wixin)因素1项 边际(binj)性危险因素1项 异常危险因素男性(n= 7215)女性(n=8126)高 hs-CRP 水平的发病率* (%)Miller M, et al. Arch Intern Med. 2005;165:20

11、63-84.4%9.2%23.3%10.3%14.2%37.4%第15页/共36页第十五页，共37页。16Schillinger et al, Circulation 2005;111:2203-901234CRP水平与颈动脉粥样硬化病变(bngbin)的进展相关前瞻性队列研究(ynji)无症状的颈动脉病患者(N=1,268)，用颈动脉超声中位随访个月基线(jxin)CRP水平分组（mg/L）* 对年龄、性别、BMI、BP、LDL-C、家族史进行调整调整危险因素*后病变进展的OR第16页/共36页第十六页，共37页。17 Ridker P et al. N Engl J Med 2002;34

12、7:1557-1565CRP是心血管事件的预测(yc)因子0-12-45-910Framingham 10年危险(wixin)（）基线(jxin)CRP水平（mg/L）相 对 风 险（）n=27,939，健康女性，平均随访8年第17页/共36页第十七页，共37页。18Chew DP, et al. Circulation. 2001;104:974-975.3.9%10.1%11.2%4.1%0.6%0 %0 %14.2%0 %5 %10 %15 %20 %死亡(swng)死亡(swng)/MI(n=181)(n=189)(n=188)(n=169)*2 for trend=0.002*2 f

13、or trend10 mg/L, 重复检测，检查患者有无感染源或炎症Circulation. 20032003年CDC/AHA 联合声明(lin h shn mn)推荐第26页/共36页第二十六页，共37页。27指南确实(qush)认为CRP是目前较可信的炎症marker。 “ATP III 不推荐常规检测炎症标志物用于一级预防调整LDL-C目标”NCEP ATP III ：LDL-C是治疗(zhlio)的主要目标第27页/共36页第二十七页，共37页。28小结(xioji)1CRP与动脉(dngmi)粥样硬化：maker ？ marker Markers与疾病(jbng)的相关性因：Mark

14、ers在疾病的发生过程中具有致病性果：Markers是疾病发生过程中的产物非因非果：其它因素导致Markers和疾病产生第28页/共36页第二十八页，共37页。29尚缺乏(quf)普遍性敏感性和特异性有待研究和提高小结(xioji)2CRP是否(sh fu)理想的marker尚难定论：第29页/共36页第二十九页，共37页。30CRP水平升高CRP水平下降高血压体重指数增高中度饮酒吸烟运动代谢综合症/糖尿病减轻体重HDL-C水平降低/TG水平增高药物 他汀类 贝特类 烟酸使用雌激素/孕激素慢性感染 (牙龈炎、支气管炎等)慢性炎症（RA等）影响CRP水平(shupng)的因素第30页/共36页第

15、三十页，共37页。31既往研究显示(xinsh)他汀具有降低Hs-CRP的能力药物洛伐他汀20 mg依则麦布10 mg/辛伐他汀80mg普伐他汀40 mg瑞舒伐他汀20 mg辛伐他汀20 mg研究AFCAPS/TexCAPS1VYVA2Ansell et al3ANDROMEDA4Ansell et al3患者一级预防一级/二级预防一级预防II型糖尿病一级预防持续时间1 年6 周12 周16 周12 周基线CRP1.6mg/L2.2mg/L5.1mg/L2.1 mg/L4.5 mg/LCRP降低程度1. Ridker PM, et al. N Eng J Med. 2001;344:1959-

16、65; 2. Ballantyne CM, et al. Am Heart J. 2005;149:464-73;3. Ansell BJ, et al. Heart Dis. 2003;5:2-7; ; 4. Betteridge DJ, et al. Am J Cardiol. 2007;100:1245-8.15%27%30%40%42%第31页/共36页第三十一页，共37页。32阿托伐他汀在广泛患者(hunzh)群中降低Hs-CRPATOMIX110-40 mg*(n=50)DALI280 mg(n=64)Athyros et al3 20 mg(n=100)ASAP480 mg(n=

17、135)ARBITER580 mg(n=79)REVERSAL680 mg(n=253)MIRACL780 mg(n=1186)PROVE-IT880 mg(n=2099)混合高脂血症II型糖尿病代谢综合症杂合子家族性高脂血症适合他汀治疗稳定性冠心病急性冠脉综合征急性冠脉综合症CRP基线值 = 2.5 mg/LCRP基线值 = 3.0 mg/LCRP基线值 = 4.4 mg/LCRP基线值 = 2.1 mg/LCRP基线值 = 4.3 mg/LCRP基线值 = 2.8 mg/LCRP基线值 = 11.5 mg/LCRP基线值 = 12.3 mg/L1 年30 周12 月2 年12 月18 月1

18、6周2 年43%(P0.001)47%(P0.001)65%(P0.05)40%(P0.001)51%(P=0.005)36%(P0.001)83%(P0.0001)89%(P0.001)46% with CVD自基线降低(jingd)%; ATOMIX, Athyros et al 和 ASAP研究 P值是与基线比较; DALI和 MIRACL研究P值是与安慰剂比较; ARBITER, REVERSAL和 PROVE-IT研究P值是与普伐他汀40 mg比较*平均阿托伐他汀剂量在 ATOMIX研究中是 23.5 mg/day平均值; 中位数值1. Gomez-Gerique JA, et al

19、. Atherosclerosis. 2002;162:245-51; 2. van de Ree MA, et al. Atherosclerosis. 2003 Jan;166:129-35; 3. Athyros VG, et al. Metabolism. 2005;54:1065-74; 4. van Wissen S, et al. Atherosclerosis. 2002;165: 361-6; 5. Taylor AJ, et al. Circulation. 2002;106:2055-60; 6. Nissen SE et al. JAMA. 2004;291:1071-

20、80; 7. Kinlay S et al. Circulation. 2003;108:1560-6; 8. Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-504第32页/共36页第三十二页，共37页。33阿托伐他汀对Hs-CRP的作用(zuyng)阿托伐他汀已被证实在多个试验中降低hs-CRP水平，降低程度表现为剂量依赖性 在头对头(du tu)试验中（head-to-head ）, 阿托伐他汀与其他他汀的比较1. Nissen SE et al. JAMA. 2004;291:1071-80; 2. van Wissen S, et al.

21、Atherosclerosis. 2002;165: 361-6; 3. Ballantyne CM, et al. Am Heart J. 2005;149:464-73; 4. Betteridge DJ, et al. Am J Cardiol. 2007;100:1245-8; 5. Ferdinand KC, et al. Am J Cardiol. 97:229-35; 6. 研究REVERSAL1ASAP2VYVA3LUNAR4ANDROMEDA5药物阿托伐80mg vs. 普伐40mg 阿托伐80mg vs. 辛伐40mg阿托伐10-80 mg Vs. 依则麦布 10 mg/辛

22、伐10-80 mg阿托伐80 mg Vs.瑞舒伐40/80mg阿托伐10/20 mg Vs.瑞舒伐10/20 mg结论阿托伐他汀比普伐他汀更加显著地降低hs-CRP阿托伐他汀比辛伐他汀更加显著地降低hs-CRP阿托伐他汀与依则麦布/辛伐他汀降低hs-CRP程度具有可比性阿托伐他汀与瑞舒伐他汀降低hs-CRP程度具有可比性第33页/共36页第三十三页，共37页。34总结(zngji)lCRP在动脉粥样硬化发病中的作用还有待探索研究(ynji)lCRP是动脉粥样硬化疾病的重要marker，但对危险分层和临床预后的预测价值还需进一步的资料支持lLDL-C仍然是目前抗动脉粥样硬化性疾病最成熟的临床干预

23、靶点第34页/共36页第三十四页，共37页。35第35页/共36页第三十五页，共37页。36感谢您的观看(gunkn)！第36页/共36页第三十六页，共37页。NoImage内容(nirng)总结1。迄今为止，理论上干预动脉粥样硬化的两大治疗手段(shudun)分别是：干预血浆脂蛋白代谢和细胞胆固醇代谢以及干预炎症反应。病毒感染、真菌感染、细菌感染。风湿/类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、科恩氏病等自身免疫性疾病。代谢综合征、肥胖、糖尿病。淋巴瘤、肉瘤、肝癌。第10页/共36页。无症状的颈动脉病患者(N=1,268)，用颈动脉超声中位随访个月。*。应当继续关注主要危险因素，例如高血压、高胆固醇、吸烟和糖尿病来评估心血管危险第三十七页，共37页。