缺血性心脏病的基因治疗PPT课件

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1、现有治疗现有治疗 药物治疗药物治疗 PCIPCI CABGCABG 具有局限性！具有局限性！ 无法血运重建 细胞丧失第1页/共70页生物学治疗生物学治疗 基因治疗、细胞成形术基因治疗、细胞成形术 优化现有的治疗优化现有的治疗 为终末期患者提供新的治疗途径为终末期患者提供新的治疗途径第2页/共70页 基因治疗的目的在于修复、替代体内突变、缺失的基因或加强某些被不良抑制基因的功能，或抑制某些不当过强表达基因的功能，以达到使机体异常的功能、代谢得以改善、恢复的目的。第3页/共70页第4页/共70页第5页/共70页第6页/共70页Angiogenesis Status第7页/共70页血管内皮生长因子（

2、血管内皮生长因子（ VEGFVEGF）：）： 形成最初的血管丛形成最初的血管丛 血管生成细小，有渗漏血管生成细小，有渗漏基因治疗：基因治疗：第8页/共70页 VEGF-121进行了人下肢缺血性治疗的二期临床试验(863)第9页/共70页血管生成素（血管生成素（AngAng）：）： 稳定新生血管壁稳定新生血管壁 血管口径增大血管口径增大第10页/共70页VEGFVEGF165165和和Ang1Ang1基因基因 促血管生成和抗缺血研究促血管生成和抗缺血研究第11页/共70页研究内容研究内容 构建Ad5-VEGFAd5-VEGF165165和和Ad5-Ang1 Ad5-Ang1 联合转染促血管生成作

3、用研究联合转染促血管生成作用研究 联合转染抗心肌缺血作用研究联合转染抗心肌缺血作用研究 机制探讨机制探讨第12页/共70页研究结果第13页/共70页更强的促血管生成作用更强的促血管生成作用第14页/共70页 进一步减少心肌梗死面积进一步减少心肌梗死面积第15页/共70页Ang1Ang1组和联合组与对照组均组和联合组与对照组均有显著性差异，但有显著性差异，但VEGFVEGF组无组无显著性差异；显著性差异；Ang1Ang1组和联合组与组和联合组与VEGFVEGF组均组均有显著性差异有显著性差异高调心肌高调心肌Bcl-2Bcl-2，抗凋亡，抗凋亡第16页/共70页单独转染组以及联合组单独转染组以及联

4、合组PI3KPI3K活性均比对照组显著活性均比对照组显著性增高；联合组比性增高；联合组比VEGFVEGF单单独转染组显著升高，但与独转染组显著升高，但与Ang1Ang1组无差异。组无差异。进一步活化心肌进一步活化心肌PI3KPI3K信号信号第17页/共70页腺病毒介导肝细胞生长因子治疗缺血腺病毒介导肝细胞生长因子治疗缺血性心脏病性心脏病(863,973)第18页/共70页 HGFHGF在心血管方向的研究现状在心血管方向的研究现状q抗心肌细胞凋亡，促进血管新生，抗心肌组抗心肌细胞凋亡，促进血管新生，抗心肌组织纤维化织纤维化q促梗死周遍区心肌肥厚可能改善梗死后室壁促梗死周遍区心肌肥厚可能改善梗死后

5、室壁扩张，有待进一步研究扩张，有待进一步研究q体外实验中发现体外实验中发现HGFHGF诱导骨髓干细胞分化诱导骨髓干细胞分化成心肌细胞以及能诱导特异的前体细胞沿浓成心肌细胞以及能诱导特异的前体细胞沿浓度梯度定向迁移至梗死区度梯度定向迁移至梗死区 q通过阻通过阻NFNFkappaBkappaB旁路，起到抗炎作用旁路，起到抗炎作用 第19页/共70页研究目的研究目的q考察经非梗死相关动脉转染考察经非梗死相关动脉转染AdAd5 5-HGF-HGF对梗死后心衰对梗死后心衰的改善作用的改善作用 q研究转染研究转染AdAd5 5-HGF-HGF后，局部心肌中后，局部心肌中CD117+CD117+干细胞动干细

6、胞动员情况员情况q对比经非梗死相关动脉移植骨髓间充质干细胞对比经非梗死相关动脉移植骨髓间充质干细胞（BM-MSCsBM-MSCs）或转染）或转染AdAd5 5-HGF-HGF对心梗死后心衰治疗作对心梗死后心衰治疗作用用第20页/共70页 实验技术方法实验技术方法对照组对照组急性心梗模型建立急性心梗模型建立MSCsMSCs培养培养移植（移植（4 4周后）周后）门控心肌显像，冠状动脉造影门控心肌显像，冠状动脉造影处死，免疫组织化学处死，免疫组织化学AdAd5 5-HGF-HGF组组BM-MSCsBM-MSCs组组 3 3周后周后再次心肌显像，冠脉造影心肌显像，冠脉造影第21页/共70页开胸结开胸结

7、扎前降扎前降支，建支，建立模型立模型第22页/共70页门控心肌核素显像门控心肌核素显像A:A:对照组对照组4 4周和周和7 7周对比周对比B:B:AdAd5 5-HGF-HGF 组组4 4周和周和7 7周周对比对比第23页/共70页 心心 功功 能能第24页/共70页冠状动脉造影：侧支循环分析A:A:对照组对照组4 4周和周和7 7周对比周对比B:AdAd5 5-HGF-HGF 组组4 4周周和和7 7周对比周对比第25页/共70页 免疫组化免疫组化ELISAELISA法检测心肌组织中法检测心肌组织中HGFHGF蛋白表达蛋白表达 第26页/共70页第27页/共70页因子阳性血管因子阳性血管A:

8、 A: BM-MSCsBM-MSCs治疗组治疗组 B: B: AdAd5 5-HGF-HGF治疗组治疗组 第28页/共70页SMASMA阳性血管阳性血管A: A: BM-MSCsBM-MSCs治疗组治疗组B: B: AdAd5 5-HGF-HGF治疗组治疗组 第29页/共70页第30页/共70页 CD117CD117+ +细胞结果细胞结果 A:A:对照组对照组B：AdAd5 5-HGF-HGF 组组第31页/共70页第32页/共70页连续切片连续切片CD117CD117和和C-MetC-Met抗抗体免疫组织化学检测体免疫组织化学检测 A：显示细胞呈显示细胞呈CD117CD117+ + B：显示

9、细胞也呈显示细胞也呈C-MetC-Met+ + 第33页/共70页 结结 论论经冠脉转染经冠脉转染AdAd5 5-HGF-HGF能使心肌高度表达能使心肌高度表达HGFHGF蛋白，蛋白， HGFHGF对心肌梗死慢性期的侧枝对心肌梗死慢性期的侧枝循环形成，心肌灌注及心功能均有改善作循环形成，心肌灌注及心功能均有改善作用用 经非梗死相关动脉经非梗死相关动脉移植移植BM-MSCsBM-MSCs或肝细胞或肝细胞生长因子均能促进梗死心脏心功能改善和生长因子均能促进梗死心脏心功能改善和促进血管再生；促进血管再生；BM-MSCsBM-MSCs移植或移植或AdAd5 5-HGF-HGF转导，未显示何者更具优势。

10、转导，未显示何者更具优势。 第34页/共70页 HGFHGF能增加动员至缺血区的能增加动员至缺血区的CD117CD117+ +骨髓骨髓干细胞，并且该类细胞表达干细胞，并且该类细胞表达c-Metc-Met+ +；HGFHGF改善心功能及心肌灌注的作用不仅仅是血改善心功能及心肌灌注的作用不仅仅是血管新生，可能还涉及到对干细胞的动员召管新生，可能还涉及到对干细胞的动员召集作用。集作用。 第35页/共70页文章被引用文章被引用第36页/共70页Ad-HGF Clinical Trial Phasein China 第37页/共70页 23 CHD patients, divided into 3 gr

11、oups by different dose of Ad-HGF 5109pfu Ad-HGF 11010pfu Ad-HGF 21010pfu Ad-HGF 第38页/共70页 Low dose group:6 cases Middle dose group:6 cases High dose group:11cases 11 patients only received HGF therapy第39页/共70页Safety 2 patients have transient fever(38.0-38.5 0C) within one week after gene therapy，and

12、 recovered after 2-3 days All subjects have routine examination of blood, biochemical index, and tumor marker, all of them have no significant change第40页/共70页Efficiency Evaluate the efficiency in patients received HGF therapy only第41页/共70页 Diagnosis1.Coronary artery disease；2.unstable angina Angina

13、grading (Canada） Angiography：1.LAD proximal segment 90% stenosis；2.LCX proximal middle segment 80%，middle segment:total occluded ；3.RCA mild stenosis LAD、LCX with HGF 第42页/共70页 After 5 weeks Angino grading（Canada） ECT ：after treatment, the perfusion of inferior wall improved, LV diameter diminished第

14、43页/共70页第44页/共70页Prepost Prepost Prepost PrepostPerfusion LVd 第45页/共70页 Diagnosis 1.CHD；2. unstable angina Angina grading（Canada） Angiography 1.LAD proximal segment total occluded ；2.LCX middle and distal segment 90% stenosis；3.RCA proximal segment 70% stenosis LAD、LCX with HGF第46页/共70页 After 5 week

15、s Angina grading (Canada) ECT：anterior and posterior wall perfusion improved第47页/共70页第48页/共70页Perfusion第49页/共70页 M-03 Name GSBI Sex male Diagnosis 1. CHD；2. Stable angina Angina grading（Canada） Angiography 1.LAD proximal segment 50% stenosis ，middle segment 30stenosis；2.LCX stenosis in stent ，distal

16、 segment mild irregular 3.RCA restenosis in stent ，proximal segment of stent 30-50% stenosis，distal 30% LAD,LCX with HGF第50页/共70页 After 5 weeks Angina grading (Canada) ECT：LV anterior, IVS, inferior wall perfusion significantly improved。LV diameter diminished.第51页/共70页第52页/共70页Perfusion LVd 第53页/共70

17、页 Diagnosis 1.CHD ；2.unstable angina Angina grading（Canada ） Angiography: LAD proximal and middle segment 70-80% stenosis ，LCX 70%，middle segment 80% stenosis，OM1proximal segment 80% stenosis，RCA proximal segment 70%，distal segment 90% LAD、LCX、RCA with HGF第54页/共70页 After 5 weeks Angina grading (Cana

18、da) ECT：anterior and posterior wall perfusion significant improved 。第55页/共70页第56页/共70页Perfusion第57页/共70页 B-01 name XJLI Sex M Age 69 Diagnosis CHD, AMI，Myocardial dysfunction，Hypertension，DM type 2 Angina grading（Canada）III Angiography: LM 90%，LAD、LCX 75-90% stenosis，RCA long stenosis，occluded in di

19、stal segment LAD、LCX、RCA with HGF第58页/共70页 Treatment for 5 week Angina grading（Canada）III ECT：No significant improvment第59页/共70页第60页/共70页第61页/共70页 B-03 name TZHE Sex M Age 71 Diagnosis CHD、AMI，Hypertension、DM Angina grading （Canada）2 Angiography LAD proximal segment 90%，middle segment total occlusio

20、n ，LCX distal segment 80% stenosis，RCA distal segment 60% stenosis LAD with HGF第62页/共70页 Treatment for 5 weeks Angina grading (Canada): 1 ECT：Perfusion of anterior wall ,inferior wall and lateral wall significantly improved, cardiac chamber also diminished。第63页/共70页第64页/共70页Perfusion LVd 第65页/共70页Co

21、nclusion In all 11 patients 7 patients clinical syndrome improved 5 patients myocardium perfusion improved(5of 6) Common medical therapy for all patients(ASA, statin, ACEI, -blocker, etc) Ad-HGF therapy safe, effective第66页/共70页 冠心病患者冠状动脉内注射给药，对受试者的生命体征、血液生化等均无影响 冠心病患者冠状动脉内注射给药受试者的中、大剂量组心肌供血改善，显示Ad-HGF对弥漫性病变,药物治疗很难奏效,又不能承受外科手术或血管成型术的患者提供了一种新的有效的方法。 第67页/共70页II期临床试验即将批准!第68页/共70页 谢 谢第69页/共70页感谢您的观看！第70页/共70页