新药临床试验的方案设计与总结报告-

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1、新药临床试验的方案设计与新药临床试验的方案设计与总结报告总结报告 定义：定义：u化学药品化学药品(注册分类为:1-6类 （其中15类为新药，1和3类分别含6、4小类别）u中药、天然药物中药、天然药物(注册分类为:1-9类u生物制品生物制品(注册分类为:1-15类的新生物制品分期：药物研发是一个逻辑性强、试验步骤明确的过程，早期药物研发是一个逻辑性强、试验步骤明确的过程，早期小规模研究的信息，用于支持规模更大、目的性更强的后续小规模研究的信息，用于支持规模更大、目的性更强的后续研究。临床药物研发常被分为研究。临床药物研发常被分为4 4个周期，即个周期，即、期期临床试验，各期临床试验的目的和设计是

2、不相同的。临床试验，各期临床试验的目的和设计是不相同的。新药临床试验l期临床试验期临床试验(phase clinical trial)(phase clinical trial)l期临床试验期临床试验(phase (phase clinical trial)clinical trial)l期临床试验期临床试验(phase clinical trial)(phase clinical trial)l期临床试验期临床试验(phase clinical trial)(phase clinical trial)人体生物等效性试验药品注册管理办法：药品注册管理办法：u中药、天然药物关于临床试验的基本要求

3、(共9条要求u化学药品临床试验的基本要求(共7条要求新药新药、期临床试验设计期临床试验设计n探索试验药物是否安全有效；n初步确定试验药物的目标适应症；n找出试验药物的有效剂量范围和最佳治疗方案。治疗作用和安全性的确证阶段；进一步确定药物对目标适应症；最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。新药新药、期临床试验特点期临床试验特点n以剂量递增探索药物对目标适应症的的量效关系；n治疗方案可能不确定；n研究对象是选择标准范围相对较窄的患者群。适应症相对固定，治疗方案相对确定；需要更广泛的足够的病例，扩大病种或适应症时，每种例数不少于60例；对于预计长期服用的药物，长期暴露试验在期进行。u化学药品(注

4、册分类1和2的新药u中药、天然药物(注册分类1-7的新中药和天然药物u生物制品(注册分类1-12的新生物制品u其它注册分类的新药需要进行的随机对照临床试验参照期临床试验的要求实施需做需做、期临床试验新药的类别期临床试验新药的类别实施新药临床试验的实施新药临床试验的必备必备条件条件(1)(1)获得SFDA审批的新药临床试验批准件符合规范的药检报告内容齐备的研究者手册具有资格的药物临床研究机构合格的研究人员规范化设计的新药临床试验方案制定可操作的SOP实施新药临床试验的实施新药临床试验的必备必备条件条件(2)(2)研究者对试验药物研究背景的了解研究者对SFDA批准件的审批结论的理解符合规范药检报告

5、的要求新药临床试验方案的重要性新药临床试验方案的重要性；新药临床试验方案的主要内容新药临床试验方案的主要内容（1 1）9.试验用药及对照药的管理；10.临床观察、随访步骤及保证依从性措施；11.中止试验的标准、结束临床试验的规定；12.疗效评定标准；13.受试者的编码、随机数表及病例报告表的保存；14.不良事件（adverse event，AE）的记录要求；15.试验用药物编码的建立和保存，揭盲方法和评价紧急情况下破盲的规定；新药临床试验方案的主要内容新药临床试验方案的主要内容（2 2）16.统计计划，统计分析数据集的定义和选择；17.数据管理和可溯源性的规定；18.临床试验的质量控制与质量保

6、证；19.试验相关的伦理学；20.临床试验预期进度和完成日期；21.试验结束后的随访和医疗措施；22.各方承担的职责及其他有关规定；23.参考文献。新药临床试验方案的主要内容新药临床试验方案的主要内容（3 3）新新药临床试验方案设计的要点药临床试验方案设计的要点 新药临床试验方案规范化设计的重要意义 临床试验方案设计主体和必须遵守的原则 医学专业设计的技术规范 方案设计的科学性和可靠性要素 统计设计的基本要求 伦理设计原则 试验的质量控制和管理新新药临床试验方案设计的要点药临床试验方案设计的要点(1)(1)u医学专业设计的技术规范设计的技术规范(1) 诊断标准、疗效评定标准的建立诊断标准、疗效

7、评定标准的建立(2) 制定入选、排除等标准的基本点制定入选、排除等标准的基本点(3) 给药方案的确立给药方案的确立 (1)诊断标准、疗效评定标准的建立诊断标准、疗效评定标准的建立尽量采用国际、国内普遍推行的诊断和疗效评定标准；选择权威性机构颁布、全国性专业学会和权威性著作标准；注意标准的公认、先进、可行，并注明来源。(1)诊断标准、疗效评定标准的建立诊断标准、疗效评定标准的建立a(1)诊断标准、疗效评定标准的建立诊断标准、疗效评定标准的建立b应选择反应适应征的特异性症状、体征的指标；不应选择可明显自愈倾向的临床症状、体征；不应选择与疾病诊断标准不一致的临床、症状体征来作为主要效应指标。(1)诊

8、断标准、疗效评定标准的建立诊断标准、疗效评定标准的建立c (2)制定入选制定入选/排除等标准的基本点排除等标准的基本点an入选标准入选标准n临床公认的疾病适应征的诊断标准n特殊诊断标准特殊疾病说明要求n病程和病情轻重程度的选择n排除标准排除标准具有特异性及合理性疾病：患有试验药物适应征以外的疾病对试验药物易产生毒性反应的人群 (2)制定入选制定入选/排除等标准的基本点排除等标准的基本点bn剔除标准：剔除标准：n事先确定的剔除标准应从治疗或评价的角度考虑，并说明理由。n对剔除的受试者的随访观察措施及随访时间也应进行描述。n脱落标准：脱落标准：n所有填写了知情同意书并筛选合格进入试验的患者，无论何

9、时何因退出临床研究，只要没有完成方案所规定的观察项目，则为脱落病例。u剂量与疗程试验药物剂量的选择，对照药物剂量的选择疗程的规定u合并用药的规定从试验的科学性与安全性角度考虑允许合并用药的规定（具体药物及其剂量与疗程）禁止的合并用药(3)给药方案的确立给药方案的确立新新药临床试验方案设计的要点药临床试验方案设计的要点(2)(2)(1) 实行随机分组(2) 合理设置对照(3) 重视盲法设计实行随机分组实行随机分组Randomization（随机分组）随机分组） Tends to produce treatment groups in which the distributions of prog

10、nostic factors are similar 随机化过程是临床试验的重要一环，其目的是为了保证试验组和对照组的均衡性。 实行随机分组实行随机分组随机分组方法随机分组方法单纯随机（掷币法、随机数字表法）区组随机（区组随机表）分层分段均衡随机合理设置对照合理设置对照对照的目的与意义对照的目的与意义 目的：目的：比较新药与对照治疗结果的差别有无统计学意义。 意义：意义：判断受试者治疗前后的变化是试验药物，而不是其它因素如病情的自然发展或受试者机体内环境的变化所引起。但两组病人其它条件必须均衡。 合理设置对照合理设置对照 安慰剂对照 空白对照 剂量对照 阳性药物对照 可以是一个对照组或多个对照

11、组合理设置对照合理设置对照c对照方式对照方式重视盲法设计重视盲法设计 重视盲法设计重视盲法设计单盲法试验 Single Blind Trial Technique双盲法试验 Double Blind Trial Technique双盲、双模拟技巧 Double-blind，Double-dummy Trial Technique重视盲法设计重视盲法设计n盲底产生盲底产生n应急信件准备应急信件准备n盲底保存盲底保存n揭盲规定揭盲规定新新药临床试验方案设计的要点药临床试验方案设计的要点(3)(3)u统计设计的基本要求 临床试验方案中，不仅涉及临床医学的专业知识，还涉及生物统计的专业知识，所以，一个

12、规范规范、适用的新药临床试验方案，应该由临床专家和生物统计专家共同完成。新新药临床试验方案设计的要点药临床试验方案设计的要点(3)(3)u统计设计的基本内容试验设计的类型试验设计的类型优效、等效、非劣效性检验，设盲水平等随机化分组方法随机化分组方法分层分段随机：中心、疾病亚型分层。事先确定中心数及中心病例数数据管理与数据集的数据管理与数据集的统计分析统计分析数据迅速、完整、无误纳入报告，数据管理步骤记录备查新新药临床试验方案设计的要点药临床试验方案设计的要点(4)(4)新新药临床试验方案设计的要点药临床试验方案设计的要点(5)(5)(1) 试验质量控制与保证(2) 试验药物的管理(3) 临床试

13、验的监查（1）临床研究单位及承担试验的科室的资格；经过临床试验统一培训的研究者；研究者如实、详细、认真记录CRF中各项内容；检验科及其他辅助检查的科室应建立实验观察指 标的SOP和质控程序。（1）对临床试验质量保证体系的要求：申办者及研究者履行各行其责，严格遵守试验方案；SOPSOP的制订和实施；稽查；视察；监查；（2） 临床试验的监查：监查员应遵循GCP规定和SOP，督促临床试验严格按方案执行，研究者应配合监査员的工作。监查知情同意书的签署，了解受试者的入选率及试验的进展状况。监查试验数据的记录与报告正确完整。监查所有不良事件记录和严重不良事件报告和记录。监查员对CRF中数据的正确性与完整性

14、进行监督。（2） p 接收与验收p 储藏与保管p 分发与回收p 剩余试验药物的返还p 各环节的原始、真实、详细的记录新新药临床试验的总结报告药临床试验的总结报告随机入组实际病例数和实际完成的病例数；有效性评价；安全性评价；多中心试验时，各中心间差异情况应予分析；综合分析与结论。新新药临床试验实施中应注意的问题药临床试验实施中应注意的问题新新药临床试验实施中应注意的问题药临床试验实施中应注意的问题(1)(1)p临床试验方案的设计临床试验方案的设计p组织和实施组织和实施p记录与监查记录与监查p统计分析、总结和报告统计分析、总结和报告新新药临床试验实施中应注意的问题药临床试验实施中应注意的问题(2)

15、(2)u临床试验前的充分准备u重视临床试验启动会的召开u临床试验监查的重要性u临床试验中期会的意义u临床试验的归纳总结的要求新新药临床试验实施中应注意的问题药临床试验实施中应注意的问题(3)(3)临床试验源文件与病例报告表的定义源文件与源数据采集记录的规定病历报告表记录的规定新新药临床试验的监查药临床试验的监查1.对原始病历记录的监查2.对CRF填写的监查3.对检验数据的监查4.对不良事件发生的监查5.对知情同意的监查新新药临床试验的监查药临床试验的监查6.对临床研究方案依从性的监查7.对试验用药物的监查8.对临床试验现场的监查9.对统计与数据处理的监查10.有关多中心临床试验的监查新新药临床

16、试验的监查药临床试验的监查(1)(1)住院病历中有无参加临床试验过程的记录；住院病历的医嘱内有无试验药物使用记录；住院病历中记录的合并用药是否填写到CRF内；研究病历的原始性问题？新新药临床试验的监查药临床试验的监查(2)(2)将原始资料和CRF是否混为一份资料或不规范填写；CRF项目、内容设计是否欠妥或不够齐全；CRF数据可否溯源；双盲试验中，紧急情况下揭盲，是否说明。新新药临床试验的监查药临床试验的监查(3)(3)临床试验结束时安全性检验数据缺如：检验报告单上的数据缺乏可溯源性：新新药临床试验的监查药临床试验的监查(4)(4)原始记录中的所有不良事件是否准确完整地记录在CRF；CRF中的不

17、良事件是否在报告中准确统计分析；所有发生不良事件的受试者是否得到了应有的医疗保护；发生的严重不良事件是否及时报告。新新药临床试验的监查药临床试验的监查(5)(5)p知情同意书内容p知情同意过程新新药临床试验的监查药临床试验的监查(6)(6)所获得的试验数据是否符合方案；试验各步骤的实施与完成是否依从研究方案的要求；是否自始至终按要求监查，发现及解决和报告了有关问题。新新药临床试验的监查药临床试验的监查(7)(7)试验用药物的接收、发放、保存、回收全过程的记录专人专柜保管的理解？发放试验用药物各环节记录的原始性？新新药临床试验的监查药临床试验的监查(8)(8)检查临床试验方案开始实施前的培训记录

18、；核对入选病人是否按随机分配由小到大依次使用各个药物编号；各中心实验室检测及临床评价方法是否有统一的质量控制标准；核查研究方案要求的各种检查的试验记录。新新药临床试验的监查药临床试验的监查(9)(9)统计专业人员参与和制定统计计划书；符合随机化原则及破盲条件和人员；数据管理人员对可疑的数据修改规定；临床试验总结报告与统计分析报告相符。新新药临床试验的监查药临床试验的监查(10)(10)多中心试验临床试验开始前的各分中心方案讨论及培训情况；所制订的统一使用的SOP；遵循统一的临床试验方案、质量控制；研究者分期会议及讨论和确定的问题？F 新药临床试验是新药研制的最后一个重要的环节，它耗费大量的人力、财力、物力并涉及到病人，人命关天，不可有丝毫忽视。F新药临床试验的规范化是临床研究结果的科学性和可靠性的根本保证。F 而临床试验中诸多不可控因素和差异性致使新药临床试验研究的科学、规范一直成为大家共同努力的目标。