山东省执业药师继续教育辅导材料药物化学PPT课件

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1、 第1页/共75页药物化学的两个英文名称药物化学的两个英文名称 pharmaceutical chemistry “制药化学” medicinal chemistry“临床药物化学 ”第2页/共75页制药化学制药化学 已知药理作用并在临床应用的药物的已知药理作用并在临床应用的药物的化学合成、提取分离、结构鉴定、质化学合成、提取分离、结构鉴定、质量控制以及化学结构改造量控制以及化学结构改造的研究的研究 解决的主要问题是如何得到一个安全有效的药物，解决的主要问题是如何得到一个安全有效的药物，侧重于现有药物的制备侧重于现有药物的制备 第3页/共75页临床药物化学 研究药物的化学结构和性质同机体相互作

2、用研究药物的化学结构和性质同机体相互作用的关系的关系，结构，结构活性关系或简称活性关系或简称构效关系构效关系， 研究化合物与生物体相互作用的物理化学过研究化合物与生物体相互作用的物理化学过程，从程，从分子水平分子水平上解析上解析药物作用机理药物作用机理和作用和作用方式方式 所要解决的问题是怎样用好现有药物和如何所要解决的问题是怎样用好现有药物和如何发现一个临床有效的药物发现一个临床有效的药物 侧重于药物的应用和发现。侧重于药物的应用和发现。 第4页/共75页第二部分 基本概念、基本知识及重点、难点 药物化学的主要研究任务 药物化学的历史与现状 药物的靶点 药物的构效关系 药物-靶点相互作用的化

3、学本质 先导化合物的发现 先导化合物优化第5页/共75页一、药物化学的主要研究任务 为有效利用现有化学药物提供理论基础为有效利用现有化学药物提供理论基础 为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺 不断探索开发新药的途径和方法不断探索开发新药的途径和方法 第6页/共75页任务一: 提供理论基础 药物理化性质与药物理化性质与药物稳定性药物稳定性：确保质量，制剂剂：确保质量，制剂剂型的选择，贮存条件。型的选择，贮存条件。 药物药物构效关系构效关系，药物作用机制，为创新药物的合，药物作用机制，为创新药物的合理设计奠定基础理设计奠定基础 配伍禁忌配伍禁忌和合理用药和合

4、理用药 药物在机体的药物在机体的代谢代谢过程及代谢产物的推测和确定，过程及代谢产物的推测和确定，为药物为药物新剂型的处方设计新剂型的处方设计和药物的和药物的化学结构修饰化学结构修饰提供重要依据。提供重要依据。第7页/共75页任务二：化学药物生产的方法和工艺（化学制药工艺学 ） 主要内容主要内容：研究药物合成路线及工艺条件，提高：研究药物合成路线及工艺条件，提高合成设计水平，发展新原料、新工艺、新技术、合成设计水平，发展新原料、新工艺、新技术、新方法和新试剂。新方法和新试剂。 中心环节中心环节：提高产品的质量和产量，降低成本，：提高产品的质量和产量，降低成本，获得最高的经济效益。获得最高的经济效

5、益。 把研究成果转化为生产实践，构成生产工艺学。把研究成果转化为生产实践，构成生产工艺学。 第8页/共75页任务三：探索开发新药的途径和方任务三：探索开发新药的途径和方法法 （新药设计与开发（新药设计与开发,药物设计学）药物设计学） 创制新药的4个阶段 1.生物靶点的选择 2.检测系统的确定 3.先导化合物的发现 4.先导化合物的优化第9页/共75页二、药物化学的历史与现状 发现阶段 ( Discovery) 发展阶段 ( Development) 设计阶段 ( Design)第10页/共75页发现阶段 初期的药物化学从天然药物中提炼有效成分初期的药物化学从天然药物中提炼有效成分（如阿片中的吗

6、啡、金鸡纳树皮中的抗疟药（如阿片中的吗啡、金鸡纳树皮中的抗疟药奎宁）奎宁） 18981898年从水杨酸衍生物中发现的年从水杨酸衍生物中发现的乙酰水杨酸乙酰水杨酸（阿司匹林）（阿司匹林）上市上市, ,其抗风湿和解热效果优于其抗风湿和解热效果优于水杨酸水杨酸, ,标志着人们改变天然化合物的化学结标志着人们改变天然化合物的化学结构，使之成为更理想的药物构，使之成为更理想的药物 19101910年合成的胂凡纳明（又名年合成的胂凡纳明（又名606606）用于治）用于治疗梅毒等疾病，开创了疗梅毒等疾病，开创了化学治疗化学治疗的新概念的新概念 第11页/共75页发展阶段 二十世纪三十年代到六十年代。二十世纪

7、三十年代到六十年代。 特点是特点是合成药物的大量涌现合成药物的大量涌现，被称为药物发展的，被称为药物发展的“黄金时期黄金时期”。 这一阶段的成就同有机化学的理论和实验技术的发展有密切的关系。药物化这一阶段的成就同有机化学的理论和实验技术的发展有密切的关系。药物化学中的某些假说和原理，往往打上了学中的某些假说和原理，往往打上了有机化学的烙印。有机化学的烙印。第12页/共75页 2030年代 ：麻醉药、镇静药、镇痛药、解热镇痛药已广泛使用 。 构效关系研究兴起，其特点是寻找起作用的“药效基团”。 30年代以后：药物化学与实验药理学的紧密结合，大大加快了药物开发进度。 开创了药物体内代谢产物作为先导

8、物进行开发新药的先例，形成了抗代谢药的药物新类型。 药物化学飞速发展的时代药物化学飞速发展的时代 第13页/共75页 青霉素是第一个被发现的抗生素，是划时代的成就。随后四环素、链霉素、氯霉素、红霉素等抗生素相继问世，是药物化学对人类的重要贡献。 40年代第一个抗肿瘤药物氮芥作为生物烷化剂用于临床，开始了肿瘤化学治疗历程。 60年代发现甾体口服避孕药，对皮质激素构效关系的研究发现了高效皮质激素药物，代替天然来源的药物，甾体激素已成为一类重要的药物。第14页/共75页设计阶段 二十世纪六十年代后药物研发的困难 合理药物设计思路的提出 药物设计学的发展第15页/共75页药物研发的困难 传统药物研究命

9、中率低, 花费巨大，成效并不令人满意 药物安全性评价要求提高客观上加重了研制周期和经费 第16页/共75页药物安全性评价提出的背景药物安全性评价提出的背景 欧洲反应停（欧洲反应停（ThalidomideThalidomide）事件）事件, ,造成数万名严重畸形儿的出生造成数万名严重畸形儿的出生 八十年代作为乳腺填料的硅酮在使用了十多年后，发现其有致癌作用八十年代作为乳腺填料的硅酮在使用了十多年后，发现其有致癌作用 第17页/共75页Clinical Trials of New Drugs期临床（多中心随机）期临床（多中心随机） 有效性有效性 安全性安全性 30030010001000例例期临床

10、期临床临床药理临床药理人体安全性人体安全性12121818例例期临床（随机双盲法）期临床（随机双盲法）有效性有效性 安全性安全性 推荐剂量推荐剂量100100例例期临床期临床上市后监测罕见不良上市后监测罕见不良反应反应第18页/共75页 低效益的状况制约了医药产业低效益的状况制约了医药产业R&DR&D的投入的投入 影响新一轮具有自主知识产权的影响新一轮具有自主知识产权的“重磅炸弹重磅炸弹”式产品的研究与开发式产品的研究与开发 无法在国际和国内市场赢得丰厚的利润，陷无法在国际和国内市场赢得丰厚的利润，陷入恶性循环入恶性循环药物研发的进程药物研发的进程第19页/共75页药物设计学进程药物设计学进程

11、 定量构效关系（2D-QSAR） 三维定量构效关系（3D-QSAR） 计算机辅助药物设计 基因组学 蛋白组学 第20页/共75页三、药物靶点三、药物靶点 结构非特异性药物与结构特异性药物 常见的药物靶点 第21页/共75页结构非特异性药物与结构特异性药物结构非特异性药物与结构特异性药物 结构非特异性药物 药效的产生不是由于药物与特定受体的相互作用，主要受药物的理化性质的影响 例如：乙醚、恩氟烷、氧化亚氮等全麻药物 第22页/共75页结构非特异性药物与结构特异性药物结构非特异性药物与结构特异性药物 结构特异性药物 药物的作用与体内特定的受体或酶的相互作用有关，其活性与化学结构的关系密切。 药物结

12、构微小的变化则会导致生物活性的变化。 例如：常用的受体拮抗剂和酶抑制剂等，都属于结构特异性药物 第23页/共75页（二）常见的药物靶点（二）常见的药物靶点 受体 酶 离子通道 核酸第24页/共75页1 1受体受体 药物与受体结合才能产生药效，同时必须具有高度的选择性和特异性 选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的功效 特异性指药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用 现已有几百种作用于受体的新药问世，其中绝大多数是GPCR的激动剂或拮抗剂 抗高血压 血管紧张素II受体拮抗剂 洛沙坦、依普沙坦中枢镇痛 阿片受体激动剂 丁丙诺啡、布托啡诺抗过敏性哮喘 白三烯LT受体拮抗剂 普仑司特和扎鲁司特抗胃

13、溃疡 组胺H2受体拮抗剂 西咪替丁、雷尼替丁 第25页/共75页2 2酶酶 降压药 血管紧张素转化酶 (ACE)抑制剂 肾素抑制剂 调节血脂药 HMG-CoA还原酶抑制剂 非甾体抗炎药 环氧化酶-2(COX-2)抑制剂 抗肿瘤药物 芳构化酶抑制剂 抗前列腺增生 5-还原酶抑制剂 第26页/共75页3. 3. 以离子通道为靶点以离子通道为靶点钠通道: 钠通道阻断剂(I类抗心律失常药): 奎尼丁、利多卡因、美西律、恩卡尼、普罗派酮等。钙通道: :1,4-1,4-二氢吡啶类、苯烃胺类和硫氮杂卓类钙拮抗剂 钾通道:钾通道阻滞剂: 胺碘酮, 司美利特, 索他洛尔第27页/共75页4. 4. 以核酸为靶点

14、以核酸为靶点直接作用于核酸的调控方式反义药物间接作用方式利用反义技术(antisense technology)抑制癌细胞增殖。 用人工合成的或天然存在的寡核苷酸，以碱基互补方式抑制或封闭靶基因的表达，从而抑制细胞的增殖。缺点: 脂溶性较差，不易跨膜转运至细胞内， 易受核酸酶水解第28页/共75页直接作用于核酸的调控方式直接作用于核酸的调控方式烷化剂: 环磷酰胺, 顺铂DNA嵌剂: 米托蒽醌,诺霉素和阿霉素 拓扑异构酶抑制剂: 喜树碱, 依立替康第29页/共75页四、构效关系四、构效关系 药代动力相 药物作用的药效学时相 药物理化性质对药效的影响 药物立体异构对药效的影响第30页/共75页四、

15、构效关系四、构效关系Structure-Activity Relationships 药物的化学结构与药理活性之间的关系，是人们一直在探索的问题。 药物从给药到产生药效是一个非常复杂的过程。可分为两个阶段探索构效关系：（1）药代动力相(pharmacokinetic phase)（2）药效相(pharmacodynamic phase)第31页/共75页药物作用过程优化目的 发生过程 结构优化目的 药代动力相： 吸收、分布 优化生物利用度 和消除 药效相： 药物受体在靶 提高生物活性 组织的相互作用第32页/共75页（三）药物理化性质对药效的影响（三）药物理化性质对药效的影响 脂水分配系数 溶

16、解度 解离度 第33页/共75页脂水分配系数脂水分配系数 药物呈现生物活性必须首先要到达其作用的生物靶点，药物到达受体靶点部位的能力主要依赖于药物的跨膜转运，即需要穿过无数脂质双层的生物膜相结构 脂水分配系数：P = Corg/ Cw 化合物在互不混溶的体系中分配平衡后，Corg非水相浓度；Cw水相中浓度。 疏水参数(logP) 与生物活性密切相关，是由药物分子的化学结构所决定的 药物分子一般都有调节脂水分布系数的载体基团和与受体特异性结合的功能基两个部分组成 第34页/共75页溶解度对药效的影响溶解度对药效的影响 药物分子中引入-COOH、C=O、-NH2等极性基团时，一般会使水溶性增加 烃

17、基是亲脂性的，药物分子中引人较大的烃基往往使脂溶性增高 亲脂性高的药物经口给药后比亲脂性低的药物更容易吸收。同样亲脂性药物也更容易透过血脑屏障，在脑组织中更好的分布。第35页/共75页解离度对药效的影响解离度对药效的影响 主要表现为对药物吸收、转运和对药物靶点相互作用的影响 药物吸收靠分子型，以分子形式通过生物膜，而与受体的相互作用则靠离子型 药物活性由离子型产生的，则活性将随着解离度的增加而增加药物活性由非离子型所产生的，则随着药物解离度的增加，将会使生物活性降低 第36页/共75页( (四四) )药物立体异构对药效的影响药物立体异构对药效的影响 药物与靶点的各原子或基团间相互作用时，其空间

18、距离对于相互的引力有重要的影响 药物与靶点原子或基团的空间互补程度愈大，则其特异性愈高，作用愈强 官能团间的距离，手性中心及取代基空间排列的改变，均能强烈地影响药物受体复合物的互补性，从而影响药物和受体的结合 第37页/共75页药物立体异构对药效的影响药物立体异构对药效的影响 几何异构 光学异构 手性药物第38页/共75页1.1.几何异构对药理活性的影响几何异构对药理活性的影响 几何异构是由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制而产生。 几何异构体的理化性质和生理活性有很大差异第39页/共75页反式已烯雌酚表现出较强的生理活性顺式己烯雌酚作用大大减弱两个含氧官能团及氧原子间的距离对生

19、理作用是必需的第40页/共75页2. 2. 光学异构对药理活性的影响 光学异构体具有相同的活性强度 例如: 抗组胺药异丙嗪NSCH2CHN(CH3)2CH3*受体对药物的对映体无选择性，手性碳不是主要的作用部位。 第41页/共75页支气管舒张剂 D-(-)异丙基肾上腺素比L-()异丙基肾上腺素强800倍； D-(-)去甲肾上腺素比L-()去甲肾上腺素强70倍血管收缩作用 D-(-)肾上腺素的比L-()肾上腺素强1220倍光学异构体活性强弱不同光学异构体活性强弱不同第42页/共75页光学异构体光学异构体呈现不同类型的活性呈现不同类型的活性 （-）-依托唑啉 利尿作用 （+）-依托唑啉 抗利尿作用

20、 提示：作用方式不同的对映体应该拆分后供药用。 第43页/共75页3 3手性药物手性药物 生物体内生物膜、血浆和组织上的受体蛋白和酶，对药物进入机体后的吸收、分布和排泄过程，均有立体选择性地优先通过与结合的情况，因此，在药效学、药代动力学和毒理学方面均有立体选择性 现代药学研究一般都要求将消旋的药物经拆分后，研究不同的手性异构体药效和药代动力学性质，为合理使用手性药物提供依据。 第44页/共75页五、药物与靶点之间的相互作用力 共价键结合 非共价键相互作用 药物和受体间可以产生的最强的结合键，它难以形成，但一旦形成也不易断裂。 有机磷杀虫药胆碱酯酶抑制剂烷化剂类抗肿瘤药 离子键 氢键 疏水相互

21、作用 范德华力第45页/共75页 先导化合物，简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质 先导化合物尽管有一定生物活性，但因为存在很多缺陷不能成为药物候选物进行临床研究。这主要包括生物活性不够高，化学结构不稳定六、先导化合物的发现六、先导化合物的发现 第46页/共75页（一）从天然资源中获得先导化合物 天然植物资源第47页/共75页微生物来源：（1）抗生素类药物 青霉素（1940年发现并分离得到纯品）（2）-内酰胺酶抑制剂 克拉维酸（Clavulanic acid)第48页/共75页（二）以现有的药物作为先导物由药物副作用发现先导化合物通过药物代谢研究得到先导物第4

22、9页/共75页1 1 由药物副作用发现先导化合物由药物副作用发现先导化合物NHSR1O ONHOR2磺胺类药物磺酰脲类 口服降糖药磺酰胺类利尿药NHNHSClSOOH2NOONSCH2CH2CH2R1R210987654321NSCH2CHN(CH3)2CH3异丙嗪 (抗组胺) 吩噻嗪(抗精神病)第50页/共75页通过药物代谢研究得到先导物第51页/共75页用活性内源性物质作先导化合物 根据对生理病理的了解来研究新药，被称作合理药物设计。通常是针对与该生理活动有关的酶或受体来设计药物 HNNHOOFHNNHOOHHNNHOOFHNNHOOH 氟尿嘧啶 尿嘧啶 第52页/共75页七、先导化合物优

23、化 药效团的确定 生物电子等排原理 前药原理 拼合原理 软药 第53页/共75页（一）药效团的确定（一）药效团的确定 产生药理效应有关的基团的集合称之为药效团（Pharmacophore） 它们分子结构的几何排列常称作为称药效团模型（Pharmacophoricpattern） 第54页/共75页（二）生物电子等排原理（二）生物电子等排原理 在具有生物活性的分子中，以一个电子等排体取代另一个，常导致具有与母体化合物类似或拮抗的生物活性。 第55页/共75页分类分类 经典的电子等排体：包括外层电子数相同的原子或基团以及环等价的元素。 非经典的电子等排体：指原子或基团不一定相同，但空间效应、电性及

24、其他性质与母体化合物是相似的第56页/共75页经典生物电子等排体原子和基团 一价原子和基团一价原子和基团二价原子和基团二价原子和基团三价原子和基团三价原子和基团四取代的原子四取代的原子OH，NH2CH2=CH=C=CH3，ORO=N=Si=F，ClS=P=N+=Br，ISe=As=P+=SH，PH2Te=Sb=As+=Si，SR=Sb+=第57页/共75页1一价电子等排体 H2NSO ONHNHOSO ONHNHOClSO ONHNHO丁磺酰脲 甲磺丁脲 氯磺丙脲 第58页/共75页2二价电子等排体 NHNHClClONHNH可乐定 利美尼定 吡咯啉衍生物 第59页/共75页非经典的生物电子等

25、排体 可替代性基团 环与非环结构的替代 第60页/共75页可替代性基团可替代性基团 对氨基苯磺胺与对氨基苯甲酸在结构上极为相似，磺酰胺基（SO2NH2）和羧基（COOH）具有真正意义上的生物电子等排关系 第61页/共75页四氮唑基团可作为羧基的可交换基团 第62页/共75页环与非环结构的替代 第63页/共75页（三）（三） 前药原理前药原理第64页/共75页（三）（三） 前药原理前药原理 增加药物的代谢稳定性干扰转运特点，使药物定向靶细胞，提高作用选择性消除药物的副作用或毒性以及不适气味 第65页/共75页1 增加药物的代谢稳定性 雌二醇等天然雌激素在体内迅速代谢分解，作用时间都相当短暂 雌二

26、醇的二丙酸酯，庚酸酯，戊酸酯以及苯甲酸酯等都可在体内缓慢水解，释放出母体药物而延长疗效，作用时间可持续数周 ROOR雌二醇 R=R=H雌二醇二丙酸酯 R=R=COCH2CH3雌二醇庚酸酯 R=H R=CO(CH2)5CH3雌二醇戊酸酯 R=H R=CO(CH2)3CH3雌二醇苯甲酸酯 R=H R=CO(CH2)3CH3第66页/共75页提高药物靶向性和选择性提高药物靶向性和选择性 根据机体内组织和器官的生化特征、酶系及pH等的差别，可以应用前药的方法提高药物的靶向性 增加或降低分子的体积 改变溶解度或脂水分配系数 改变分子的pKa 引入适当增加稳定性或易变性基团 引入能向特定组织或器官转运的靶

27、向性载体等 第67页/共75页提高药物靶向性和选择性5-氨基水杨酸 治疗溃疡性结肠炎，口服易吸收，分布广 5-氨基水杨酸 第68页/共75页消除药物的副作用或毒性以及不适气味NOCH3ONCCH3CHOHHO2NCHOHCHNHCOCHCl2CH2OR奎宁碳酸乙酯氯霉素棕榈酸酯 R=COC15H31氯霉素琥珀酸酯 R=COCH2CH2COOH制成前药后苦味下降第69页/共75页（四）拼合原理 把一个或几个基本结构拼合在同一分子中，以求得几个基本结构的联合效应，满足于治疗上的多方面要求 SOOOCH3CH3COOHNSNSOOOH3CH3COOCCH2COOCH3CH3CONHOC6H5CHNH

28、2COOOCOCH3NHCOCH3贝诺酯舒巴坦舒他西林第70页/共75页（五）软药 某些候选药物具很强的药理活性，但毒性很大，并超过了一定限度而不能用于临床 有的药物本身并无毒性，而毒性的产生与它在体内的代谢有关，即药物在体内生物转化的过程中，经酶促反应产生有毒的代谢中间体或代谢产物第71页/共75页软药定义软药定义 根据药物代谢机理，设想使所设计的药物在完成治疗作用后，可按预先规定的代谢途径和可以控制的代谢速率，只经一步转化就失去活性 代谢产物无毒或几乎没有毒性，并不再留在体内产生有害的后续反应，而被迅速排出体外 使药物所期望的活性和毒性分开 第72页/共75页内容小结 药物化学的基本概念 药物化学的主要研究任务 药物化学的历史与现状 药物的靶点 药物的构效关系 药物-靶点相互作用的化学本质 先导化合物的发现 先导化合物优化第73页/共75页第74页/共75页感谢您的观看。第75页/共75页