翻译：12岁儿童18个月长期用药安全性(左西替利嗪)0326

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1、左西替利嗪治疗遗传性过敏幼儿18个月安全性研究世界范围内有超过 40 个H1-抗组胺药。这些药物中的大多数从未在儿童的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照试验中进行过最优化研究。该研究目的是在遗传性过敏幼儿进行左西替利嗪的长期安全性研究。在随机、双盲早期预防遗传性过敏幼儿哮喘的研究中，510 名 12-24 月龄的遗传性性过敏儿童，每天给予两次 0.125mg/kg 的左西替利嗪或安慰剂，用药 18 个月。通过下列方法评价安全性：不良事件的报告、因不良事件中断研究的儿童数量、测量身高和体重、评估发育里程碑、以及血液学和血生化检验。安全性评价的人群由服用左西替利嗪的 255 名儿童和服用安慰剂的 25

2、5 名儿童组成。治疗组进行类似的人口统计，关于儿童数量为：一个或更多不良事件（左西替利嗪为 96.9%，安慰剂为 95.7%）；严重不良事件（左西替利嗪为 12.2%，安慰剂为 14.5%）；归因于药物治疗的不良事件（左西替利嗪为 5.1%，安慰剂为 6.3%）；导致永久中止药物研究的不良事件（左西替利嗪为 2.0%，安慰剂为 1.2%）。最常见的不良事件下列因素有关：上呼吸道感染、暂时的肠胃炎症状或过敏性疾病加重。治疗组之间的身高、体重、达到发育里程碑、血液学和血生化检验无显著性差异。证实了左西替利嗪在过敏幼儿的长期安全性。许多药物被认为对儿童安全有效，事实上，这些药物从未在儿童进行足够的前

3、瞻性、随机、双盲、安慰剂对照临床试验研究（1）。这样的研究非常重要，因为发育变化可能极大的影响药物的吸收、代谢、排泄和功效(2)。世界范围内使用的H1-抗组胺药超过40个。这些药物可能不仅通过中枢神经系统和其他地方的H1-受体引起不良反应，而且可能通过毒蕈碱受体、-肾上腺素能受体、5-羟色胺受体和心脏离子通道引起不良反应（3，4）。虽然这些药物被广泛使用，有时持续使用数月或数年，并且被认为是安全的，令人惊讶的是，关于任何年龄患者（包括儿童）长期使用这些药物的安全性少有资料公布（5，6）。我们假设哌嗪类H1-抗组胺药左西替利嗪在遗传性过敏幼儿的安全性与安慰剂相似，我们已在一项18个月长的随机、双

4、盲、安慰剂对照平行组试验中证实了该假说。这项研究的其他结果，包括缺乏的左西替利嗪治疗预防或延缓哮喘（主要终点）的有效性、左西替利嗪预防荨麻疹（次要终点）的有效性、以及在研究人群中的流行病学调查，这些结果将另外发表。方法10个欧洲国家、澳大利亚和南非的每个参与中心的伦理审查委员会批准了过敏性儿童早期预防哮喘(EPAAC)的研究方案，儿童父母或监护人知情同意后将儿童入选。该研究为一项随机、双盲、平行组、安慰剂对照、多中心设计，入选的儿童年龄为12-24个月龄，有遗传过敏性皮炎、花粉或房尘螨导致的IgE特异性升高和家族过敏史。根据基线时预先选定的随机化因素进行治疗分组，这些因素包括：花粉或房尘螨致敏

5、的情况、鸡蛋致敏、母亲的哮喘病史和居住国家。排除的儿童为：有哮喘症或任何其他全身性疾病的儿童；身高或体重低于5th%的儿童；有任何严重的神经系统疾病或心里疾病需要药物治疗的儿童；已知对左西替利嗪、任何其他哌嗪类抗组胺药、或羟苯甲酸类作为 H1抗组胺液体制剂的防腐剂不能耐受的儿童；儿童本人或其兄弟姐妹有睡眠呼吸暂停历史；儿童有肾功能不全或可能影响左西替利嗪排泄的任何代谢情况；进入研究前其它H1抗组胺药常规治疗被中断的儿童。在 18 个月期间，255 名儿童接受0.125mg/kg的左西替利嗪滴剂治疗（每天两次），255儿童每天给予两次相应的安慰剂滴剂。父母或监护人在日志卡上记录不良事件、观察到哮

6、喘或荨麻疹症状的日期、以及给予药物治疗的日期。在18个月治疗期间的常规电话监测、8个预定的拜访时间和需要额外就医时，研究协调员验证了日志卡上的这些信息，并将这些信息输入电子病例报告表。研究者根据主要器官系统分类对治疗出现的不良事件进行描述，使用优先术语，规范工作用医学字典编码(MEDDRA)。 整个研究过程中，治疗组分组双盲，在每年两次的常规会议一个独立的科学顾问委员会进行安全性监控，会议之间通过电子邮件进行通信联系。数据审核包括：严重不良事件的报告标准，常见的不良事件，研究者判断与研究药物可能相关的不良事件，以及导致永久中止研究的事件。 严重不良事件定义为：任何时候危及生命、或导致住院治疗、

7、永久或显著残疾、或死亡的任何不良医疗事件。此外，可能危害儿童或者需要干预以防止以上列出的不良医疗事件之一的任何重要的医疗事件，被报告为严重不良事件。通过日志卡自发报告收集不良事件，也可以在每次预定的拜访时询问儿童的看护人：“自上次随访后你有没有注意到关于儿童健康的任何不正常情况？”，并记录他们的回答。服药过量定义为单次摄入0.5mg/kg或更多的研究药物。 在每次随访时，收回所有先前分发的药物瓶，无论是空的、部分使用或未使用的药物瓶，儿童的看护人在场时进行药物和解法。通过测量每个退还瓶子的重量，用分发时该瓶子的重量减去退还瓶子的重量，评价研究药物的摄入量。 通过询问看护者有关的儿童发育里程碑来

8、评价精神运动发育，在常规的定期随访中进行问卷调查。关于大运动发育的问题包括儿童完成以下大运动的年龄：独坐、爬、独站、独自行走、协助下爬楼梯、独自爬楼梯和跑。关于精细动作发育的问题包括儿童完成以下精细运动的年龄：第一次出现抓拨钉钳（两个手指）、抓铅笔（三个手指）、抓能力相匹配的立方体（4级塔），以及左/右手偏好。关于言语和语言发育的问题包括儿童第一次发五个不同的字音、叫出许多物体名字和用简短句子说话的年龄。来自香港和澳大利亚的一组儿童，进行麦克阿瑟交际发展量表（MCDI）测试，家长报告孩子的能力（PARCA)）测试和进行的行为量表测试，并且将分别进行报告。 在基线时以及左西替利嗪或安慰剂治疗18

9、月后，选定的皮肤部位使用利丙双卡因乳膏，直接静脉穿刺采集血液样品（分别为8mL和10mL）。实验室检查监测药物的安全性包括：血红蛋白、血细胞比容、血小板计数、白细胞、及与基线值的差别；天冬氨酸转氨酶（血清谷草转氨酶）、丙氨酸转氨酶（血清谷丙转氨酶）、总胆红素、总蛋白、肌酐和C-反应蛋白。 如果儿童研究早期停药，在停药时（更确切的说，在最后的研究拜访时）完成18个月随访的所有试验进度表。统计分析 详细的临床综述逐一列出安全性变量。治疗组的实验室值，身高和体重，以及实验室值、身高和体重值与基线值的变化，以描述性列出，计算中位数 95% 的置信区间。 通过治疗组、器官类别和优选术语描述性总结不良事件

10、，同样总结严重性、与研究药物的关系和退出的研究。治疗组的发育里程碑进行描述性分析。所有的安全性分析在打算治疗的人群中进行，界定为所有随机的儿童至少给予一剂研究药物。结果打算治疗的人群中有510名儿童：左西替利嗪治疗组 255 名（平均年龄19.30.3月，60.8% 为男孩），安慰剂治疗组 255 名（平均年龄19.40.2月，64.3% 为男孩）。左西替利嗪组 219 名儿童（ 85.9% ）和安慰剂组 216 名儿童（ 84.3%）完成了18个月的治疗。左西替利嗪治疗的儿童，每天给药总剂量范围为 2.825mg 至 3.830mg。坚持评估，准确反映评价的研究药物吸入的可能约为60%的儿童

11、，被计算为：左西替利嗪治疗组为97.827.6%，安慰剂治疗组为97.0+17.9%。总体而言，如表1的总结，两个治疗组不良事件发生率类似。无死亡和研究药物过量。在日志卡和电子病历表格详述中，该研究18个月积极治疗期间大多数儿童发生不良事件。这些不良事件通常较轻微，两个治疗组的发生率类似（图1）。报告的最常见的不良事件为：上呼吸道感染（URTI）和类似或相关事件中，研究者逐字描述为鼻咽炎、鼻炎、咽炎、中耳炎、耳感染、扁桃体炎、病毒感染、流鼻涕、喉炎、病毒性上呼吸道感染和急性扁桃体炎。发热（发烧）、胃肠炎、呕吐和腹泻也很常见。此外，经常报告咳嗽、支气管炎、过敏性鼻炎、结膜炎、遗传过敏性皮炎恶化和

12、季节性变态反应，在水痘和长牙期。与中枢神经系统相关的不良事件不常见（表2）。左西替利嗪治疗组的儿童更常见高热惊厥，安慰剂治疗组儿童更常见行为问题和易怒。左西替利嗪治疗组儿童和安慰剂治疗组儿童严重不良事件的发生率分别为 12.2%和 14.5% （表3）。一个 30 个月大的女孩发展为淋巴结病，被诊断为急性淋巴细胞性白血病。该儿童退出了研究。研究者和科学咨询委员会判断该儿童出现的急性淋巴细胞性白血病不可能与研究药物相关。由于本病的严重性质，研究编码被打断了，发现该儿童服用 1.75mg/day 的左西替利嗪。她对化学疗法有反应。4 个儿童出现的发热惊厥被描述为严重不良事件。他们先前出现的发热性疾

13、病为：肾盂肾炎、胃肠炎、中耳炎或上呼吸道感染。这 4 个儿童出现的惊厥判断为不可能与研究药物相关，他们均完成了研究。当研究结束药物治疗编码被打断时，发现他们在左西替利嗪治疗组。这些儿童中，一个儿童的哥哥有癫痫病史，该儿童随后反复惊厥，也被诊断为癫痫。表1 不良事件总结左西替利嗪安慰剂打算治疗的人数255（100%）255（100%）死亡00研究药物过量00一个或多个不良事件247（96.9%）244（95.7%）归因于治疗的不良事件13（5.1%）16（6.3%）严重不良事件31（12.2%）37（14.5%）归因于治疗的严重不良事件01（0.4%）*导致中断研究的不良事件（治疗中出现的）5（

14、2.0%）3（1.2%）*认为与研究药物相关的肝酶升高。左西替利嗪治疗组儿童永久停止给予研究药物，原因为过敏反应、过敏加重、体重增加、扁桃体炎/脱水和急性淋巴细胞白血病。安慰剂对照组儿童永久停止给予研究药物，原因为遗传过敏性皮炎加重、肝酶升高和水痘感染。图1 研究者描述（MEDRA优选术语）儿童治疗中出现的不良事件百分率。（a）一个治疗组的不良事件发生率至少为10%。（b）一个治疗组的不良事件发生率至少为3.0%。注意图1a、b的纵坐标尺度不同。表2 神经系统和行为事件左西替利嗪*安慰剂*行为异常2（0.8%）3（1.2%）攻击01（0.4%）躁动1（0.4%）0焦虑01（0.4%）灼热感01

15、（0.4%）惊厥1（0.4%）0癫痫1（0.4%）0发热惊厥5 (2.0%)1 (0.4%)头痛1 (0.4%)4 (1.6%)失眠3 (1.2%)2 (0.8%)易怒04 (1.6%)神经质1 (0.4%)0梦魇01 (0.4%)睡眠障碍1 (0.4%)1 (0.4%)嗜睡01 (0.4%)晕厥01 (0.4%)*每个治疗组255名儿童。研究者通过主要系统器官分类描述治疗中出现的不良事件，使用优先术语，监管工作用医学用语词典编码。表3 严重不良事件事件左西替利嗪安慰剂哮鸣12 (4.7%)19 (7.5%)遗传性过敏皮炎3 (1.2%)6 (2.4%)胃肠炎2 (0.8%)5 (2.0%)咳

16、嗽4 (1.6%)2 (0.8%)支气管肺炎4 (1.6%)1 (0.4%)发热性惊厥4 (1.6%)0荨麻疹1 (0.4%)3 (1.2%)慢性支气管炎03 (1.2%)肺炎2 (0.8%)0除了上述严重不良事件外（每个症状发生在一个治疗组中一个以上儿童），研究者详细报告的其他事件仅发生在左西替利嗪治疗组 255个儿童中的一个（0.4%），这些不良事件包括：急性扁桃体炎、支气管炎、急性支气管炎、血管神经性水肿、脑震荡、惊厥、脱水、呼吸困难、食物中毒、头部损伤、下呼吸道感染、淋巴细胞性白血病（急性）、动脉导管开放、肾盂肾炎、皮肤感染、扁桃腺炎、上呼吸道感染（URTI），病毒性上呼吸道感染、呕吐

17、和体重增加。研究者详细报告的其他严重不良事件，仅发生在安慰剂治疗组255个儿童中的一个，包括：血管神经性水肿、哮喘、便秘、腹泻、消化不良、呼吸困难、湿疹（感染）、食物过敏、胃肠炎（轮状病毒属）、流感嗜血杆菌感染、肝酶增加、过敏症、肾盂肾炎（急性）、直肠息肉、皮下脓肿、病毒感染。 研究者评价为与治疗相关的不良事件较少（表1）。少见由于不良反应而永久停用研究药物，左西替利嗪治疗组儿童由于不良反应而永久停用研究药物的发生率为2.0%，安慰剂治疗组儿童由于不良反应而永久停用的发生率为1.2%（表1）；更多的时候，是由于同意撤药（分别为8.6%和8.2%）、失去随访（分别为1.6%和3.1%）或包括违反

18、协议的其他原因（分别为1.6%和3.2%）。18 个月研究结束，儿童体重和身高随年龄增加相应生理性增加。任何时间左西替利嗪治疗和安慰剂治疗的儿童身高和体重无显著性差异（图2）。相应年龄达到大运动、精细运动、言语和语言能力的发育里程碑（表4）。左西替利嗪治疗组儿童和安慰剂治疗儿童在达到任何发育里程碑方面无显著性差异。图2. 线图显示：（a）左西替利嗪（n 255)或安慰剂（n 255)治疗18个月的平均身高，cm s.e.m。（b）18个月期间的平均体重，kg s.e.m。表4 发育里程碑左西替利嗪安慰剂儿童第一次完成这些动作时的年龄中位数（月，范围）大运动发育独坐6（6-7）6（6-8）爬8（

19、7-10）8（7-10）独站10 (912)10 (912)独自行走12 (1114)12 (1114)协助爬楼梯14 (1216)14 (1317)不协助爬楼梯17 (1420)18 (1520)跑16 (1418)16 (1419)精细运动发育抓拨钉钳（2个手指）10 (813)11 (714)抓铅笔（3个手指）17 (1221)18 (1221)抓能力相匹配的立方体（4级塔）18 (1420)18 (1420)显示手偏好17 (1223)18 (1222)言语和语言第一次说5个字音14 (1218)15 (1218)多数物体的名字18 (1522)18 (1622)说短句子22 (192

20、5)23 (2025)收集和分析了预期 1020 个血液样品中的 941个血液样品。左西替利嗪治疗儿童收集到476个血液样品，安慰剂治疗儿童收集到465个血液样品。从基线到治疗结束，记录18个月结束血液学和血生化检验中与年龄相应的生理性改变。从基线值到治疗结束实验室试验结果改变的中位数见表5。左西替利嗪治疗组儿童与安慰剂治疗组儿童之间无显著性差异。 表5 实验室测试：从基线改变的中位数左西替利嗪安慰剂从基线到治疗结束的改变中位数*（95%双侧置信区间）血液学检验血红蛋白(g/l)4 (2.5; 5.0)5 (3.5; 6.0)血细胞比容（分数为1）0.0055 (0.0025; 0.0100)

21、0.013 (0.0090; 0.0170)红细胞计数（1012/L)-0.04 (-0.085; 0.000)0.01 (-0.035; 0.050)血小板计数（109/L)-20 (-34.0; -6.0)-15.5 (-29.5; -0.5)白细胞计数（109/L)-1.15 (-1.60; -0.75)-1.15 (-1.65; -0.60)生化检验天冬氨酸氨基转移酶（U/L)-5.5 (-6.5; -5.0)-6 (-7.0; -5.0)丙氨酸氨基转移酶（U/L)-4.5 (-5.5; -3.5)-5 (-6.0; -4.0)肌酸酐(mol/L)9 (8.0; 10.0)9.5 (8

22、.5; 10.5)总胆红素(mol/L)0.75 (0.40; 1.10)0.65 (0.30; 1.05)总蛋白（g/L)2 (1.30; 2.50)2.9 (2.20; 3.60)C反应蛋白（mg/L)0 (-1.5; 2.0)0 (-1.5; 2.0)*随年龄发生的预期改变；所有的中位数值均在相应年龄的正常范围内。嗜中性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞和嗜碱性粒细胞计数（未显示）也随年龄发生预期改变。讨论该研究的特点为18个月期间的撤药率较低、坚持给予研究药物、研究药物不良反应少或永久停药较少，以及一套相对完整的临床评估、血液学和生化检验。尽管按mg/kg每天给予两次高剂量的左西

23、替利嗪，但在18个月双盲治疗期间，左西替利嗪的安全性与安慰剂类似。两个治疗组儿童的身高和体重随年龄增加而增加，与预期一样。未见对大运动、精细运动、言语和语言能力的不良影响。左西替利嗪治疗组和安慰剂治疗组的血液学和生化检验改变类似，反映身体器官功能正常发育和成熟。两个严重不良反应需要进行详细的解释。左西替利嗪不牵涉发展为急性淋巴细胞白血病的儿童，由于该严重事件该儿童中断了研究。事实上，在急性淋巴细胞白血病细胞系，第一代H1抗组胺药苯海拉明可抑制克隆生长，诱导细胞凋亡，这类药物已被假定为治疗难治的急性淋巴细胞白血病（7,8）。研究者判断发热惊厥不太可能与研究药物相关，所有发热惊厥的儿童完成了研究；

24、但治疗编码被打断时，发现发热惊厥的儿童在左西替利嗪组。这可能是左西替利嗪发挥了不能肯定地排除作用，而且相当重要，因为在一项先前的遗传性过敏幼儿的大型的、18个月长期研究中，安慰剂治疗组比0.25mg/kg(每天两次)西替利嗪治疗组的更多见发热惊厥（5）。后面的儿童暴露类似的左西替利嗪，左西替利嗪为外消旋西替利嗪的活性左旋对映体，与本研究中的儿童一样。应该通过更大人群的遗传性过敏幼儿给予H1抗组胺进一步探讨这些问题；例如，采用监督处方事件监测或回顾性队列研究设计，这两种方法先前均被用于研究H1抗组胺药在老年人的可能不良反应（9,10）。左西替利嗪高度选择人组胺H1受体，左西替利嗪具有结构稳定性，

25、亲和力是西替利嗪的两倍。其通过肾小球滤过在尿液中主要以原型药物消除。已记录的幼儿对左西替利嗪的清除率较高（11-13），因此，根据mg/kg在这一人群需要较高的左西替利嗪剂量，需要每天给药两次。肾功能成熟贯穿整个婴儿期和幼儿期，直到4-5岁，完全通过肾脏途径成熟消除（2）。6-11岁儿童，肾功能相对成熟，左西替利嗪的清除率比幼儿低，H1受体结合高（14,15），因此，推荐每天用药1次。在一年或一年以上的定期日常管理期间，全球40多个H1抗组胺药中仅少数几个进行了前瞻性研究（3-6）。这样的研究非常重要，因为个体经常同时表现出几个过敏性疾病，可间歇性或多年定期使用H1抗组胺药来缓解瘙痒和其他症状

26、。在急性和长期过敏性炎症反应，H1抗组胺药是组胺的反相激动剂，具有良好特征作用的一种天然身体成分（3）。较老的第一代H1抗组胺药通过毒蕈碱受体、-肾上腺素受体和5-羟色胺受体发挥作用，也通过H1受体发挥作用，因此，甚至在给予推荐剂量时就可能引起多种不良反应（3,4,16-22）。它们能跨过血脑屏障，减少中枢神经系统的神经传递，通过镇静、认知损伤和精神运动性行为证明有引起中枢神经系统抑郁症的倾向。在婴儿和幼儿，他们可能会导致反常的中枢神经系统兴奋。老的H1抗组胺药也可能通过毒蕈碱受体引起不良反应，导致口干、尿潴留、窦性心动过速，以及通过-肾上腺素能受体导致低血压和反射性心动过速。此外，一些第一代

27、H1抗组胺药，如赛庚啶和酮替芬可能通过抗组胺和/或抗5-羟色胺作用增加食欲。甚至皮肤外用时，H1抗组胺药苯海拉明或异丙嗪可能导致全身性毒性(3,4)。第一代H1抗组胺药牵涉到婴儿猝死综合征，尽管没有得到证实(3,4)。药物过量后，第一代H1抗组胺药可能引起瞳孔放大、满脸通红、心动过速、呼吸抑制、低血压、抽搐、昏迷和死亡（3，4，16-22）。他们作为镇静剂使用(3, 4, 23, 24)，虽然不一定有效（25）；用作食欲刺激药（26）和“社会用药”来控制儿童行为（27）。令人毛骨悚然是，他们也被用于婴幼儿凶杀案(3, 4, 1719)。所谓的第二代H1抗组胺药比以前的H1抗组胺药更安全（3-6

28、,28-31），但迄今为止很少有婴儿的前瞻性研究（28）和很少有幼儿的长期安全性研究（5，6）。药物过量后（30，31），无死亡报告。两个第二代H1抗组胺药，阿司咪唑和特非那定，有阻断Ikr和其他心脏离子通道的倾向，可能导致QT间期延长和室性心律失常。因此，大多数国家的监管机构撤销了其使用批准（3，4）。在任何年龄组进行过的任何H1-抗组胺药安全性研究中，本研究报告是其中最长的一个前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究。证实了H1抗组胺药左西替利嗪在遗传性过敏幼儿的安全性。在类似的幼儿人群，一项长达18个月的随机、双盲、安慰剂对照研究严谨地记录了西替利嗪的安全性（5, 29, 30)，一项 12个月的研究记录了氯雷他定的安全性（6）。H1抗组胺药常用于治疗过敏性鼻炎和荨麻疹症状，由于这些疾病可能会再次间歇性复发或持续多年，在儿童人群中该类其他药物的长期安全性研究是非常重要的。