药物制剂新技术

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1、药物制剂新技术目录药物制剂新技术2第一节 固体分散技术2一、概述2二、固体分散技术应用特点2三、固体分散体的载体材料3四、固体分散体的类型4五、固体分散体的制备方法4六、固体分散体的速释与缓释原理7七、固体分散体的物相鉴定7第二节 包合技术7一、概述7二、包合材料8三、包合物的特点9四、包合作用的影响因素9五、包合物的制备方法9六、包合物的验证11第三节 微囊化技术12一、概述12二、微囊的特点13三、微囊的制备14学习指导17药物制剂新技术教学与学习要求1、掌握微囊化技术、包合技术与固体分散技术的概念。2、掌握微囊、包合物、固体分散体的特点、应用、常用材料及释药原理。3、熟悉物理化学法制备微

2、囊的原理。4、熟悉影响包合作用的因素。5、了解固体固体分散体的类型。6、了解包合物和固体分散体的物相鉴别方法。第一节 固体分散技术一、概述 固体分散技术是将难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的新技术。难溶性药物通常是以分子、胶态、微晶或无定形状态均匀分散在某一固态载体物质(可为水溶性、或难溶性、或肠溶性材料)中所形成的固体分散体系。二、固体分散技术应用特点1、增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度。2、延缓或控制药物释放；或控制药物于小肠释放。3、可延缓药物的水解和氧化。4、掩盖药物的不良嗅味和刺激性。5、使液体药物固体化等。固体分散体的主要缺点是药物的分散状态稳定性不高

3、，久贮易产生老化现象。三、固体分散体的载体材料固体分散体的溶出速率在很大程度上取决于所用载体材料的特性。载体材料应具备以下条件： 无毒、无致癌性、不与药物发生化学变化、不影响主药的化学稳定性、不影响药物的疗效与含量检测、能使药物得到最正确分散状态或缓释效果、价廉易得。常用的载体材料可分为水溶性、难溶性和畅溶性三大类。几种载体材料可联合应用， 以到达要求的速释、缓释或肠溶效果。1、水溶性载体材料：可以提高难溶性药物的溶出度。常用的材料有高分子聚合物如聚乙二醇类(PEG)、聚维酮类(PVP)，外表活性剂类如泊洛沙姆188，有机酸类如枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆酸等以及糖类如右旋糖、半乳糖和

4、蔗糖，醇类如甘露醇、山梨醇、木糖醇等， 纤维素衍生物如羟丙纤维素(HPC)、羟丙甲纤维素(HPMC)等。2、难溶性载体材料：主要起延缓药物释放的作用。包括纤维素类如乙基纤维素，聚丙烯酸树脂类如聚丙烯酸树脂Eudragit RL和RS，脂质类如胆固醇、-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等。3、肠溶性载体材料：用于制备肠溶性固体分散体。常用的有邻苯二甲酸醋酸纤维素或醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、羟丙甲纤维素酞酸酯HPMCP、聚丙烯酸树脂号及号(相当于进口的Eudragit Ll00和S100)。四、固体分散体的类型固体分散体主要有三种类型。1、简单低共熔混合物：药物仅以微晶

5、形式分散在载体材料中形成物理混合物，但不能或很少形成固体溶液。2、固态溶液：药物在载体材料中以分子状态分散时，称为固态溶液。按药物与载体材料的互溶情况，分完全互溶与局部互溶；按晶体结构，分为置换型与填充型。3、共沉淀物：亦称共蒸发物，是由药物与载体材料以适当比例混合，形成共沉淀无定形物，有时称玻璃态固熔体。五、固体分散体的制备方法药物固体分散体的常用制备方法有六种。不同药物采用何种固体分散技术， 主要取决于药物的性质和载体材料的结构、性质、熔点及溶解性能等。1、熔融法：将药物与载体材料混匀，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体，或将熔融物倾倒在不绣钢板上成薄层，用冷空气或冰水使骤冷成固体，再

6、将此固体在一定温度下放置变脆成易碎物。此法适用于对热稳定的药物，多用熔点低、不溶于有机溶剂的载体材料，如PEG类、Poloxamer、枸橼酸、糖类等，但不耐热的药物和载体不宜用此法。也可将熔融物滴人冷凝液中使之迅速收缩、凝固成丸，这样可以利用固体分散体技术制备滴丸，提高药物的生物利用度。 2、溶剂法：也称共沉淀法，是指将药物与载体材料共同溶于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，枯燥即得。该法主要适用于熔点较高或不够稳定的药物和载体的固体分散体的制备。 3、溶剂-熔融法：将药物用适当的溶剂溶解后，与熔融的载体混合均匀，蒸去有机溶剂，冷却固化而得。本法可适用于液态药物，如鱼肝油、维

7、生素A、D、E等。但只适用于剂量小于50mg的药物。凡适用于熔融法的载体材料均可采用。 4、研磨法：将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体。常用的载体材料有微晶纤维素、乳糖、PVP类、PEG类等。5、溶剂-喷雾(冷冻)枯燥法：将药物与载体材料共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻枯燥，除尽溶剂即得。溶剂-喷雾于燥法可连续生产，溶剂常用C1C4的低级醇或其混合物。而溶剂冷冻枯燥法适用于易分解或氧化、对热不稳定的药物，如酮洛芬、红霉素、双香豆素等。此法污染少，产品含水量可低于0.5。常用的载体材料为PVP

8、类、PEG类、环糊精、甘露醇、乳糖、水解明胶、纤维素类、聚丙烯酸树脂类等。如布洛芬或酮洛芬与5070PVP的乙醇溶液通过溶剂-喷雾枯燥法，可得稳定的无定形固体分散体。又如双氯芬酸钠、EC与壳聚糖(重量比10：2.5：0.02) 通过喷雾枯燥法制备固体分散体，药物可缓慢释放，累积释放曲线符合Higuchi方程。6、双螺旋挤压法：本法将药物与载体材料置于双螺旋挤压机内，经混合、捏制而成固体分散体，无需有机溶剂，同时可用两种以上的载体材料，制备温度可低于药物熔点和载体材料的软化点，因此药物不易破坏，制得的固体分散体稳定。如硝苯地平与HPMCP制得黄色透明固体分散体，经X射线衍射与DSC检测显示硝苯地

9、平以无定形存在于固体分散休中。采用固体分散技术制备固体分散体应注意如下问题：适用于剂量小的药物，即固体分散体中药物含量不应太高，如占520。液态药物在固体分散体中所占比例一般不宜超过10，否那么不易固化成坚脆物，难以进一步粉碎。固体分散体在贮存过程中会逐渐老化。贮存时固体分散体的硬度变大、析出晶体或结晶粗化，从而降低药物的生物利用度的现象称为老化。老化与药物浓度、贮存条件及载体材料的性质有关，因此必须选择适宜的药物浓度及载体材料。常采用混合载体材料以弥补单一载体材料的缺乏，积极开发新型载体材料，保持良好的贮存条件，如防止较高的温度与湿度，以保持固体分散体的稳定性。六、固体分散体的速释与缓释原理

10、1、速释原理药物的分散状态：药物在固体分散体中所处的状态是影响药物溶出速率的重要因素。药物所处状态主要为药物分散状态和药物形成高能态对药物溶出度的影响。药物以分子状态、胶体状态、微晶态高度分散状态存在于载体材料中，有利于药物的溶出与吸收。载体材料对药物溶出的促进作用：载体材料可提高药物的可润湿性；载体材料对药物有抑晶性；载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化。2、缓释原理 载体材料形成的骨架延缓了药物扩散、溶出的速率，其释药速率受载体种类、黏度、用量、制备工艺等诸多因素影响。七、固体分散体的物相鉴定药物与载体材料制成的固体分散体， 常用的物相鉴定方法有： X射线衍射法、红外光谱法、热分析法(DT

11、A、DSC)、核磁共振谱法等。第二节 包合技术一、概述包合技术在药剂学中的应用很广泛。包合技术系指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内， 形成包合物的技术。包合物是一种被包藏在另一种分子的空穴结构内的复合物， 它是通过包合技术形成独特形式的络合物即为包合物。这种结合是不以化学键结合为特征， 包合过程是物理过程而不是化学过程， 故属于一种非键型络合物。包合物由主分子和客分子两种组分组成。又称为“分子囊。二、包合材料常用的包合材料有环糊精和环糊精衍生物。环糊精(cyclodextrin，CYD) 系指淀粉用嗜碱性芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物。是由612个D-葡萄糖分子以

12、1，4-糖苷键连接的环状低聚糖化合物，为水溶性的非复原性白色结晶状粉末， 结构为中空圆筒形。 常见的有、三种， 分别由6、7、8个葡萄糖分子构成。三种环糊精的根本性质除环状中空圆筒空穴深度相近外，其他性质均不相同。环糊精形成的包合物一般为单分子包合物。其对药物的一般要求是：1、无机药物般不宜用环糊精包合。2、有机药物分子的原子数大于5，稠环数应小于5，分子量在100400之间，水中溶解度小于10gL，熔点低于250。3、非极性脂溶性药物易被包合。4、非解离型药物比解离型更易包合。在3种环糊精中，以-环糊精(-CYD)水中溶解度量小，毒性低，最为常用，它为7个葡萄糖分子以1，4-糖苷键连接而成。

13、筒状结构，内壁空腔为0.61nm，由于葡萄糖的羟基分布在筒的两瑞并在外部，糖苷键氧原子位于筒的中部并在筒内，-环糊精的两端和外部为亲水性，而筒的内部为疏水性，可将一些大小和形状适宜的药物分子包合于环状结构中，形成超微囊状包合物。三、包合物的特点-CYD包合物的主要特点是：因其为超微结构，呈分子状，分散效果好，易于吸收；另外，因其与微型胶囊类似，释药缓慢，副反响低；环糊精为碳水化合物，能被人体吸收、利用，进入机体后断链开环，形成直链低聚糖，参与代谢，无积蓄作用，无毒。四、包合作用的影响因素1、药物的极性或缔合作用的影响：由于CYD空穴内为疏水区，疏水性或非解离型药物易进入而被包合，形成的包合物溶

14、解度较小；极性药物可嵌在空穴口的亲水区，形成的包合物溶解度大。自身可缔合的药物，往往先发生解缔合，然后再进入CYD空穴内。2、包合作用竞争性的影响：包合物在水溶液中与药物呈平衡状态， 如参加其他药物或有机溶剂， 可将原包合物中的药物取代出来。五、包合物的制备方法-CYD包合物的制备方法有饱和水溶液法、研磨法、冷冻枯燥法、中和法、共沉淀法等。1、饱和水溶液法：先将环糊精与水配成饱和溶液，可溶性药物，直接参加环糊精饱和溶液，一般摩尔比为l：1，搅拌，直至成为包合物为止，约30分钟以上；水难溶性药物，可先溶于少量有机溶剂，再注入环糊精饱和水溶液，搅拌，直至成为包合物为止；假设为水难溶性液体( 如挥发

15、抽 )药物，直接参加环糊精饱和水溶液中，经搅拌得到包合物。所得包合物假设为固体，那么滤取，水洗，再用少量适当的溶剂洗去残留药物，枯燥。假设包合物为水溶性的，那么将其浓缩而得到固体，也可参加一种有机溶剂，促使其析出沉淀。2、研磨法：将环糊精与25倍量水研匀，参加客分子化合物( 水难溶性者，先溶于少量有机溶剂中 )，研磨成糊状，低温枯燥后，再用有机溶剂洗净，枯燥即得。3、冷冻枯燥法：将药物和环糊精混合于水中，搅拌，溶解或混悬，通过冷冻枯燥除去溶剂(水)，得粉末状包合物。如果其他方法制得的包合物水溶液，在枯燥时易分解或变色，但又要求得到枯燥包合物，改用本法，能得到理想的包合物，成品较疏松，溶解度好。

16、 此外，制备包合物的方法还有超声波法、中和法、混合溶剂法、共沉淀法等。-环糊精包合技术在药剂学中的应用愈来愈广泛，其作用归结如下；1、增加药物的稳定性：凡容易氧化、水解易挥发的药物制成包合物，可防止其氧化、水解，减少挥发。2、增加药物的溶解度：难溶性药物与-环糊精混合可制成水溶性的包合物。3、液体药物粉末化：液体药物包合使成固态粉末，便于加工成其他剂型，例如片剂、胶囊、散剂、栓剂等。4、掩盖不良气味，减少刺激性及毒副作用。5、调节释药速度：中药挥发油等用-CYD包合后，可控制包合物内挥发油的释放。6、提高药物的生物利用度。六、包合物的验证药物与CYD是否形成包合物，可根据包合物的性质和结构状态

17、， 采用以下方法进行验证，必要时可同时用几种方法。1、X射线衍射法：由于晶体物质在相同角度处有不同晶面间距，从而在用X射线衍射时显示不同的衍射蜂。例如X衍射结果说明，四神茶挥发油-CYD包合物较对照-CYD、四神茶挥发油与-CYD物理混合物，在扫描角度处多了2个新的峰，峰的相对强度分别为58和98，晶面间距分别为8.981和4.751，说明包合物已构成一种新物相。2、热分析法：差示热分析法(DTA)和差示扫描量热法(DSC)较为常用。例如陈皮挥发油用-CYD包合，假设二者的配比为1：1，1：2，1：4，1：6时，形成的包合物均具一个峰，峰温为317，说明形成了包合物。而混合物那么具有2个峰，即

18、107与317，因此包合物与混合物有明显的区别。又如四神茶挥发油与-CYD物理混合物、-CYD在10400范围内均出现两个较强的吸热峰，峰位、峰形、峰宽大致相同。而四神茶挥发油-CYD处出现两个小吸热峰， 因此推测四神茶挥发油-CYD包合物既不同于-CYD，也不同于四神茶挥发油与-CYD物理混合物，而形成一种新的物相。3、薄层色谱法：该法可观察色谱展开后有无斑点、斑点数和Rf值来检验是否形成了包合物。如生姜挥发油-CYD包合物。用硅胶GF254板。展开剂为：石油醚-氯仿-乙酸乙酯(10：0.5：1.5)。显色剂为：1香草醛浓硫酸液。样品为：生姜挥发油石油醚溶液；生姜挥发油-CYD包合物乙醇溶液

19、；生姜挥发油-CYD包合物石油醚溶液。结果：和色谱图的斑点数、Rf值完全一致，而那么无斑点。说明生姜挥发油已与-CYD发生包合作用。4、显微镜法：用显微镜观察可以看出含药包合物与不含药包合物形状是不同的。5、荧光光谱法：通过比拟药物与包合物的荧光光谱曲线与吸收峰的位置、高度，判别是否形成了包合物。 6、紫外分光光度法：从紫外吸收曲线吸收峰的位置和峰高可以推断是否形成了包合物。此外，还可采用核磁共振、圆二色谱法、红外光谱法等方法验证是否形成了包合物。 第三节 微囊化技术一、概述以天然的或合成的高分子材料为囊材，将固体或液体药物作囊心物包裹而成的微小胶囊称微囊(microcapsules)，制备微

20、囊的过程称微囊化。囊心物是被包囊的特定物质，它可以是固体，也可以是液体，除主药外可以包括提高微囊化质量而参加的附加剂，如稳定剂、稀释剂以及控制释放速率的阻滞剂、促进剂和改善囊膜可塑性的增塑剂等。固体或液体药物均可作囊心物进行微囊化，包囊材料为天然、半合成或合成的高分子材料。其中天然高分子材料常用的有明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐等。半合成高分子囊材羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素等。合成高分子囊材有生物不可降解和生物可降解两类囊材。生物不可降解且不受pH影响的囊材有聚酰胺、硅橡胶等，生物不可降解但可在一定pH条件下溶解的囊材有聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇等；生物可降解的囊材有聚碳脂、聚氨基酸、

21、聚乳酸(PVA )等。该类共同点是无毒、成膜性及成球性好、化学稳定性高。二、微囊的特点药物微囊化以后，具有许多应用特点：可以提高药物的稳定性，掩盖不良气味及口感，防止药物胃内失活，减少对胃的刺激性，减少复方的配伍变化，制成微囊使药物具有控释或靶向作用，控制药物的释放，将药物浓集于肝或肺部等靶区，降低毒副作用，提高疗效。可改善某此药物的物理特性(如流动性、可压性)，可使液态药物固体化。还可以将活性细胞或生物活性物质包囊，使在体内发挥生物活性作用，且具有良好的生物相容性和稳定性。三、微囊的制备微囊的制备方法可归纳为物理化学法、物理机械法和化学发三大类。根据药物囊材的性质和微囊的粒径、释放要求以及靶

22、向性要求， 选择不同的制备方法。物理化学法微囊化在液相中进行，囊心物与囊材在一定条件下形成新相析出，故又称相别离法(plmesepmhm)。其微囊化步骤大体可分为囊芯物的分散、囊材的参加、囊材的沉积和囊材的固化四步。相别离法，是药物微囊化的主要工艺之一， 它所用设备简单， 高分子材料来源广泛， 可将多种类别的药物微囊化。相别离法分为单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非溶剂法、改变温度法和液中枯燥法等。1、单凝聚法：系指是在高分子囊材溶液中加人凝聚剂，使囊材溶解度降低而凝聚并包裹药物成囊的方法。高分子物质的凝聚往往是可逆的。一旦解除形成凝聚的条件，就可发生解凝聚，使形成的囊消失。所以凝聚囊最终须固化，使

23、之较长久地保持囊形，成为不可逆的微囊。单凝聚法常用的囊材为明胶、CAP、MC、PVA等。所用的凝聚剂，强亲水性非电解质如乙醇、丙酮等；强亲水性电解质如Na2SO4、(NH4)2SO4等，其中阴离子起主要作用，常见的阴离子胶凝作用次序为SO42C6H5O73(枸橼酸根)C4H4O62(酒石酸根)CH3COOCl。凝聚囊的固化视囊材性质而定，如以CAP为囊材，可利用CAP在强酸性介质中不溶的特性，当凝聚囊形成后，立即倾入强酸性介质中固化。以明胶为囊材时，可参加甲醛进行胺缩醛反响，使明胶分子互相交联，交联程度随甲醛的浓度、时间、介质pH等因素而不同。浓度高、介质pH89时交联才能完全。单凝聚法是相别

24、离法中较常用的一种，它是在高分子囊材(如明胶)溶液中参加凝聚剂以降低高分子溶解度凝聚成囊的方法。以明胶为囊材单凝聚包囊工艺流程如下：2、复凝聚法：系指利用两种具有相反电荷的高分子材料作囊材，将囊心物分散在囊材的水溶液中，在一定条件下，相反电荷的高分子材料互相交联后，溶解度降低，自溶液中凝聚析出成囊。例如明胶- 阿拉伯胶作囊材，明胶是两性蛋白质，在水溶液中分子里含有NH2，COOH及其相应的解离基团NH3+、COO-。但所有正负离子的多少，受介质酸碱度的影响。pH低时，NH3+的数目多于COO ，反之，COO那么数目多于NH3+。两种电荷相等时的pH为等电点。明胶当pH在等电点以上时带负电荷，在

25、等电点以下时带正电荷，阿拉伯胶在水溶液中分子链上也含有COOH和COO，仅具负电荷。因此，明胶与阿拉伯胶溶液混合后，调pH44.5，明胶正电荷达最高值，与带负电荷的阿拉伯胶结合成为不溶性复合物，凝聚成微囊。以明胶、阿拉伯胶为囊材的复凝聚包囊工艺流程： 凝聚法制微囊，并不适用于所有不溶于水的固体或液体药物。重要的是药物外表应能为囊材凝聚物所润湿，从而使药物混悬于该凝聚物中，才能随凝聚物分散而成囊。此外，还应保持凝聚物具有一定的流动性，这是保证囊形良好的必要条件。学习指导学习重点主要放在以下几方面。1、微囊化技术、包合技术、固体分散技术的含义微囊化技术：以天然的或合成的高分子材料为囊材，将固体或液

26、体药物作囊心物包裹而成的微小胶囊称微囊，制备微囊的过程称微囊化技术。包合技术：指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内，形成包合物的技术。固体分散技术：将难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的新技术。2、微囊、包合物、固体分散体的特点及应用 (1)微囊的特点及应用药物微囊化以后，具有以下应用特点：可以提高药物的稳定性，掩盖不良气味及口感，防止药物胃内失活，减少对胃的刺激性，减少复方的配伍变化，制成微囊使药物具有控释或靶向作用，控制药物的释放，将药物浓集于肝或肺部等靶区，降低毒副作用，提高疗效。可改善某此药物的物理特性(如流动性、可压性)，可使液态药物固体化。还可以将活性细胞或生物活性物质包囊，

27、使在体内发挥生物活性作用，且具有良好的生物相容性和稳定性。(2)包合物的特点及应用-环糊精包合物的主要特点是：因其为超微结构，呈分子状，分散效果好，易于吸收；另外，因其与微型胶囊类似，释药缓慢，副反响低；环糊精为碳水化合物，能被人体吸收、利用，进入机体后断链开环，形成直链低聚糖，参与代谢，无积蓄作用，无毒。-环糊精包合技术在药剂学中的应用愈来愈广泛，其作用归结如下： 增加药物的稳定性：凡容易氧化、水解易挥发的药物制成包合物，可防止其氧化、水解，减少挥发。增加药物的溶解度：难溶性药物与-环糊精混合可制成水溶性的包合物。液体药物粉末化：液体药物包合使成固态粉末，便于加工成其他剂型，例如片剂、胶囊、

28、散剂、栓剂等。掩盖不良气味，减少刺激性及毒副作用。调节释药速度：中药挥发油等用-CYD包合后，可控制包合物内挥发油的释放。提高药物的生物利用度。(3)固体分散技术应用特点增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度。延缓或控制药物释放；或控制药物于小肠释放。可延缓药物的水解和氧化。掩盖药物的不良嗅味和刺激性。使液体药物固体化等。固体分散体的主要缺点是药物的分散状态稳定性不高，久贮易产生老化现象。3、微囊、包合物、固体分散体常用材料微囊常用的材料(称为囊材)可分为三大类：(1)天然高分子囊材如明胶 阿拉伯胶 海藻酸盐等；(2)半合成高分子囊材，多系纤维素衍生物；(3)合成高分子囊材

29、如聚酰胺、聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇等。包合物常用的包合材料有环糊精及其衍生物等。固体分散体常用的载体材料可分为水溶性 难溶性和肠溶性三大类，水溶性载体材料可以提高难溶性药物的溶出度。常用的材料有高分子聚合物如聚乙二醇类(PEG)、聚维酮类(PVP)，外表活性剂类如泊洛沙姆188，有机酸类如枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆酸等以及糖类如右旋糖、半乳糖和蔗糖，醇类如甘露醇、山梨醇、木糖醇等，纤维素衍生物如羟丙纤维素(HPC)、羟丙甲纤维素(HPMC) 等。难溶性载体材料主要起延缓药物释放的作用。包括纤维素类如乙基纤维素，聚丙烯酸树脂类如聚丙烯酸树脂Eudragit RL和RS，脂质类如胆固醇、-

30、谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等。肠溶性载体材料用于制备肠溶性固体分散体。常用的有邻苯二甲酸醋酸纤维素或醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、羟丙甲纤维素酞酸酯HPMCP、聚丙烯酸树脂号及号(相当于进口的Eudragit Ll00和S100 )。4、固体分散体的类型及释药原理固体分散体主要有三种类型。(1)简单低共熔混合物：药物仅以微晶形式分散在载体材料中形成物理混合物， 但不能或很少形成固体溶液。(2)固态溶液：药物在载体材料中以分子状态分散时， 称为固态溶液。按药物与载体材料的互溶情况，分完全互溶与局部互溶； 按晶体结构，分为置换型与填充型。(3)共沉淀物：亦称共蒸发物，

31、 是由药物与载体材料以适当比例混合，形成共沉淀无定形物，有时称玻璃态固熔体。固体分散体的速释与缓释原理： (1)速释原理：药物的分散状态：药物在固体分散体中所处的状态是影响药物溶出速率的重要因素。药物所处状态主要为药物分散状态和药物形成高能态对药物溶出度的影响。药物以分子状态、胶体状态、微晶态高度分散状态存在于载体材料中，有利于药物的溶出与吸收。载体材料对药物溶出的促进作用：载体材料可提高药物的可润湿性；载体材料对药物有抑晶性；载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化。(2)缓释原理：载体材料形成的骨架延缓了药物扩散、溶出的速率，其释药速率受载体种类、黏度、用量、制备工艺等诸多因素影响。5、复凝聚

32、法制备微囊的原理利用两种具有相反电荷的高分子材料作囊材，将囊心物分散在囊材的水溶液中，在一定条件下，相反电荷的高分子材料互相交联后，溶解度降低，自溶液中凝聚析出成囊。6、影响包合作用的因素包合作用的影响因素主要有：(1)药物的极性或缔合作用的影响 由于CYD空穴内为疏水区，疏水性或非解离型药物易进入而被包合， 形成的包合物溶解度较小；极性药物可嵌在空穴口的亲水区，形成的包合物溶解度大。自身可缔合的药物，往往先发生解缔合，然后再进入CYD空穴内。(2)包合作用竞争性的影响：包合物在水溶液中与药物呈平衡状态，如参加其他药物或有机溶剂，可将原包合物中的药物取代出来。下面是经典古文名句赏析！不需要的朋

33、友，可以下载后编辑删除！谢谢经典古文名篇一；1.陋室铭刘禹锡唐字梦得?刘梦得文集?；山不在高，有仙那么名；2马说韩愈唐字退之?昌黎先生集?；世有伯乐，然后有千里马；马之千里者，一食(sh)或尽粟一石dn；策之不以其道，食(s)之不能尽其材才，鸣之；3师说韩愈唐；古之学者必有师；嗟乎！师道之不传也久矣！欲人之无惑也难矣！古之圣；圣人无常师；李氏子蟠，年十七经典古文名篇一1. 陋室铭 刘禹锡唐字梦得 ?刘梦得文集?山不在高，有仙那么名。水不在深，有龙那么灵。斯是陋室，惟吾德馨。苔痕上阶绿，草色入帘青。谈笑有鸿儒，往来无白丁。可以调素琴，阅金经。无丝竹之乱耳，无案牍之劳形。南阳诸葛庐，西蜀子云亭。孔

34、子云：何陋之有？2马说 韩愈唐 字退之?昌黎先生集?世有伯乐，然后有千里马。千里马常有，而伯乐不常有。故虽有名马，只辱于奴隶人之手，骈死于槽枥之间，不以千里称也。马之千里者，一食(sh)或尽粟一石dn。食(s)马者不知千里而食(s)也。是马也，虽有千里之能，食(sh)不饱，力缺乏，才美不外见现，且欲与常马等不可得，安求其能千里也？策之不以其道，食(s)之不能尽其材才，鸣之而不能通其意，执策而临之，曰：“天下无马！呜呼！其真无马邪(ye)？其真不知马也。3师说 韩愈唐古之学者必有师。师者，所以传道受授业解惑也。人非生而知之者，孰能无惑？惑而不从师，其为惑也，终不解矣。生乎吾前，其闻道也固先乎吾，

35、吾从而师之；生乎吾后，其闻道也亦先乎吾，吾从而师之。吾师道也，夫庸知其年之先后生于吾乎？是故无贵无贱，无长无少，道之所存，师之所存也。嗟乎！师道之不传也久矣！欲人之无惑也难矣！古之圣人，其出人也远矣，犹且从师而问焉；今之众人，其下圣人也亦远矣，而耻学于师。是故圣益圣，愚益愚。圣人之所以为圣，愚人之所以为愚，其皆出于此乎？爱其子，择师而教之；于其身也，那么耻师焉，惑矣。彼童子之师，授之书而习其句读d?u者，非吾所谓传其道解其惑者也。句读之不知，惑之不解，或师焉，或不(fu)焉，小学而大遗，吾未见其明也。巫医乐师百工之人，不耻相师。士大夫之族，曰师曰弟子云者，那么群聚而笑之。问之，那么曰：“彼与彼

36、年相假设也，道相似也，位卑那么足羞，官盛那么近谀。呜呼！师道之不复，可知矣。巫医乐师百工之人，君子不齿，今其智乃反不能及，其可怪也欤！圣人无常师。孔子师郯(tn)子、苌(chng)弘、师襄、老聃(dn)。郯子之徒，其贤不及孔子。孔子曰：三人行，那么必有我师。是故弟子不必不如师，师不必贤于弟子，闻道有先后，术业有专攻，如是而已。李氏子蟠，年十七，好古文，六艺经传皆通习之，不拘于时，学于余。余嘉其能行古道，作?师说?以贻之。4.爱莲说 周敦颐北宋 字茂叔?周元公集?水陆草木之花，可爱者甚藩(fn)。晋陶渊明独爱菊。自李唐来，世人甚爱牡丹。予独爱莲之出淤泥而不染，濯清涟而不妖，中通外直，不蔓不枝，香

37、远益清，亭亭净植，可远观而不可亵玩焉。予谓菊，花之隐逸者也；牡丹，花之富贵者也；莲，花之君子者也。噫！菊之爱，陶后鲜有闻。莲之爱，同予者何人？牡丹之爱，宜乎众矣！5.得道多助，失道寡助 ?孟子?公孙丑?战国名轲 字子舆天时不如地利，地利不如人和。三里之城，七里之郭，环而攻之而不胜。夫还而攻之，必有得天时者矣，然而不胜者，是天时不如地利也。城非不高也，池非不深也，兵革非不坚利也，米粟非不多也，委而去之，是地利不如人和也。故曰，域民不以封疆之界，固国不以山溪之险，威天下不以兵革之利。得道者多助，失道者寡助。寡助之至，亲戚畔叛之。多助之至，天下顺之。以天下之所顺，攻亲戚之所畔，故君子有不战，战必胜矣

38、。6生于忧患，死于安乐 ?孟子?告子?舜发于畎亩之中，傅说(yua)举于版筑之间，胶鬲举于鱼盐之中，管夷吾举于士，孙叔敖举于海，百里奚举于市。故天将降大任于是人也，必先苦其心志，劳其筋骨，饿其体肤，空乏其身，行拂乱其所为，所以动心忍性，曾增益其所不能。人恒过，然后能改；困于心，衡于虑，而后作；征于色，发于声，而后喻。入那么无法家拂(b)士，出那么无敌国外患者，国恒亡。然后知生于忧患，而死于安乐也。7鱼我所欲也 ?孟子?鱼，我所欲也，熊掌，亦我所欲也，二者不可得兼，舍鱼而取熊掌者也。生，亦我所欲也，义，亦我所欲也，二者不可得兼，舍生而取义者也。生亦我所欲，所欲有甚于生者，故不为苟得也。死亦我所恶

39、，所恶有甚于死者，故患有所不避也。如使人之所欲莫甚于生，那么凡可以得生者何不用也？使人之所恶莫甚于死者，那么凡可以避患者何不为也？由是那么生而有不用也；由是那么可以避患而有不为也。是故所欲有甚于生者，所恶有甚于死者。非独贤者有是心也，人皆有之，贤者能勿丧耳。一箪食，一豆羹，得之那么生，弗得那么死。呼尔而与之，行道之人弗受；蹴尔而与之，乞人不屑也。万钟那么不辨礼义而受之，万钟于我何加焉！为宫室之美，妻妾之奉，所识穷乏者得我欤？向为身死而不受，今为宫室之美为之；向为身死而不受，今为妻妾之奉为之；向为身死而不受，今为所识穷乏者得我而为之：是亦不可以已乎？此之谓失其本心。8劝学 ?荀子?战国名况君子曰

40、：学不可以已。青，取之于蓝，而青于蓝；冰，水为之，而寒于水。木直中(zh?ng)绳，以为轮，其曲中规。虽有(又)槁(go)暴(p)，不复挺者，使之然也。故木受绳那么直，金就砺那么利，君子博学而日参(cn)省乎己，那么知明而行无过矣。吾尝终日而思矣，不如须臾之所学也；吾尝跂q而望矣，不如登高之博见也。登高而招，臂非加长也，而见者远；顺风而呼，声非加疾也，而闻者彰。假舆马者，非利足也，而致千里；假舟楫者，非能水也，而绝江河。君子生(性)非异也，善假于物也。积土成山，风雨兴焉；积水成渊，蛟龙生焉；积善成德，而神明自得，圣心备焉。故不积跬步，无以至千里；不积小流，无以成江海。骐骥一跃，不能十步；驽马十

41、驾，功在不舍。锲而舍之，朽木不折；锲而不舍，金石可镂。蚓无爪牙之利，筋骨之强，上食埃土，不饮黄泉，用心一也。蟹六跪而二螯，非蛇鳝之穴无可寄托者，用心躁也。9问说 刘开清字明东、方来 号孟涂君子学必好问。问与学，相辅而行者也，非学无以致疑，非问无以广识。好学而不勤问，非真能好学者也。理明矣，而或不达于事，识其大矣，而或不知其细，舍问，其奚决焉？贤于己者，问焉以破其疑，所谓就有道而正也。不如己者，问焉以求一得，所谓以能问于不能，以多问于寡也。等于己者，问焉以资切磋，所谓交相问难(nn)，审问而明辨之也。?书?不云乎？“好问那么裕。孟子论“求放心，而并称曰“学问之道，学即继以问也。子思言“尊德性，而

42、归于“道问学，问且先于学也。古之人虚中乐善，不择事而问焉，不择人而问焉，取其有益于身而已。是故狂夫之言，圣人择之，刍荛(ro)之微，先民询之，舜以天子而询于匹夫，以大知而察及迩言，非苟为谦，诚取善之弘也。三代而下，有学而无问，朋友之交，至于劝善规过足矣，其以义理相咨访，孜孜焉唯进修是急，未之多见也，况流俗乎？是己而非人，俗之同病。学有未达，强(qing)以为知，理有未安，妄以臆度(duo)，如是，那么终身几无可问之事。贤于己者，忌之而不愿问焉，不如己者，轻之而不屑问焉，等于己者，狎之而不甘问焉，如是，那么天下几无可问之人。人缺乏服矣，事无可疑矣，此唯师心自用耳。夫自用，其小者也；自知其陋而谨护

43、其失，宁使学终不进，不欲虚以下人，此为害于心术者大，而蹈之者常十之。不然，那么所问非所学焉：询天下之异文鄙事以快言论；甚且心之所已明者，问之人以试其能，事之至难解者，问之人以穷其短。而非是者，虽有切于身心性命之事，可以收取善之益，求一屈己焉而不可得也。嗟乎！学之所以不能几(j)于古者，非此之由乎？且夫不好问者，由心不能虚也；心之不虚，由好学之不诚也。亦非不潜心专力之敌，其学非古人之学，其好亦非古人之好也，不能问宜也。智者千虑，必有一失。圣人所不知，未必不为愚人之所知也；愚人之所能，未必非圣人之不能也。理无专在，而学无止境也，然那么问可少耶？?周礼?，外朝以询万民，国之政事尚问及庶人，是故贵可以

44、问贱，贤可以问不肖，而老可以问幼，唯道之所成而已矣。孔文子不耻下问，夫子贤之。古人以问为美德，而并不见其有可耻也，后之君子反争以问为耻，然那么古人所深耻者，后世且行之而不以为耻者多矣，悲夫！10. 前赤壁赋 苏轼北宋 字子瞻 号东坡居士壬戌之秋，七月既望，苏子与客泛舟游于赤壁之下。清风徐来，水波不兴。举酒属客，诵明月之诗，歌窈窕之章。少焉，月出于东山之上，徘徊于斗牛之间。白露横江，水光接天。纵一苇之所如，凌万顷之茫然。浩浩乎如冯虚御风，而不知其所止；飘飘乎如遗世独立，羽化而登仙。于是饮酒乐甚，扣舷而歌之。歌曰：“桂棹兮兰桨，击空明兮溯流光；渺渺兮予怀，望美人兮天一方。客有吹洞箫者，倚歌而和之。

45、其声呜呜然，如怨，如慕，如泣，如诉，余音袅袅，不绝如缕。舞幽壑之潜蛟，泣孤舟之嫠妇。苏子愀然，正襟危坐而问客曰：“何为其然也？客曰：“月明星稀，乌鹊南飞，此非曹孟德之诗乎？西望夏口，东望武昌，山川相缪，郁乎苍苍，此非曹孟德之困于周郎者乎？方其破荆州，下江陵，顺流而东也，舳舻千里，旌旗蔽空，酾酒临江，横槊赋诗，固一世之雄也，而今安在哉？况吾与子渔樵于江渚之上，侣鱼虾而友麋鹿，驾一叶之扁舟，举匏樽以相属。寄蜉蝣于天地，渺沧海之一粟。哀吾生之须臾，羡长江之无穷。挟飞仙以遨游，抱明月而长终。知不可乎骤得，托遗响于悲风。苏子曰：“客亦知夫水与月乎？逝者如斯，而未尝往也；盈虚者如彼，而卒莫消长也。盖将自其

46、变者而观之，那么天地曾不能以一瞬；自其不变者而观之，那么物与我皆无尽也，而又何羡乎？且夫天地之间，物各有主。苟非吾之所有，虽一毫而莫取。唯江上之清风，与山间之明月，耳得之而为声，目遇之而成色，取之无禁，用之不竭，是造物者之无尽藏也，而吾与子之所共适。客喜而笑，洗盏更酌。肴核既尽，杯盘狼藉。相与枕藉乎舟中，不知东方之既白。11后赤壁赋 苏轼是岁十月之望，步自雪堂，将归于临皋。二客从予，过黄泥之坂。霜露既降，木叶尽脱。人影在地，仰见明月。顾而乐之，行歌相答。已而叹曰：“有客无酒，有酒无肴，月白风清，如此良夜何？客曰：“今者薄暮，举网得鱼，巨口细鳞，状如松江之鲈。顾安所得酒乎？归而谋诸妇。妇曰：“我

47、有斗酒，藏之久矣，以待子不时之需。于是携酒与鱼，复游于赤壁之下。江流有声，断岸千尺，山高月小，水落石出。曾日月之几何，而江山不可复识矣！予乃摄衣而上，履巉岩，披蒙茸，踞虎豹，登虬龙，攀栖鹘之危巢，俯冯夷之幽宫，盖二客不能从焉。划然长啸，草木震动，山鸣谷应，风起云涌。予亦悄然而悲，肃然而恐，凛乎其不可留也。反而登舟，放乎中流，听其所止而休焉。时夜将半，四顾寂寥。适有孤鹤，横江东来，翅如车轮，玄裳缟衣，戛然长鸣，掠予舟而西也。须臾客去，予亦就睡。梦一道士，羽衣蹁跹，过临皋之下，揖予而言曰：“赤壁之游乐乎？问其姓名，俯而不答。“呜呼噫嘻！我知之矣。畴昔之夜，飞鸣而过我者，非子也耶？道士顾笑，予亦惊寤

48、。开户视之，不见其处。12卖炭翁 白居易唐 字乐天 号香山居士?白氏长庆集?卖炭翁，伐薪烧炭南山中。满面尘灰烟火色，两鬓苍苍十指黑。卖炭得钱何所营？身上衣裳口中食。可怜身上衣正单，心忧炭贱愿天寒。夜来城外一尺雪，晓驾炭车碾冰辙。牛困人饥日以高，市南门外泥中歇。翩翩两骑(j)来是谁？黄衣使者白衫儿。手把文书口称敕，回车叱牛牵向北。一车炭，千余斤，宫使驱将(jing)惜不得。半匹红绡一丈绫，系(j)向牛头充炭直值。13木兰诗 ?乐府诗集? 北朝民歌唧唧复唧唧，木兰当户织。不闻机杼声，惟闻女叹息。问女何所思，问女何所忆。女亦无所思，女亦无所忆。昨夜见军帖(ti)，可汗大点兵，军书十二卷，卷卷有爷名。

49、阿爷无大儿，木兰无长兄，愿为市鞍马，从此替爷征。东市买骏马，西市买鞍鞯(jin)，南市买辔头，北市买长鞭。旦辞爷娘去，暮宿黄河边，不闻爷娘唤女声，但闻黄河流水鸣溅溅(jin)。旦辞黄河去，暮至黑山头，不闻爷娘唤女声，但闻燕山胡骑鸣啾啾。万里赴戎机，关山度假设飞。朔气传金柝，寒光照铁衣。将军百战死，壮士十年归。归来见天子，天子坐明堂。策勋十二转，赏赐百千强。可汗问所欲，木兰不用尚书郎；愿驰千里足，送儿还故土。爷娘闻女来，出郭相扶将(jing)；阿姊闻妹来，当户理红妆；小弟闻姊来，磨刀霍霍向猪羊。开我东阁门，坐我西阁床，脱我战时袍，着我旧时裳，当窗理云鬓，对镜帖(贴)花黄。出门看火伙伴，火伴皆惊忙

50、：同行十二年，不知木兰是女郎。雄兔脚扑朔，雌兔眼迷离；双兔傍(bng)地走，安能辨我是雄雌？14.石钟山记 苏轼?水经?云：“彭蠡之口有石钟山焉。骊元以为下临深潭，微风鼓浪，水石相搏，声如洪钟。是说也，人常疑之。今以钟磬置水中，虽大风浪不能鸣也，而况石乎！至唐李渤始访其遗踪，得双石于潭上，扣而聆之，南声函胡，北音清越，枹f止响腾，余韵徐歇。自以为得之矣。然是说也，余尤疑之。石之铿然有声者，所在皆是也，而此独以钟名，何哉？元丰七年六月丁丑，余自齐安舟行适临汝，而长子迈将赴饶之德兴尉，送之至湖口，因得观所谓钟者。侍僧使小童扶斧，于乱石间择其一二扣之，硿硿kng焉，余固笑而不信也。至莫(暮)夜月明，

51、独与迈乘小舟，至绝壁下。大石侧立千尺，如猛兽奇鬼，森然欲搏人；而山上栖鹘h，闻人声亦惊起，磔磔(zh?)云霄间；又有假设老人咳且笑于山谷中者，或曰此鹳(gun)鹤也。余方心动欲还，而大声发于水上，噌(zng)吰h?ng如钟鼓不绝。舟人大恐。徐而察之，那么山下皆石穴罅，不知其浅深，微波入焉，涵淡澎湃而此为此也。舟回至两山间，将入港口，有大石当中流，可坐百人，空中而多窍，与风水相吞吐，有窾(kun)坎镗(tng)鞳(t)之声，与向之噌吰相应，如乐作焉。因笑谓迈曰：“汝识之乎？噌吰者，周景王之无射也，窾坎镗鞳者，魏庄子之歌钟也。古之人不余欺也！事不目见耳闻，而臆断其有无，可乎？骊元之所见闻，殆于余同，而言之不详；士大夫终不肯以小舟夜泊绝壁之下，故莫能知！而渔工水师虽知而不能言。此世所以不传也。而陋者乃以斧斤考击而求之，自以为得其实。余是以记之，盖叹骊元之简，而笑李渤之陋也。15五人墓碑记 张溥明 字天如 ?七录斋集?五人者，盖当蓼(lio)洲周公之被逮(di)，激于义而死焉者也。至于今，郡之贤士大夫请于当道，即除魏阉废祠之址以葬之；且立石于其墓之门，以旌(jng)其所为。呜呼，亦盛矣哉！夫五人之死，去今之墓而葬焉，其为时止十有一月耳。夫十有一月之中，凡富贵之子，慷慨得志之徒，其疾病而死，死而湮没缺乏道者，亦已众矣；况草野之无闻者欤？独五人之皦皦(jio)，何也？