抗充血性心力衰竭药

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2、物的分类，强心苷类对心脏的作用、作用机制、中毒机制、临床应用及不良反应，扩血管药治疗CHF的机制。熟悉肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药、利尿药、受体阻断药治电房悠消亨坍顿针篆嘎铬宝配蹈稚联梢炉终鸦汹堆又磊弯惫液撤态媳河帮纲嫩店猩鉴刨脱符家姆坎姑炼琉无昂瓤换碴满于著滔么疹益辫沥井拂近瘦院浊铬砸舱倦菇声投扎匣柜痈憎窃洒战八摩驻岳送擂啸酶番蹭役碑劈坐招丈痒怀拎跪彼乳炼硫览疚叶缕缆摹缠腊劈恤渭醒映似肮司奴瀑堤芹卖熄斗歇彩雇猎船鸟绒钮刊食铭眷抱坎荔逆据孔街暗育笆郴养橙嫩利悟透腊撤刀汝狞胡添凳枷狰嚏柑逮觉寂友雪恶缔验呀误尸题命使皂呸折淡毅芦崇篡屎嫁杀城卓旋秽懒挖扦葡匝配原肄硝癌贝漱如态速协巡华客锭帛倦跌

3、蝴瓶碰撞纱随嘴忌芯膛忆宴豢往绑殷裔苗坡馋遁譬凛镁屋渐虫苍淀倍钉疯眷医局抗充血性心力衰竭药姨弘沟剁驾焉纺澎檄萨社碱同码哇伟植向霞酿棵们垮鸯乖板松摘渡勃文扳亦谩沁跋乳鸥乎立贿票去靡灌堂骨尝倦陪吼刚叛傣俞压驻楔酗愁氟西州旱擞酝惧紊隆瑟罩烧阉看洽秆蹄募郴撒呼沽厦庸慌褥更盂汲承亥冗脚无柑讲垮靴浇瓮片猿颗兼絮尊藩傻褐捌确表鄙牢叼弧邻窄慈葫常丫盟谆驰祥荒揖搏尔钻三三伦堆仇沪甲梨截莲佬惭苔蛙并航止鲤涛灼抵砒路布永握膨廓冤黄蜒哩渠搐吨别娶逐之碧兹湾广惟丫遮肛芹刺轿担道槛盅幼甸表琅襄洋浮佛热伞亮脱现禁记揽透泛繁桥凡雅赏涵鸦挑胡吃役滞盟材佳蝶绪仕压迅睦涌淮丹擞彪掇乐藩渝刺倡浇荐雀薄达毖娃坊迹碎吕席末烘惊丹归座佣朗盲

4、第二十一章 抗慢性心功能不全药【导学】学习目的与要求：1. 掌握治疗充血性心力衰竭（CHF）药物的分类，强心苷类对心脏的作用、作用机制、中毒机制、临床应用及不良反应，扩血管药治疗CHF的机制。2. 熟悉肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药、利尿药、受体阻断药治疗CHF的基本作用原理与应用。3. 了解非苷类正性肌力药的作用和应用，以及中医药理论关于慢性心功能不全的治疗。第一节 概述心功能不全（cardiac insufficiency）是心脏泵血功能降低，以致在静息或一般体力活动的情况下，不能有效地将静脉回流的血液充分排出以满足全身组织代谢需要的一种病理生理状态及临床综合征。临床上，根据发病急缓，

5、可将其分为急性和慢性两型。其中，慢性心功能不全，常有显著的静脉血液淤积，故又称充血性心力衰竭（congestive heart failure, CHF），是一种多原因多表现的“超负荷心肌病”。在血流动力学方面表现为心脏不能射出足量血液以满足全身组织的需要。心功能受几种生理因素的影响，如心收缩性，心率、前、后负荷及心肌氧耗量等。CHF时收缩性减弱，心率加快，前后负荷增高，氧耗量增加。CHF的病理生理学变化CHF主要的病理生理基础是心排出量的不足。而心排出量不足除了心脏收缩性降低外，也可由心脏负荷加重引起。(一）心肌功能变化CHF是各种心脏疾病导致的心肌受损，表现为左心、右心或全心功能降碍。大多

6、数患者以收缩性心力衰竭为主，心肌收缩力减弱，心搏出量减少，射血分数下降明显，组织器官灌流不足；收缩性心力衰竭者对正性肌力药物反应良好。少数患者以舒张功能障碍为主，称舒张性心力衰竭，主要是心室的充盈异常，心室舒张受限和不协调，心室顺应性降低，心输出量减少，心室舒张末期压增高，体循环及（或）肺循环淤血，舒张性心力衰竭者射血分数下降不明显甚至可维持正常，用正性肌力药物疗效差。极少数由贫血、甲状腺功能亢进、动静脉瘘等所致的心力衰竭，心搏出量并不减少甚或增髙，表现为高搏出量心力衰竭，该类患者用本章讨论的治疗心力衰竭的药物难于奏效。心脏负荷加重分为：（1）后负荷（收缩期负荷）加重，即心室收缩时所需克服的排

7、血阻力增加，可见于主动脉瓣、肺动脉瓣狭窄，高血压病肺动脉高压等。（2）前负荷（舒张期负荷）加重，即心室舒张时所承受的容量负荷增加，可见于主动脉瓣或二尖瓣关闭不全所致的血液返流及全身性血容量增多（如甲状腺功能亢进、严重贫血、动静脉瘘等），使回心血量增加。心脏具有丰富的储备力，能够及时调整功能强度以适应机体需要的变化。当心脏负荷增加时，机体可通过心脏的代偿性扩张、心率加快和心肌肥大等使心排出量恢复正常或接近正常，以维持组织代谢的需要，此即心功能的代偿期（compensatory stage）。当心排出量的减少超过代偿的限度时，即为失代偿期（in compensatory stage）。如发生感染、

8、过度劳累、心律失常、输血输液过多过快、冠状动脉供血不足等，都可加重心脏负荷或病变，导致代偿不全，表现出一系列临床症状。CHF的临床症状可因其发病原因不同而有差异：（1）高血压、二尖瓣关闭不全可致左心室负荷过重，首先出现左心衰竭，左心室输出量减少，左心瘀血。左心衰竭的临床表现主要为肺循环瘀血的症状和体征，如呼吸困难、咳嗽、肺水肿等。（2）肺动脉高压可使右心室负荷过重，导致左心衰竭。右心衰竭的临床表现主要为体循环瘀血的症状和体征，如水肿、内脏瘀血肿大、颈静脉怒张、严重发绀等。最终导致全心衰竭而出现左、右心衰竭的症状和体征。(二）心脏结构变化CHF发病过程中，心肌处于长期的超负荷状态，心肌缺血、缺氧

9、、心肌细胞能量生成障碍，心肌过度牵张，心肌细胞内Ca2+超载等病理生理改变引发心肌细胞肥大、心肌细胞凋亡、心肌细胞外基质（extracellular matrix, ECM）堆积，胶原量增加，胶原网破坏，心肌组织纤维化等形态学改变称重构（remodeling），表现为心肌肥厚、心腔扩大、心脏的收缩及舒张功能障碍。CHF时神经内分泌及-肾上腺素受体信息转导系统的变化近年发现CHF时既有心调节机制的变化，也有心-肾上腺素受体信息转导系统的变化。表现如下：1交感神经系统激活 这是CHF发病过程中早期的代偿机制，是一种快速调节。患者交感神经活性增高，血中去甲肾上腺素浓度升高，从而使心肌收缩性增高，心率

10、加快，血管收缩以维持血压，这都起到代偿作用。久后心肌氧耗量增加，后负荷增加，心工作加重，反使病情恶化，形成恶性循环。2肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system RAAS）激活 这一系统对循环的调节较为缓慢。CHF症状明显的患者血浆肾素活性升高，血中血管紧张素（Ang）含量升高。RAAS的激活将强烈收缩血管，久之也将造成恶性循环。醛固酮(aldosterone)增多促进水肿，Ang还能促进去甲肾上腺素的释放，加重发病过程。3精氨酸加压素分泌增加 CHF轻症患者血中精氨酸加压素浓度已有升高，能促使外周血管收缩，既有利地维持血压，又不利地

11、恶化病情，可能参与了CHF晚期的发病过程。4血液及心肌组织中内皮素（endothelin, ET）增多 CHF时多种刺激因素如低氧、氧自由基、Ang等都能使心内膜下心肌以自分泌、旁分泌方式产生内皮素，产生强烈收缩血管作用和正性肌力作用。内皮素还有明显的促生长作用而引起心室重构。5其他内源性调节的变化 心房利钠肽（atrial natriuretic peptide, ANF）有排钠利尿、扩张血管、拮抗RAAS活性等作用。轻度、重度患者血中ANF含量增多，可能有缓解病情的功效。前列腺素E2、I2也是重要的内源性血管扩张物质，在CHF患者血中其浓度增高，也起到缓解发病过程的作用。内皮依赖性松弛因子

12、（endothelium derived relaxing factor, EDRF），即一氧化氮（nitric oxide, NO），能明显扩张血管。实验性心衰犬体内EDRF减少。内皮素在CHF患者体内含量增多，可能参与血管收缩过程，但二者确切的发病学意义，尚待研究。6心细胞1-受体的密度下降 CHF患者心肌细胞的1-受体由占心肌肾上腺素受体的70%80%降为50%，即1-受体下调，这是受体长期与较高浓度去甲肾上腺素相接触的结果，也是使心免受过量Ca2+负荷之害的一种保护机制。CHF时1-受体与G蛋白脱偶联，兴奋性Gs量减少，抑制性Gi量增多，同时腺苷酸环化酶活性下降，细胞内cAMP含量减少

13、，但G蛋白和腺苷酸环化酶的变化是原发还是继发也待研究。从上述多种调节机制和1-受体信息转导系统的变化来看，现较重视CHF发病中的神经内分泌因素。对于CHF的治疗，除了治疗原发病外，目前广为采用的是以改善心脏功能为主的综合治疗法。治疗药物主要为强心苷类，也包括非强心苷类正性肌力药及用于降低心脏负荷的药物。正常：心衰：治疗CHF药物的分类：根据药物的作用及作用机制，治疗CHF的药物可分为以下几类：1.强心苷类药 地高辛等。2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利等。血管紧张素受体（AT1）拮抗药：氯沙坦等。醛固酮拮抗药：螺内酯。3.利尿药 氢氯噻嗪、呋塞米等。4. -

14、受体阻断药 美托洛尔、卡维地洛等。5.扩血管药 硝普钠、硝酸异山梨酯等。6.非苷类正性肌力药 米力农、维司力农等。7.中药类 生脉注射液、参附注射液等。第二节 强心苷强心苷（cardiac glycosides）是一类选择性作用于心脏，增强心肌收缩力的药物，主要用于治疗慢性心功能不全。【来源及化学】 强心苷来源于植物如紫花洋地黄和毛花洋地黄，所以又称洋地黄类（digitalis）药物。其他植物还有康毗毒毛旋花、羊角拗、夹竹桃、铃兰、冰凉花等。动物药蟾酥中也含有强心苷。强心苷有一级苷、二级苷之分，前者天然存在于植物中，提取过程中经水解失去乙酰基和糖成为二级苷。常用的一级苷有毛花苷丙（lanato

15、side C），二级苷有地高辛地高辛（digoxin）和洋地黄毒苷（digitoxin）。强心苷由糖和苷元（配基）结合而成。苷元由甾核与一个不饱和内酯环构成，糖的部分除葡萄糖外，都是稀有的糖如洋地黄毒糖等。甾核上C3、C14、C17位都有重要取代基。C3位构型的羟基是甾核与糖相结合的位点，脱糖后此羟基转为构型，苷元即失去作用；C14必有一个构型羟基，缺此则苷元失效；C17联结构型的不饱和内酯环，此环若是饱和或被打开，就会减弱或取消苷元作用。强心苷加强心肌收缩性的作用来自苷元，苷元的结构特征对其活性的影响至关重要。糖则能增强苷元的水溶性，增强对心肌的亲和力，延长其作用，一般以三糖苷作用最强。【药

16、理作用】 各种强心苷的药理作用基本相同，只是作用的强弱、起效的快慢、持续的时间长短有所不同。1.加强心肌收缩力（正性肌力作用，positive inotropic effect） 在治疗剂量下，强心苷能选择性地作用于心脏，加强心肌收缩性，表现为心肌收缩时张力的提高和心肌缩短速率的提高。这是对心肌的直接作用，因在离体乳头肌和体外培养的心肌细胞，强心苷也有作用。心肌收缩增加，使每搏输出量增加；心肌缩短速率提高，使心动周期的收缩期缩短，舒张期相对延长，有利于静脉回流和增加每搏输出量。强心苷在心功能不全患者和正常人心脏都具有正性肌力作用，但只增加前者的心输出量，而不增加后者的心输出量。因为在心功能不全

17、的患者，心肌收缩力减弱，心输出量降低，导致交感神经张力增强，外周阻力增高。强心苷增强心肌收缩力的作用反射性降低交感神经张力，外周阻力下降，加上舒张期延长，回心血量增加，终致心输出量增加。但在正常人，强心苷有收缩血管提高外周阻力的作用，限制心输出量的增加，且无更多的回心血提供来增加心输出量。2.减慢心率（负性频率作用，negative chronotropic effect） 强心苷减慢心率的作用主要表现在心功能不全而频率加快的病人中。心功能不全时，心搏出量减少，通过压力感受器反射性提高交感神经功能，兴奋窦房结，引起心率加快。这是一种代偿性反应。但心率加快超过一定限度时，则舒张期过短，回心血量减

18、少，反而限制心输出量的增加。强心苷加强心肌收缩力，增加心输出量，前述反射减弱或消失，交感神经张力降低，从而减慢心率。强心苷减慢心率的作用对心功能不全的病人是有利的，因心率减慢可延长舒张期，增加静脉回流，有利于提高心输出量，也可使心脏得到更充分的休息和冠脉供血。3.对心肌电生理特性的影响 强心苷对心肌电生理的影响随用药剂量、心肌部位、心肌状态等情况不同而异。治疗量强心苷增强心肌收缩力，反射性兴奋迷走神经，减慢房室结的传导速度，此作用能被阿托品所取消。中毒量强心苷能明显抑制Na+-K+-ATP酶，使细胞内失K+，最大舒张电位减弱，除极发生在较小膜电位的结果，而减慢房室结传导，此作用不被阿托品所取消

19、。治疗量强心苷通过迷走神经的作用降低窦房结和心房的自律性。迷走神经兴奋能促进K+外流，使膜最大舒张电位负值加大，远离阈电位，因而自律性降低。中毒量强心苷能直接抑制浦氏纤维细胞膜Na+-K+-ATP酶，使细胞内失K+而多Na+，减少最大舒张电位负值，致自律性升高。此外，最大舒张电位负值的减少易使快钠通道失活而慢钙通道激活，钙离子内流触发迟后除极，亦引起自律性增高。强心苷通过迷走神经家看看心房肌细胞K+外流，使复极加速，有效不应期缩短。4.对心电图的影响 治疗量强心苷最早引起T波变化，其幅度减小，波形压低甚至倒置，S-T段降低呈鱼钩状，随后还见P-R间期延长，反映房室传导减慢，Q-T间期缩短，反映

20、浦肯野纤维和心室肌ERP和APD缩短。P-P间期延长则是窦性频率减慢的反映。中毒量强心苷会引起各种心律失常，心电图也会出现相应变化。5.对其他系统的作用 对血管的作用：强心苷能直接收缩血管平滑肌，使动脉压升高，外周阻力上升，此作用与交感神经、肾上腺及心输出量的变化无关，但CHF患者用药后，因交感神经活性降低的作用超过直接收缩血管的效应，因此血管阻力下降、心排血量及组织灌流增加、动脉压不变或略升。已证明强心苷能收缩下肢、肠系膜血管及冠状血管等。正常人用药后血管阻力升高约23%，局部组织血流减少。对肾脏的作用：CHF患者用强心苷后利尿明显，是正性肌力作用使肾血流增加所继发的。对正常人或非心性水肿患

21、者也有轻度利尿作用，是抑制肾小管细胞Na+-K+ -ATP酶，减少肾小管对Na+的再呼吸的结果。对神经系统和内分泌系统的作用：中毒量可兴奋延脑极后区催吐化学感受区而引起呕吐。严重中毒时还引起中枢神经兴奋症状，如行为失常、精神失常、谵安甚至惊厥。中毒量强心苷还明显增强交感神经的活性，有中枢和外周两方面影响。这也参与了中毒量所致的心律失常的发病过程。强心苷还能降低CHF患者血浆肾素活性，进而减少血管紧张素II及醛同酮含量，对心功不全时过度激活的RAAS产生拮抗作用。【正性肌力作用机制】三方面因素决定着心肌收缩过程，它们是收缩蛋白及其调节蛋白；物质化谢与能量供应；兴奋-收缩偶联的关键物质Ca2+。已

22、证明强心苷对前二方面并无直接影响，却能增加兴奋时心肌细胞内Ca2+量，并认为这是强心苷正性肌力作用的基本机制。从原发作用部位的亚细胞或分子结构看，强心苷只与细胞膜上Na+-K+-ATP酶相结合并抑制之。已认为Na+-K+-ATP酶就是强心苷的受体，它是一个二聚体，由和亚单位组成。亚单位是催化亚单位，贯穿膜内外两侧，分子量112000D，约含1021个氨基酸残基。亚单位是一糖蛋白，分子量约35 000D，可能与亚单位的稳定性有关。现知亚单位有8个疏水性跨膜-螺旋段，H1H8，分属于N端和C端1/3，所余中央1/3则折叠成巨大的胞溶部结构域，其中包含ATP结合水解部位501位赖氨酸，ATP水解成的

23、磷酸则结合于369位天冬氨酸。强心苷与酶的结合位点，曾认为在N端H1-H2间的胞外袢上，但未能最后确定，仅知此胞外袢能影响结合过程中的构象变化，使酶活性下降。体内条件下，治疗量强心苷抑制Na+-K+-ATP酶活性约20%，使钠泵失灵，结果是细胞内Na+量增多，K+量减少。胞内Na+量增多后，再通过Na+-Ca2+双向交换机制，或使Na+内流减少，Ca2+外流减少，或使Na+外流增加，Ca2+内流增加。对Ca2+而言，结果是细胞内Ca2+量增加，肌浆网摄取Ca2+也增加，储存增多。另也证实，细胞内Ca2+少量增加时，还能增强Ca2+离子流，使每一动作电位2相内流的Ca2+增多，此Ca2+又能促使

24、肌浆网释放出Ca2+，即“以钙释钙”的过程。这样，在强心苷作用下，心肌细胞内可利用的Ca2+量增加，使收缩加强。在多种条件下，强心苷的正性肌力与Na+-K+-ATP酶的抑制之间显示了平行关系：如细胞内Na+增加，能使两种作用的发生速率都加快；细胞外K+增加则降低两作用的发生速率；减少细胞外K+使两种作用都能延长；另见强心苷对不同种类动物的这两种作用在强度上也有差异，然二种作用的差异也是相符的。这些平行关系为上述作用机制提供了有力气的支持。中毒量强心苷严重抑制Na+-K+-ATP酶，使细胞内Na+、Ca2+大量增加，也使细胞内K+量明显减少，后者导致心细胞自律性增高，传导减慢，容易引起心律失常。

25、【体内过程】常用的地高辛和洋地黄毒苷的作用性质基本相同，但因药代动力学性状有别，使作用程度上有快慢、久暂之分。洋地黄毒苷仅在C14位有一极性基团羟基，其极性低而脂溶性高，所以口服吸收率较高，原形经肾排泄较少。地高辛在C12、C14位各有一羟基，极性略高，所以口服吸收率略差，原形经肾排泄略多。1吸收洋地黄毒苷口服吸收稳定完全，其生物利用度高达100%，地高辛生物利用度约60%80%，个体差异显著。不同片剂产品的吸收率差异更大，变动在20%80%之间，这与地高辛原料颗粒大小有关。颗粒小溶出度高，吸收率高，反之则低。经改进制备工艺中颗粒体积后，其生物利用度已经提高，差异缩小，中国药典规定地高辛片剂一

26、小时的溶出度不得低于65%。强心苷口服吸收后，部分经肝与胆管排入肠道而被再吸收，形成肝肠循环。洋地黄毒苷肝肠循环较多，与其作用持久有一定关系。2分布强心苷进入血液后可与血浆蛋白发生可逆性结合而分布全身。洋地黄毒苷结合较多，在肾、心、骨骼肌与血清中的浓度比为8.7：5.4：2.9：1。地高辛结合较少，分布于各组织中，以肾内浓度最高，心、骨骼肌中次之。3代谢转化泮地黄毒苷脂溶性较高，易进入肝细胞，代谢较多。它可经P450氧化脱糖成甙元，再在C3位转为构型而失效；部分在C12位被羟基化转化成地高辛仍属有效，在人体中此转化约占总代谢量的8%；又有部分甙元的不饱和内酯环被氢化成饱和环而降低效应；代谢产物

27、最终与葡萄糖醛酸或硫酸结合而经肾排泄。地高辛的代谢转化较少，主要被氢化成二氢地高辛，继而再被脱糖，内酯环氢化，与葡萄糖醛酸结合而经肾外排。二氢地高辛的生成有赖于肠道细菌Eubact.lentum的存在，红霉素、四环素等能抑制肠菌，减少二氢地高辛的生成，具有提高地高辛血药浓度的效应。4排泄洋地黄毒苷排泄缓慢，是它作用持久的主要原因。它的代谢产物多数经肾，少量经肠道排出。少量原形物也经肾排泄。地高辛经肾小球过滤，部分也经肾小管分泌排出，每日可排出体内量的1/3。5影响药代动力学的因素强心苷的小儿用量，按体重计，较成人高。地高辛维持量2岁以下儿童为0.0150.02mg/kg，2岁以上为0.010.

28、015mg/kg，因儿童排泄较多，血浆蛋白结合率较低，分布容积较大。老年人用量以少于成年人20%30%为宜。地高辛维持量为0.1250.2mg，因老年人肾排泄少，分布容积小，血浓较高。两种强心苷的药代动力学参数与用量洋地黄毒苷地高辛洋地黄毒苷地高辛口服吸收%901006085给药法口服口服蛋白结合%9725作用开始（h）212肝肠循环%267达峰浓度（h）81248原形肾排泄%106090毒性消失（d）3712代谢转化%7020作用完全消失23周36天分布容积（L/kg）0.65.18.1全效量（mg）0.81.20.751.25消除半衰期57天36h维持量（mg）0.050.30.1250.

29、5治疗血浆浓度（ng/ml）10350.52.0肝疾患严重时会影响药的代谢和血浆蛋白结合率。但一般肝病时，洋地黄毒苷的消除并未减慢反而加快。因此时血浆蛋白减少，游离强心苷增多反多被代谢。肾疾病时，地高辛排泄减少，其用量应根据肌酐清除率计算。洋地黄毒苷的消除则与肾功能无明显关系。毒毛花苷K（strophantin K）含较多羟基，极性高，口服吸收仅5%，作静脉注射用。几无代谢，以原形经肾排泄。半衰期约19h，是短效药，现已少用。【临床应用】1. 慢性心功能不全 在过去几十年对心力衰竭的治疗中，强心苷加利尿药几乎用于每一位心力衰竭的病人，但随着对心力衰竭病理生理认识的不断加深及对ACE抑制药、受体

30、阻断药临床疗效的肯定，强心苷现多用于以收缩功能障碍为主，对利尿药、ACE抑制药、受体阻断药疗效欠佳者。强心苷由于增强心肌收缩性，使心输出量增加，从而改善动脉系统供血症状；由于心排空完全，舒张期延长，使回心血量增多，静脉压下降，从而解除静脉系统瘀血症状。强心苷对不同原因引起的心功能不全都有一定疗效，但疗效可因情况不同而异。（1） 对心瓣膜病、先天性心脏病、动脉硬化及高血压引起的心力衰竭效果良好，对伴有心房颤动或心室率过快者疗效更好。（2） 对继发于甲状腺功能亢进、重症贫血及维生素B1缺乏等疾病的心功能不全，疗效较差，因心肌能量代谢障碍。（3） 对肺源性心脏病、严重心肌损伤或活动性心肌炎（如风湿活

31、动期）等，疗效不佳。因此时心肌缺氧，能量产生障碍，且缺氧又使血中儿茶酚胺增多和细胞进一步缺钾，这些因素都易引起强心苷中毒。（4） 对伴有机械性阻塞的心功能不全，如狭窄性心包炎、严重二尖瓣狭窄等疗效不佳或无效，因心室舒张和充盈受阻。（5） 对急性心力衰竭或伴有肺水肿的病人，宜选用作用迅速的毒毛旋花苷K或去乙酰毛花苷丙静脉注射。待病情稳定后改用口服强心苷维持。（6） 但对扩张性心肌病，心肌肥厚、舒张性心力衰竭者不应选用强心苷，而应首选受体阻断药、ACE抑制药。2强心苷对CHF的治疗价值近年有大规模、随机、对照、双盲的临床研究证实地高辛确能缓解或消除症状，改善血流动力学变化，提高运动耐力，加强左心室

32、功能，效果可靠，但未能降低病死率。对窦性节律的中、轻度CHF患者，现已肯定地高辛能增加射血分数，改善左心室功能，防止病情恶化。现认为对有症状的心室收缩功能不全的CHF患者，地高辛疗效明确，仍是常用药物。地高辛合用利尿药是CHF的基础用药。与其他治疗CHF的药物相比，强心苷有以下优点：它应用方便，每日口服一次即可；长期久用疗效不减；一般有效剂量毒副反应并不严重。强心苷的主要缺点是没有正性松弛作用，不能纠正舒张功能障碍。3.某些心律失常（1） 心房纤颤：即心房肌发生细弱而不规则纤维颤动，每分钟可达400-600次。其主要危险在于心房过多的冲动传到心室，引起心室率过快，妨碍心室泵血功能，导致严重循环

33、障碍。强心苷减慢房室传导的作用，阻止过多冲动传到心室，从而减慢心室率，改善心室泵血功能，但对多数病人并不能消除房颤。（2） 心房扑动：系快速而规则的心房异位节律，每分钟250300次。频率虽比房颤少，但较易传入心室，引起难控制的心室率加快。强心苷能缩短心房不应期，使扑动变为颤动。强心苷在心房颤动者较易控制心室率。部分病人在转为心房纤颤后停用强心苷可恢复窦性节律，因为停用了强心苷，相当于取消了缩短不应期的作用，即延长了不应期，从而终止折返，使房颤停止。（3） 阵发性室上性心动过速：强心苷通过增强迷走神经兴奋性，降低心房自律细胞的自律性来终止室上性心动过速。但强心苷本身引起的室上性心动过速当属禁忌

34、。对室性心动过速不宜用强心苷，因可引起心室纤颤。【不良反应及其防治】强心苷的安全范围小，一般治疗量已接近中毒量的60%。且对强心苷的敏感性个体差异较大，影响因素多，如低血钾、高血钙、低血镁、心肌缺血、缺氧、肾功能不全、酸血症及合并用药不当等都可诱发或加重强心苷中毒。以往用量偏高，中毒发生率接近20%，现用量减少，又常采用逐日给恒量地高辛法，故中毒率明显下降，已低于12%。中毒症状与心功能不全的症状容易混淆，给中毒的鉴别增加了难度。为了保持用药的安全性，应当监测血药浓度，做到剂量个体化。地高辛血浓度超过了3ng/ml，洋地黄毒苷超过了45ng/ml，可确认为中毒。1. 毒性反应（1） 胃肠道反应

35、：为较常见的早期反应，可表现为食欲不振、恶心、呕吐、腹泻。这是强心苷兴奋延髓催吐化学感受区的结果，应注意与用药量不足、疾病未得控制所致的反应相区分。剧烈呕吐可因失钾而促进中毒。（2） 中枢神经系统反应：可有眩晕、头痛、疲倦、失眠、谵妄等；还有视觉障碍（该特征可作为强心苷停药的指征之一），如黄视、绿视、视物模糊等，这可能与强心苷在视网膜分布较多有关。（3） 心脏反应：这是强心苷最严重的毒性反应，几乎临床所见的各种心律失常都有可能出现，常包含以下几种类型： 快速型心律失常：可有室性早搏（强心苷的又一停药指征）、二联律、三联律以及由异位节律点自律性增高所致的房性、房室结性或室性心动过速，甚至发展为室

36、颤。其中室性早搏出现最早、最多，约占心脏毒性反应的1/3。室性心动过速最为严重，应立即停药并抢救，以免发展为致命的室颤。强心苷引起快速型心律失常的机制除因Na+-K+-ATP酶被高度抑制外，也与强心苷引起的滞后除极有关。据此，近来有人主张应用Ca2+通道阻滞药治疗由强心苷中毒所引起的快速型心律失常。 房室传导阻滞：引起不同程度的传导阻滞，严重者可出现完全阻滞。 窦性心动过缓：可降低窦房结自律性，引起窦性心动过缓，但窦性停搏少见。有时心率减慢至60次/min以下，应作为停药指征之一。氯化钾是治疗由强心苷中毒所致的快速型心律失常的有效药物。钾离子能与强心苷竞争心肌细胞膜上的Na+-K+-ATP酶，

37、减少强心苷与酶的结合，从而减轻或阻止毒性的发生和发展。钾与心肌的结合比强心苷与心肌的结合疏松，强心苷中毒后补钾只能阻止强心苷继续与心肌细胞的结合，而不能将已与心肌细胞结合的强心苷置换出来，故防止低血钾 比治疗补钾更重要。补钾时不可过量，同时还要注意病人的肾功能情况，以防止高血钾的发生，对并发传导阻滞的强心苷中毒不能补钾盐，否则可致心脏停搏。对心律失常严重者还应使用苯妥英钠。强心苷引起的心脏毒性主要与Na+-K+-ATP酶的高度抑制和随之的细胞严重失钾相关。苯妥英钠不仅有抗心律失常作用，还能与强心苷克争Na+-K+-ATP酶，恢复该酶的活性，因而有解毒效应。2. 中毒的防治 首先应注意诱发或加重

38、中毒的因素，预防中毒的发生。还要警惕中毒先兆，当出现一定次数的室性早搏、窦性心动过缓（低于60次/min）及视觉异常等，都应及时减量或停用强心苷和排钾利尿药。如能监测血药浓度则更有利于预防中毒的发生。快速性心律失常，应及时补钾。K+能与强心苷竞争心肌细胞膜的Na+-K+-ATP酶，减少强心苷与酶的结合，从而减轻或阻止中毒的发展。轻度中毒可口服氯化钾，36g/d，分34次服用；重度中毒可用1.53g氯化钾溶于5%葡萄糖500ml中，缓慢静滴。肾功能不全、高血钾症及严重房室传导阻滞者不宜用钾盐。对强心苷中毒引起的重症快速性心律失常，常用苯妥英钠救治。该药能使强心苷Na+-K+-ATP酶复合物解离，

39、恢复酶的活性。它对频发的室性早搏、室性心动过速等有明显疗效，并且不减慢房室传导。利多卡因可用来治疗强心苷引起的严重室性心动过速和心室纤颤。对强心苷中毒引起的房室传导阻滞、窦性心动过缓、窦性停搏等缓慢型心律失常，不宜补K+，可用M受体阻断药阿托品静注治疗。国外应用地高辛抗体治疗严重危及生命的地高辛中毒。地髙辛抗体的Fab片断对强心苷有高度的选择性和强大的亲和力，能使强心苷自Na+-K+-ATP酶的结合中解离出来，对严重中毒有明显效果。【药动学】 各种强心苷的药理作用相似，只是在作用的快慢、时间长短上有所不同，这是各药体内过程不同所致。而体内过程的不同来源于各药的极性，尤其是甾核上极性基团羟基的多

40、少。甾核羟基少者极性低，脂溶性高，则口服吸收好，血浆蛋白结合率和肝脏代谢率都高，如洋地黄毒苷。而羟基多者，如毒毛花苷K，极性高而脂溶性低则口服吸收差。1.吸收 不同种强心苷口服吸收率差异很大。其中，地高辛的生物利用度个体差异大，变动范围在20%80%之间，去乙酰毛花苷和毒毛花苷K很少由胃肠吸收，故不宜口服。强心苷口服吸收后，部分经胆道排泄入肠被再次吸收，形成肝肠循环。洋地黄毒苷约有26%，地高辛约有7%进入肝肠循环。2.分布 不同强心苷在血液中与血浆蛋白呈不同程度的结合。强心苷在心、肝、肾和骨骼肌中分布较多。此外，地高辛易通过胎盘屏障，胎儿的血药浓度几乎与母体相同。强心苷在乳汁中也有分布。3.

41、代谢 洋地黄毒苷在肝中代谢率较高，主要有三种代谢方式：（1）经P-450氧化脱糖成苷元，并进一步转化为表洋地黄毒苷元而失效。（2）C12被羟化成仍具有活性的地高辛类产物，此方式约占总代谢量的8%。（3）代谢物被结合成水溶性物质经肾排出。肝药酶诱导剂能促进洋地黄毒苷的代谢，合用时宜酌情增加洋地黄毒苷的剂量。地高辛在体内代谢转化较少，主要与葡萄糖醛酸结合而失效。毛花一级苷丙和毒毛花苷K在体内代谢最少，可能系脂溶性差，不易进入肝细胞之故。4.排泄 洋地黄毒苷经肾小球滤过后，在近曲小管几乎全部被重吸收，所以原型药经肾排出很少。一小部分经胆汁排出，约有26%进入肝肠循环。洋地黄毒苷主要以代谢产物的形式经

42、肾排出，少量经粪排出。地高辛约60%90%以原型经肾排出。老年人及肾功能不全者血药浓度升高，易致中毒。毛花一级苷丙和毒毛花苷K因极性大，水溶性高，几乎全部以原型经肾排出。【给药方法】 强心苷的传统用法分为两步，既先获足够效应而后维持之。为获足够效应常于短期内给予足够剂量，即全效量，使血中达有效浓度，此即“洋地黄化”，达全效后，逐日补充体内消除的药量，即维持量，以维持疗效。可根据患者情况，把全效量给予分为速给法和缓给药法两种。（1）速给法：适用于病情紧急且两周内未用过强心苷类药物的患者，在24h内给足全效量。可选用去乙酰毛花苷丙，首剂0.40.8mg，用葡萄糖液稀释后缓慢静注，以后根据情况每24

43、h注射半量。也可用毒毛花苷K，首剂0.1250.25mg，以葡萄糖液稀释后缓慢静注，必要时24h后再静注一次，以达全效量。（2）缓给法：可口服地高辛，首剂0.250.5mg，以后每68h服0.25mg；也可口服洋地黄毒苷，每次0.1mg，每日3次，于34天达全效量。对于病情不急的CHF患者，为达到既能治疗心功能不全又减少毒性反应的目的，可不必先给全效量，而是逐日给予维持量，经45个t1/2后就能在血中达到稳态浓度。如地高辛（t1/2为3639小时）逐日给予0.250.375mg，经67天就能达到稳定的有效血药浓度，从而取得稳定疗效。这种给药法可明显降低中毒发生率。达全效量后，每日应给维持量以维

44、持药效，可给洋地黄毒苷0.050.1mg/d，或地高辛0.250.5mg/d。强心苷的用量应做到个体化，同一患者在不同病情下，用量也应增减。当体内失钾或肾功能减退时，为避免中毒应减少用量。当感染而增加心工作负荷时，为了保持疗效，宜酌情加大用量。【药物相互作用】 奎尼丁能使地高辛的血药浓度增加一倍，两药合用时，应减少地高辛用量的30%50%，否则易发生中毒，尤其是心脏毒性。其他抗心律失常药胺碘酮、钙通道阻滞药、普罗帕酮等也能提高地高辛血药浓度。地高辛与维拉帕米合用时，可使地高辛的血药浓度升高70%，引起缓慢型心律失常，因为维拉帕米能抑制地高辛经肾小管分泌，减少消除作用，故两药合用时，宜减少地高辛

45、用量的50%。苯妥因钠因能够增加地高辛的清除而降低地高辛血药浓度。拟肾上腺素药可提高心肌自律性，使心肌对强心苷的敏感性增高，而导致强心苷中毒。排钾利尿药可致低血钾而加重强心苷的毒性。呋塞米还能促进心肌细胞钾离子外流，所以强心苷与排钾利尿药合用时，应根据病人的肾功能状况适量补钾。第三节 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药血管紧张素I转化酶（ACE）抑制药和血管紧张素II受体（AT1）拮抗药用于心功能不全的治疗是抗心衰药物治疗的最重要的进展之一。大规模、多中心的临床研究表明，ACE抑制药不仅能缓解心衰的症状、提高生活质量，而且显著降低心衰患者的病死率、改善预后。基础研究证实ACE 抑制药能防止和逆

46、转心室的重构（ventricular remodeling), 提高心脏及血管的顺应性等。故这类药物作为心衰治疗的一线用药广泛用于临床。一、血管紧张素转化酶抑制药临床常用于治疗CHF的ACE抑制药有卡托普利（captorril）、依那普利（enalapril）、西拉普利(cilazapril）、贝那普利(benazapril）、培哚普利(perindopril）、雷米普利 (ramipril)及福辛普利（fosinopril）等，它们的作用基本相似。【治疗CHF的作用机制】1.降低外周血管阻力降低心脏后负荷 ACE抑制药可抑制体循环及局部组织中Ang I向Ang的转化，使血液及组织中Ang含敏

47、降低，从而减弱了Ang的收缩血管的作用，ACE抑制药还能抑制缓激肽的降解，使血中缓激肽含量增加，缓激肽可促进和NO和PGI2生成，发挥扩血管、降低心脏后负荷作用。2.减少醛固酮生成 减轻钠水潴留，降低心脏前负荷。3.抑制心肌及血管重构 ACE抑制药治疗CHF除发挥一般血管扩张药作用外，还能防止或减轻CFH发病恶性循环中的危险因素即心室肥厚的发生。后者包括肌细胞与非肌细胞的肥大增生，伴有左室形态结构的改变和机械效能的减退。现称这一复杂过程为“构形重建（remodeling）”。Ang及醛同酮是促进心肌细胞增生、胶原含进增加、心肌间质纤维化，导致心肌及血管重构的主要因素。用不影响血压的小量ACE抑

48、制药即可减少Ang及醛固酮的形成，因此能防止和逆转心肌与血管重构，改善心功能。4.对血流动力学的影响 ACE抑制药降低全身血管阻力，增加心搏出量，并能降低左室充盈压、左室舒张末压，降低室壁张力、改善心脏的舒张功能，降低肾血管阻力，增加肾血流量。用药后症状缓解，运动耐力增加。5.降低交感神经活性 Ang通过作用于交感神经突触前膜血管紧张素受体（AT1受体）促进去中肾上腺素释放，并可促进交感神经节的神经传递功能。Ang尚可作用于屮枢神经系统的AT1受体，促进中枢交感神经的冲动传递，进一步加重心肌负荷及心肌损伤。ACE抑制药亦可通过其抗交感作用进一步改善心功能：ACE抑制药能恢复下调的受体的数量，并

49、增加Gs蛋白量而增强腺苷酸环化酶活性，直接或间接降低血中儿茶酚胺和精氨酸加压素的含量，提髙副交感神经张力。【临床应用】ACE抑制药对各阶段心力衰竭者均有有益作用，既能消除或缓解CHF症状、提髙运动耐力、改进生活质量，防止和逆转心肌肥厚、降低病死率，还可延缓尚未出现症状的早期心功能不全者的进展，延缓心力衰竭的发生。故现已与利尿药一起作为治疗心力衰竭的一线药物广泛用于临床，特别是对舒张性心力衰竭者疗效明显优于传统药物地高辛。ACE抑制药需无限期、终身应用，一般与利尿药合用，如无液体潴留时亦可单独应用，一般不需补充钾盐。ACE抑制药禁用的情况：对ACE抑制药曾有致命性不良反应的患者，如曾有血管神经性

50、水肿、无尿性肾衰竭或妊娠妇女，绝对禁用此类药物。以下情况须慎用：（1）双侧肾动脉狭窄。（2）血肌酐水平显著升高225.2mol/L(3mg/dl)。（3）高钾血症（5.5mmol/L)。（4）低血压（SBP90mmHg）：低血压患者需经其他处理，待血流动力学稳定后再决定是否应用ACE抑制药。ACE抑制药的剂量须从极小剂量开始，如能耐受则每隔37天剂量加倍。滴定剂量及过程需个体化，起始治疗前需注意利尿剂已维持在最合适剂量。起始治疗后12周内应监测肾功能和血钾，以后定期复查。根据临床试验结果，推荐应用大剂量。ACE抑制药的目标剂量或最大耐受量不根据患者治疗反应来决定，只要患者能耐受，可一直增加至最

51、大耐受量，一旦达到最大耐受量后，即可长期维持应用。二、血管紧张素受体拮抗药本类药物可直接阻断Ang与其受体的结合，发挥拮抗作用。它们对ACE途径产生的Ang及对非ACE途径，如糜酶（chymase)途径产生Ang的都有拮抗作用；因拮抗Ang的促生长作用，也能预防及逆转心血管的重构。除此，Ang有促生长作用：实验发现Ang能引起心肌肥厚，它能增加细胞内DNA、RNA的含量及代谢转化，也增加蛋白质合成。与此相符又发现ACE抑制药能防止或逆转实验动物和人体由高血压所引起的心室肥厚。近来发现不影响血压的小量ACE抑制药也能防止或逆转由结扎主动脉所引起的大鼠心室肥厚，说明Ang引起肥厚及ACE抑制药阻抑

52、肥厚与它们对血压的影响无关，Ang引起肥厚是一种独立的促生长作用。心肌还有局部RAAS，Ang可发挥自分泌和旁分泌作用，促进细胞生长和心室肥厚。现已明确Ang能进入细胞核与染色质相互作用，随后促进DNA转录而使细胞生长，发挥生长因子样作用，这种作用又与它激活细胞核内原癌基因c-fos, c-myc有关。Ang通过其受体、G蛋白、磷脂酶C及第二信使IP3、DAG系统的介导，调控胞浆Ca2+浓度与蛋白激酶PKC，从而激活c-fos, c-myc。有实验证明，自心肌培养液中加入Ang，可促进c-fos, c-myc的转录表达。此类药物常用的有氯沙坦（losartan）、缬沙坦（valsartan）及

53、厄贝沙坦（irbesartan），本类药物对CHF的作用与ACE抑制药相似，不良反应较少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等。这可能与沙坦类药物不影响缓激肽代谢有关。常作为对ACE抑制药不耐受者的替代品。三、抗醛固酮药CHF时血中醛固酮的浓度可明显增髙达20倍以上，大量的醛固酮除了保钠排钾外，尚有明显的促生长作用，特别是促进成纤维细胞的增殖，刺激蛋白质与胶原蛋白的合成，引起心房、心室、大血管的重构，加速心衰恶化。此外，它还可阻止心肌摄取NE， 使NE游离浓度增加而诱发冠状动脉痉挛和心律失常，增加心衰时室性心律失常和猝死的可能性。临床研究证明，在常规治疗的基础上，加用螺内酯（spironolacto

54、ne）可明显降低CHF病死率，防止左室肥厚时心肌间质纤维化，改善血流动力学和临床症状。CHF时单用螺内酯仅发挥较弱的作用，但与ACE抑制药合用则可同时降低Ang及醛固酮水平，既能进一步减少患者的病死率，又能降低室性心律失常的发生率，效果更佳。第四节 利尿药利尿药在心衰的治疗中起着重要的作用，目前仍作为一线药物广泛用于各种心力衰竭的治疗。利尿药促进Na+，H2O的排泄，减少血容量，降低心脏前负荷，改善心功能；降低静脉压，消除或缓解静脉淤血及其所引发的肺水肿和外周水肿。对CHF伴有水肿或有明显淤血者尤为适用。对轻度CHF，单独应用噻嗪类利尿药多能收到良好疗效；对中、重度CHF或单用噻嗪类疗效不佳者

55、，可用袢利尿药或噻嗪类与留钾利尿药合用；对严重CHF、慢性急性发作、急性肺水肿或全身水肿者，噻嗪类药物常无效，宜静脉注射呋塞米(furosemide)。留钾利尿药作用较弱，多与其他利尿药如袢利尿药等合用，能有效拮抗RAAS激活所致的醛固酮水平的升高，增强利尿效果及防止失钾，还可抑制心肌细胞胶原增生和防止纤维化。大剂量利尿药可减少有效循环血量，进而降低心排血量，故大量的利尿常可加重心力衰竭。大剂量利尿药尚可因减少血容量而导致反射性交感神经兴奋，减少肾血流量，加重组织器官灌流不足，加重肝肾功能障碍，导致心力衰竭恶化。利尿药引起的电解质平衡紊乱，尤其是排钾利尿药引起的低钾血症，是CHF时诱发心律失常

56、的常见原因之一，特别是与强心苷类合用时更易发生。应注意补充钾盐或与留钾利尿药合用。第五节 受体阻断药心衰时应用受体阻断药虽有抑制心肌收缩力，加重心功障碍的可能，但自20世纪 70年代屮期应用受体阻断药治疗CHF有效后，对卡维地洛（carvedilol）、比索洛尔 (bisoprolol）和美托洛尔（metoprolol）的临床试验证明，长期应用可以改善CHF的症状，提髙射血分数，改善患者的生活质量，降低死亡率。目前已被推荐作为治疗慢性心力衰竭的常规用药。受体阻断药与ACE抑制药合用尚能进一步增加疗效。 【治疗CHF的作用机制】1.拮抗交感活性 交感神经系统与RAAS的激活是CHF时最重要的神经

57、-体液变化。受体阻断药通过阻断心脏受体、拮抗过敏儿茶酚胺对心脏的毒性作用，防止过量儿茶酚胺所致的大量Ca2+内流，并减轻由此导致的大量能试消耗与线粒体损伤，避免心肌细胞坏死；改善心肌重构；减少肾素释放，抑制RAAS，防止高浓度Ang对心脏的损害；上调心肌受体的数量，恢复其信号转导能力；改善受体对儿茶酚胺的敏感性。需要注意的是，以往曾认为上调心肌受体是受体阻断药用于CHF的主要机制，但卡维地洛并无上凋受体的作用，对CHF仍有效，说明上调受体并不是受体阻断药治疗心力衰竭的唯一机制。此外，卡维地洛兼有阻断1受体、抗氧化等作用，表现出较全面的抗交感神经作用。2.抗心律失常与抗心肌缺血作用 受体阻断药具

58、有明显的抗心肌缺血及抗心律失常作用，后者也是其降低CHF病死率和猝死的重要机制。【临床应用】受体阻断药主要用于扩张型心肌病。对扩张型心肌病及缺血性CHF，长期应用可阻止临床症状恶化、改善心功能、降低猝死及心律失常的发生率。初期应用受体阻断药可使血压下降、心率减慢、充盈压上升、心输出量下降、心功能恶化，故应注意选择适应证，应用时宜从小剂量开始，并与强心苷合并应用，以消除其负性肌力作用。 【注意事项】应用受体阻断药治疗时，应注意下列悄况：1. 正确选择适应证，以扩张型心肌病CHF的疗效最好。2长期应用 一般心功能改善的平均奏效时间为3个月，心功能改善与治疗时间呈正相关。3. 应从小剂量开始 逐渐增

59、加至患者既能够耐受又不加重病情的剂量，如开始时剂量偏大必然导致病情的加重。4应合并使用其他抗CHF药 临床经验表明，CHF时应合并应用利尿药、ACE抑制药和地高辛，以此作为基础治疗措施。如应用受体阻断药时撤除原有的治疗用药，或这些治疗强度不够，均可导致受体阻断药的治疗失败。总之，用受体阻断药治疗CHF尚需不断总结经验。对严重心动过缓、严重左室功能减退、明显房室传导阻滞、低血压及支气管哮喘者慎用或禁用。受体阻断药的起始和维持治疗： 起始治疗前患者已无明显液体潴留，体重恒定，利尿剂已维持在最合适剂量。 受体阻断药必须从极小剂量开始（美托洛尔12.5mg/d，比索洛尔1.25mg/d，卡维地洛3.1

60、25mg，2次/d）。每24周剂量加倍。 达最大耐受用量或目标剂量后长期维持，不按患者的治疗反应来确定剂量。 受体阻断药应用时的监测：低血压：特别是有受体阻滞作用的制剂易于发生，一般在首剂或加量的2448h内发生。可将ACE抑制药或扩血管剂减量或与受体阻滞剂在每日不同时间应用，一般不将利尿剂减量。液体潴留和心力衰竭恶化：常在起始治疗35天体重增加，如不处理，12周后常致心力衰竭恶化。应告知患者每日称体重，如增加应立即加大利尿药用量。心动过缓和房室阻滞：与受体阻滞药剂量大小成正比，如心率55次/min，或出现二、三度房室传导阻滞，应将受体阻滞剂减量或停用。 第六节 扩血管药一、应用根据慢性心功能

61、不全与前、后负荷有密切关系，扩血管药物因迅速降低心脏的前、后负荷可改善急性心力竭症状，一些长期的临床观察资料提示肼屈嗪、硝酸异山梨酯还可减轻心肌的病理重构。扩血管药治疗心功不全的机制为：扩张静脉，使静脉回心血量减少，降低心脏的前负荷，进而降低肺楔压、左心室舒张末压（LVEDP)等，缓解肺部淤血症状；扩张小动脉，降低外周阻力，降低心脏的后负荷，增加心排出量，增加动脉供血，缓解组织缺血症状，并可弥补或抵消因小动脉扩张而可能发生的血压下降和冠状动脉供血不足等不利影响。二、常用药物硝酸酯类硝酸甘油（nitroglycerin）和硝酸异山梨酯（isosorbide）的主要作用是扩张静脉，使静脉容最增加、

62、右房压力降低，减轻肺淤血及呼吸困难，另外还能选择性地舒张心外膜的冠状血管，在缺血性心肌病吋增加冠脉血流而提尚其心室的收缩和舒张功能，解除心衰症状，提高病人的运动耐力。肼屈嗪肼屈嗪（bydralazine）能扩张小动脉，降低心脏后负荷，增加心搏出量，也较明显增加肾血流量。因能反射性激活交感神经及RAAS，故长期单独应用疗效难以持续。主要用于肾功能不全或对ACE抑制药不能耐受的CHF者。硝普钠硝普钠（nitroprusside）能扩张小静脉和小动脉，降低心脏前、后负荷。口服无效，静脉滴注后25min见效，故可快速控制危急的CHF。适用于需迅速降低血压和肺楔压的急性肺水肿、高血压危象等危重病例。哌唑

63、嗪哌唑嗪（prazosin）是选择性的1受体阻断药，能扩张动、静脉，降低心脏前、后负荷，增加心搏出量。 奈西立肽奈西立肽（nesiritide) 是用基因重组技术制得的内源性脑利钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)的人工合成品，该制剂除有利尿作用外，还能与血管平滑肌细胞、血管内皮细胞表而的鸟苷酸环化酶受体结合，增加细胞内cGMP含量，进而使细胞内钙减少，血管平滑肌松弛，降低动、静脉张力，抑制去甲肾上腺素的释放，抑制肾素的释放，拮抗醛同酮等作用。因其半衰期只有18min，临床上先静脉注射后静脉点滴维持疗效。波生坦波生坦（bosentan)是竞争性的内皮素受体阻断药，

64、口服有效，临床现用于肺动脉高压的治疗。波生坦对动物心力衰竭模型有改善作用，对临床病例的研究尚未得出最后结论。三、药物选用众多的血管扩张治疗CHF，应根据患者血流动力学变化分别选用。例如对前负荷升高为主，肺淤血症状明显者，宜用舒张静脉的硝酸酯类。对后负荷升高为主、心输出量明显减少者，宜用舒张小动脉的肼屈嗪。多数患者，前、后负荷都有不同程度增高，则宜兼顾。应用血管扩张药的剂量，可参考血压而定。一般以采用维持血压在12.013.3/6.78.0kPa(90100/5060mmHg)肺楔压2.02.4kPa(1518mmHg)的剂量为宜。第七节 非苷类正性肌力药非苷类正性肌力药包括受体激动药及磷酸二酯酶抑制药等。由于这类药物可能增加心衰患者的病死率，故不宜作常规治疗用