右美托咪定在临床麻醉中应用的研究进展

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1、右美托咪定在临床麻醉中应用的研究进展盐酸右美托咪定是一种相对选择性2受体激动药, 有镇静、抗焦虑、催眠、镇痛和交感神经阻滞作用。盐酸右美托咪定在1999 年被美国食品药品管理局( FDA )批准用于成人重症监护病房( ICU )机械通气患者短期镇静。目前, 美国和欧洲国家已开始将盐酸右美托咪定使用到ICU 以外科室, 包括麻醉科、神经外科、儿科、心血管外科、纤维支气管镜和治疗肥胖手术等。目前此药已在我国临床使用, 作者主要就盐酸右美托咪定的药理作用和临床应用作一综述, 以期为临床应用提供参考。1、 理化特性盐酸右美托咪定是美托咪定的D-对映异构体, 相对分子质量236.7, 化学分子式C13H

2、16N2Cl。其酸度系数( pKa)为7.1 , 在pH 7.4的水中其分配系数为2. 89。盐酸右美托咪定属于异吡唑亚类2受体激动药, 与可乐定相似, 能完全溶解于水。其2受体的选择性（2/1）为16201,与2受体的亲和力为可乐定的8 倍1。2、药动学静脉注射后, 盐酸右美托咪定的药动学参数如下:有一个快速分布相, 半衰期约6 m in, 终端消除半衰期约2 h, 其稳态分布容积( VSS )约118 L, 血浆消除速率约为39 Lh-1。盐酸右美托咪定以0.2 -0.7gkg-1 h-1速率静脉用药24 h呈线性药动学。盐酸右美托咪定蛋白结合率在男性和女性相似,正常健康男女受试者血浆中,

3、 蛋白结合率平均为94% 。在肝损害受试者中盐酸右美托咪定与血浆蛋白结合率较健康人群明显下降。盐酸右美托咪定几乎完全被生物转化, 生物转化包括直接葡萄糖醛酸化以及细胞色素P450介导的代谢。主要的代谢途径是直接N-葡糖醛酸化使其转化为无活性代谢产物。右美托咪定脂肪链的羟化而产生3-羟基美托咪定, 接着葡萄糖醛酸化转化为3-羧基美托咪定, 美托咪定的N 甲基化产生3-羟基-N-甲基-美托咪定和右旋美托咪定-N-甲基邻葡糖苷酸。3、 药理学3.1对中枢神经系统的作用3.1.1镇静、催眠和抗焦虑作用2肾上腺素受体激动剂可产生镇静与抗焦虑作用，通过脑电图研究证实用药后可发生I-II期睡眠波。目前认为其

4、镇静、催眠和抗焦虑作用是由中枢 a2A-AR介导，蓝斑核是其作用的关键部位，而蓝斑核发出的去甲肾上腺素背束纤维是调控大脑皮质的觉醒反应。作用机理可能为:1、作用于中枢神经突触前与突触后抑制去甲肾上腺素(NE)释放，降低突触后膜的兴奋性；2、由百日咳毒素敏感的G蛋白介导，使神经元细胞超极化、开放4-氨基吡啶敏感的钾通道及阻断Ca2+通道；3、抑制腺苷酸环化酶活性，减少细胞内环磷腺苷的生成。在清醒鼠，将右美托咪定（Dex）直接注射到蓝斑核产生剂量相关催眠反应。利用利血平耗竭去甲肾上腺素或用6-羟基多巴胺毁损去甲肾上腺素神经末梢，可乐定的镇静作用就消失。健康成人单次肌肉注射0.5-1.5gkg-1或

5、静脉注射0.25-2.0gkg-1Dex，都能产生剂量依赖性的镇静作用，静脉注射后10分钟作用最强，持续约4小时【2，3】。阿替美唑能逆转Dex的镇静、镇痛及降心率的作用，使其恢复正常，能阻止呼吸和体温的进一步降低【4，5】。3.1.2镇痛作用许多研究表明，全身和椎管内应用a2-AR激动剂能减轻动物对强刺激的行为反应。其机制可能与其激动脊髓后角a2受体，抑制感觉神经递质(如P物质)的释放，并与胆碱能、嘌呤能及五羟色胺疼痛系统相互作用有关。实验证明，椎管内应用可乐定、右美托咪定能加强全身或椎管内应用阿片类药的抗伤害性刺激作用，而且纳络酮仅能拮抗阿片类药物的镇痛作用，而对可乐定、右美托咪定的镇痛作

6、用无影响。在脊髓以上部位应用可乐定不能产生抗伤害刺激或镇痛作用，可见可乐定的镇痛作用局限于脊髓【6】。可乐定、右美托咪定的镇痛仅能应用相应的a2受体拮抗剂拮抗【7】。又有研究表明【8】，Dex全身用药达到中度到重度镇静效果的剂量时对热刺激痛和电刺激痛缺少止痛效果，提示Dex在急性痛模型中在不引起意识消失的剂量下缺少广泛的止痛作用。3.1.3抑制交感神经当机体受到各种有害刺激以及精神紧张和焦虑不安时，血中促肾上腺皮质素释放激素立即增加，糖皮质激素也相应增多。在应激反应中，除垂体-肾上腺皮质系统参加外，交感-肾上腺髓质系统也参加，所以血中儿茶酚胺的含量也增加。Dex有镇静、催眠和抗焦虑作用，能抑制

7、交感神经末梢释放NE，表现为血浆中儿茶酚胺浓度降低9。Bloor Bc等报道即使在较低剂量 (0.25gkg-1)静脉注射后，血浆中儿茶酚胺浓度也立即降低，且持续5小时2。3.1.4神经保护作用右美托咪定和可乐定在动物短暂脑缺血模型10、局部脑缺血模型11和低氧缺血脑损伤模型12中有神经保护作用。右美托咪定的神经保护作用可能是星型胶质细胞释放的生长因子作用于临近的神经元，小分子的右美托咪定通过血脑屏障释放生长因子，进而治疗脑缺血13。此外，Dex能减少脑血流量，同时降低大脑代谢率。3.2对循环系统的作用右美托咪啶对血流动力学的影响, 受剂量和给药速度的影响1 。快速给予负荷剂量的1gkg-1右

8、美托咪啶, 可引起短暂的高血压, 反射性地降低心率,这种反应在年轻、健康的人群中更明显。这是直接激活血管平滑肌内的2肾上腺素能受体, 产生血管收缩作用的结果。缓慢给予负荷量, 给药时间超过10 m in, 可以减弱这种高血压反应。在其后的持续输注阶段, 由于中枢性抗交感和增加迷走活性的作用, 血压和心率可发生中度下降。对持续输注阶段, 血压与心率降低的另外一个解释为, 右美托咪啶发挥类似外周神经节阻滞剂的作用, 进一步增强抗交感的效果。右美托咪啶引起的低血压和心动过缓, 可以通过补液、使用麻黄素、阿托品等药物得到纠正; 但对于存在低血容量或心脏传导阻滞的患者, 给予右美托咪啶, 可能造成严重后

9、果。3.3对呼吸系统的作用右美托咪啶对呼吸的抑制作用很弱。对于健康志愿者的一项研究9 中, 靶控输注右美托咪啶8 ng/mL (为静脉剂量的5-10倍) , 仍能够维持呼吸驱动力。另外的个案报道3例14 , 右美托咪啶的使用剂量达到了推荐剂量的10-15倍, 在吸入空气的条件下,脉搏氧饱和度及动脉血二氧化碳分压, 仍能够维持在正常范围内。3.4对内分泌系统和肾脏的影响2AR 激动剂通过抑制交感活性, 削弱应激反应,减少应激激素的分泌15 。右美托咪啶与依托醚酯, 在化学结构上有相似之处; 但右美托咪啶对促肾上腺皮质激素( ACTH )抑制作用, 仅为依托醚酯的1 /100。ICU 中呼吸支持的

10、患者, 应用右美托咪啶镇静8 h, 对皮质醇、ACTH 的分泌无明显影响16 。在动物实验与临床应用中均观察到17 , 右美托咪啶有利尿作用, 这可能与减少交感神经系统对肾脏的影响、抑制抗利尿激素、增加心房利钠多肽、降低尿的渗透压及血浆精氨酸加压素水平等有关。4.右美托咪定在临床上的应用4.1麻醉结束时平稳拔管拔管期风险控制越来越引起重视。浅麻醉、疼痛、气管导管刺激、清理呼吸道操作等均可产生拔管期应激反应，导致血压升高、心率加快、氧耗增加、心肌缺血、呼吸道阻塞、缺氧、寒战，甚至呛咳、躁动。其中，循环系统应激反应最常见，对于高龄、高血压、冠心病等患者易发生心、脑血管意外。因此，在拔管期需要镇静、

11、镇痛、维持循环系统稳定。常用的方法包括镇痛药、镇静药、血管活性药，甚至重新加深麻醉，但这些方法存在效果欠佳、呼吸抑制、拔管延迟、恢复慢、易引起恶心呕吐等问题。右美托咪啶通过抑制交感稳定循环系统，减少躁动，同时对呼吸频率和氧合无明显影响，也不延长恢复时间，明显缩短拔管时间。4.2改善围麻醉期血流动力学： 围麻醉期患者处于应激状态，所导致的心血管系统并发症最多见。术前与术中应用右美托咪啶可通过显著降低血浆儿茶酚胺的浓度起到镇静、抗焦虑、减少麻醉与手术引起的交感反射等作用，从而稳定血流动力学。右美托咪啶有效抑制围麻醉期异常的血压增高和异常的心率增快，提高缺血区/非缺血区血流比例，降低氧需，减少心肌氧

12、债。可显著减低血管外科死亡率和心肌缺血发生率，有效改善预后。研究表明， 麻醉诱导前肌肉注射2.5g/kg 右美托咪啶,可以稳定围术期血流动力学，并降低氧耗、二氧化碳的产生和能量的消耗。对伴有肺动脉高压行二尖瓣置换手术的患者， 给予右美托咪啶可降低因劈胸骨导致的外周及肺血管阻力的升高， 并有效降低平均肺动脉压和肺毛细血管楔压。4.3神经外科麻醉中需术中唤醒的应用： 神经外科手术中经常需要进行神经生理学检查， 要求麻醉既要达到一定深度、充分镇痛，还要可术中唤醒，同时对呼吸无抑制。一般采取局部麻醉复合咪唑安定、丙泊酚或短效阿片类镇痛药，但常出现镇痛不足、镇静过度、呼吸抑制和患者不合作等问题18。右美

13、托咪啶可发挥其同时具有镇痛和镇静作用、无呼吸抑制并容易被唤醒的特点。在机械通气时避免不适当体动，并保持配合检查的能力。术中不需要或仅需补充少量镇痛药, 是目前唯一可术中唤醒的镇静药。另外，右美托咪啶可产生剂量依赖性的脑血流量下降，保持中枢对CO2的反应性和脑血管的自主调节。血容量正常时, 即使在脑血管功能受损及过度通气情况下, 对局部脑组织的氧合无不良影响。重度颅脑损伤患者，不影响颅内压和脑代谢参数，脑灌注压有下降趋势。动物实验表明, 右美托咪啶具有脑保护作用。通过作用于2受体减小围产期兴奋毒素所致的皮质及白质损伤面积。在局部、全脑缺血及缺血/再灌注后, 均可提高神经细胞的存活率。4.4. 儿

14、科中需要镇静行检查中的应用盐酸右美托咪定可用于影像学检查中的镇静。1-7岁接受磁共振(MRI)检查患儿80例, 随机分成两组, 即盐酸右美托咪定组和咪达唑仑组, 盐酸右美托咪定组检查中体动明显少于咪达唑仑组。1-7岁患儿接受MRI60例, 盐酸右美托咪定比丙泊酚起效更快, 恢复迅速, 出院时间短 19 。盐酸右美托咪定用于手术后恢复病房( PACU )镇静, 儿童七氟醚麻醉手术后易激惹的发生率明显减少, 且可平静状态下带气管导管20 。4.5心血管外科麻醉中的应用 研究表明, 盐酸右美托咪定是心脏手术有效的辅助麻醉药, 手术期间输注速度0. 4gkg-1h-1到ICU 减少至0.2gkg-1

15、h-1，可减少带管时间和在ICU 停留时间21 。一项3395例的Meta分析认为, 血管手术后2受体激动药的使用可降低病死率和心肌梗死发生率, 在心脏手术, 减少了心肌缺血, 也可减少病死率和心肌梗死发生率22 。冠状动脉血管重建术中静脉输注盐酸右美托咪定降低交感神经张力和改善心肌负荷, 但增加了低血压发生率 23 。此外, 另一项研究指出, 盐酸右美托咪定可以成功地用于肺动脉高压患者二尖瓣置换术, 与安慰药组比较, 减少芬太尼的需要量, 降低全身血管阻力指数(SVRI)和肺血管阻力指数(PVRI),并降低MAP、平均肺动脉压(MPAP)和肺毛细血管楔压( PCWP) 24 。4.6减肥手术

16、麻醉中的应用病态肥胖导致呼吸系统并发症可严重影响到这些患者的麻醉管理。理想的麻醉将产生轻微呼吸抑制, 同时充分缓解疼痛。盐酸右美托咪定可用于减肥手术的全身麻醉, 以减少阿片类药的使用, 从而减少呼吸抑制的发生率。在一个已经完成2 000多例减肥手术的外科中心, 已证实术中输注盐酸右美托咪定有心脏和神经保护作用, 血流动力学稳定, 并减少了对阿片类药物和吸入性气体的需要量25 。从这些研究中可看出, 盐酸右美托咪定能显著减轻手术后疼痛, 减少阿片需要量, 同时没有出现病态肥胖导致患者的呼吸抑制。4.7清醒纤维支气管镜困难气道清醒纤维支气管镜引导气管插管, 要求保持患者自主呼吸以避免呼吸抑制, 减

17、少肺部并发症。盐酸右美托咪定可充分镇静且保留自主呼吸, 没有出现血氧饱和度变化及呼吸抑制。4.8减少术中麻醉、镇痛药物的用量：右美托咪啶通过其镇静、镇痛和抗交感作用，显著减少术中镇痛药、镇静药和麻醉药用量，避免多种药物联合使用引起的不良反应。右美托咪啶可剂量相关性地降低异氟烷的MAC，这一作用在血浆浓度为0.35-0.75ng/L时最明显， 异氟烷似乎并不影响右美托咪啶的药代动力学26。对择期手术的老年患者的研究表明，右美托咪啶可减少七氟烷的用量达17%27。右美托咪啶也可以降低静脉麻醉药,包括硫贲妥钠、氯胺酮、丙泊酚等的用量。右美托咪啶降低术中芬太尼和安氟醚用量，并可降低芬太尼诱导时肌肉强直

18、的发生率。2肾上腺素能受体激动剂作为局部麻醉剂的辅助药物用于椎管内麻醉， 可有效减少局部麻醉剂的用量。加入右美托咪啶3g，能明显缩短运动神经阻滞的起效时间， 并产生相似的延长运动与感觉神经阻滞持续时间的作用。4.9预防术后寒战和躁动： 靶血浆浓度为0.4ng/ml的右美托咪啶能够使寒战阈值降低2。术中静脉给予1g/kg 右美托咪啶可明显降低术后寒战的发生率(15% vs55%)。对于吸入麻醉引起的术后躁动，右美托咪啶可能是目前最好的药物之一。4.10 ICU镇静： 右美托咪啶能提高机体对气管插管和机械通气的耐受， 有效地用于ICU 镇静、镇痛28。持续给予小剂量右美托咪啶所产生的镇静可被语言刺

19、激唤醒29，唤醒后能进行良好的合作、交流，不延长患者的拔管时间和出室时间，不抑制呼吸功能，血流动力学更易于维持稳定。另外，不影响皮质类固醇激素的合成, 不抑制白细胞功能, 适用于感染、脓毒血症和全身炎症反应患者。对于术后在ICU行气管插管机械通气的患者持续短期地给予右美托咪啶并不抑制皮质醇的合成。特别是持续输注时仍可对患者的神经生理状况做出客观评估。4.11术前用药右美托咪啶降低中枢交感传出，并调节术中心血管和内分泌反应，因此，利于控制手术刺激和气管插管反应30。Tarrtonen 等31报道，术前肌注2.5g/kg，最大可使氧耗和能量消耗降低7%-8%。术前应用，降低血压和心率的作用程度与可

20、乐定相似，但恢复期阶段，右美托咪啶比可乐定更易于稳定血压和心率。镇静及抗焦虑效果与0.08mg/kg 咪唑安定相当，可以起到镇静、抗焦虑、减少术中麻醉剂用量、降低寒战发生率、减轻气管插管反应、减轻手术创伤所致的全身炎症反应。5、不良反应及注意事项5.1. 常见不良反应：最常见不良反应为低血压、心动过缓及口干。出现暂时性高血压主要在负荷剂量期间，与外围血管收缩作用有关。暂时性高血压通常不需要治疗，降低负荷量并减慢输注速度是可以避免的。5.2. 老年患者应用：由于右美托咪啶主要通过肾脏排泄，年老的病人肾功能降低，因此对年老的患者应当谨慎选择剂量。65岁以上患者用药后心动过缓和低血压的发生率较高，

21、因此使用本品时需考虑降低剂量， 建议以0.5g/kg 为负荷剂量， 而且应输注10min以上。5.3. 肾功能损伤的患者： 肾功能损伤者应当谨慎选择剂量。严重肾功能损伤受试者(肌酐清除率：30ml/min)， 右美托咪啶的药代动力学(Cmax、Tmax、AUC、t1/2、CL 和Vss) 与健康受试者相比无明显差异。但是，肾功能损伤患者右美托咪啶代谢物的药代动力学未被评价。因为大多数代谢物从尿中排出，肾功能损伤患者长期输注很可能造成代谢物蓄积，应当谨慎选择剂量。5.4. 肝功能损伤患者： 右美托咪啶的清除率随着肝脏损伤的严重程度下降，轻、中和重度肝功能损伤受试者的平均清除率值分别为正常健康受试

22、者的74%、64%和53%，游离药物的平均清除率分别为正常健康受试者的59%、51%和32%。肝功能受损者需要考虑减少给药剂量。5.5. 怀孕及哺乳期妇女慎用。参考文献1 Khan ZP, Ferguson CN, Jones RM. Alpha - 2 and imidazoline receptor agonists: their pharmacology and therapeutic role.Anesthesia,1999,54:146-165.2Bloor BC，Ward DS，et al.Effects of intravenous dexmedetomidine in huma

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