ALK抑制剂比较

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1、ALK抑制剂比较1、基本信息药物名称研发公司骨架核心分子量剂量（每天）临床/上市Crizotinib/克唑替尼辉瑞单氨基吡碇450250mg*2上市AP26113Ariad二氨基吡碇52990-180mg*12期临床Ceritinib/LDK378/色瑞替尼诺华二氨基吡碇558750mg*1上市Alectinib/CH5424802罗氏四环吲哚483300mg*2上市PF-06463922辉瑞苯并（b）咔唑40675mg*11/2期临床2、有效率比较药物名称入组病人ORR PFS入脑能力Crizotinib/克唑替尼ALK阳性50%（N= 136）61%（N= 190）9.8月11.2月无AP

2、26113Crizotinib耐药69%（N= 51）10.9月很强Ceritinib/LDK378/色瑞替尼Crizotinib耐药54.5%（N=163）7.4月强Alectinib/CH5424802ALK阳性Crizotinib耐药Crizotinib耐药93.5%（N= 46）54.5%（N= 47）59.5%（N= 37）12月4月5月强PF-06463922Crizotinib耐药缺数据，注缺数据很强注：一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。3、副作用比较（1）Crizotinib/克唑替尼在研究A和B中

3、，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者

4、死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。（2）AP26113一期临床中最常见的12级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%

5、），最常见的34级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间

6、，再回到180mg每天的剂量。（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更

7、多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌

8、张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍accommodation disorder，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。（4）Alectinib/CH5424802致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸

9、酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。（5）PF-06463922缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。4、ALK耐药情况5、靶点比较ALK耐药CrizotinibAP26113CeritinibAlectinibPF-06463922L1196M（最常见）G1269A（较常见）S1206YG1202R1151TinsL1152RC1156YF1174LI1171T缺数据V1180L

10、缺数据ROS1耐药G2032R6、使用顺序（仅供参考）ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。7、小结药物名称ALK阳性ALK耐药突变副作用入脑能力备注Crizotinib/克唑替尼*-*-AP26113*Ceritinib/LDK378/色瑞替尼*Alectinib/CH5424802*PF-06463922*需要进一步验证