PPI药物代谢机理及临床相互作用实用教案

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1、最近最近(zujn)的一个热点问题的一个热点问题急性冠脉急性冠脉综综合征患者在合并使用波利合征患者在合并使用波利维维和和(wi h)PPI(wi h)PPI的不良的不良转归风险转归风险 第1页/共26页第一页，共27页。在服用氯吡格雷的8205出院患者中，有63.9%(5244人)服用氯吡格雷和PPI，有36.1%（615人）单独(dnd)服用氯吡格雷。单独(dnd)用药的不良转归率为20.8%，合并用药的不良转归率为29.8%。Risk of Adverse Outcomes Associated With Concomitant Use of Clopidogrel and PPI Fol

2、lowing ACSJAMA 2009;301(9):937-944(doi: 10,1001/JAMA2009,261)第2页/共26页第二页，共27页。Cumulative Risk of All-Cause Mortality and Recurrent ACS Among Patients Taking Clopidogrel After Hospital Discharge for ACS and Prescribed a PPI at Hospital Discharge or During Follow-up (n=5244)POINTSPPI 好心好心(hoxn)办办坏事坏事第

3、3页/共26页第三页，共27页。 变量分析显示，合并使用PPI与单独使用氯吡格雷，前者会增加ACS患者(hunzh)的不良转归（死亡或重新入院）【校正风险倍，95%可信区间：1.11-1.41】Risk of Adverse Outcomes Associated With Concomitant Use of Clopidogrel and PPI Following ACSJAMA 2009;301(9):937-944(doi: 10,1001/JAMA2009,261)第4页/共26页第四页，共27页。结论：在ACS出院患者中，合并使用PPI+氯吡格雷比不使用PPI而只用氯吡格雷会引发

4、更高的不良转归风险(fngxin)，提示PPI的合并使用与减弱氯吡格雷对ACS的疗效有一定关系。Risk of Adverse Outcomes Associated With Concomitant Use of Clopidogrel and PPI Following ACSJAMA 2009;301(9):937-944(doi: 10,1001/JAMA2009,261)POINTS第5页/共26页第五页，共27页。PPI与安慰剂风险与安慰剂风险(fngxin)对比对比Gilard M et al. J Thromb Haemost 2006;4(11):25082509. Gila

5、rd M et al. JACC 2008;51:256260.血小板再活化血小板再活化(huhu)指数指数 (PRI)Placebo奥美拉奥美拉唑唑100 80 60 40 20 0Mean PRI Day 7 Regimens: OME + Clopid + ASA Placebo + Clopid + ASA第6页/共26页第六页，共27页。P e z a l l a E e t a l . J A C C 2 0 0 8 ; 5 2 : 1 0 3 8 1 0 3 9 . H o P M e t a l . J A M A 2 0 0 9 ; 3 0 1 : 9 3 7 9 4 4 .

6、 J u u r l i n k D N e t a l . C M A J 2 0 0 9 ; 1 8 0 : 7 1 3 7 1 8 . A u b e r t R E e t a l . C i r c u l a t i o n 2 0 0 8 ; 1 1 8 : S 8 1 5 .StudyPatientsOutcomeResultsPenzalla 14800 ptsMI over 1 yr1.38% (C), 3.08% (Low PPI), 5.03% (High PPI)Ho28205 ptsAll cause mortality or readmit (3yr)20.8%

7、(C) 29.8% (PPI)Adj OR 1.25* Juurlink313,636 pts90 daysMI, readmitOverall, Adj OR 1.27* PAN: 1.02 (0.7-1.47)Other PPI Adj OR 1.4*Aubert414,383 ptsReadmit 1yrStroke, MI, angina, CABG21.2% (C) 32.5% (PPI)Adj OR 1.79*All PPIs (RAB not evaluated)与氯吡格雷与氯吡格雷-PPIs相关相关(xinggun)的不良反应危险性的不良反应危险性: 回顾性资料回顾性资料 第7

8、页/共26页第七页，共27页。P e z a l l a E e t a l . J A C C 2 0 0 8 ; 5 2 : 1 0 3 8 1 0 3 9 . H o P M e t a l . J A M A 2 0 0 9 ; 3 0 1 : 9 3 7 - 9 4 4 . J u u r l i n k D N e t a l . C M A J 2 0 0 9 ; 1 8 0 : 7 1 3 7 1 8 . A u b e r t R E e t a l . Circulation 2 0 0 8 ; 1 1 8 : S 8 1 5 .与与氯氯吡格雷吡格雷-PPIs相关相关(xi

9、nggun)的不良反的不良反应应危危险险性性: 回回顾顾性性资资料料 回回顾顾性分析指出性分析指出 PPIs 增加服用增加服用氯氯吡格雷吡格雷 患者的不良反患者的不良反应应的危的危险险性性各种各种 PPIs 的影响的影响(yngxing)不一致不一致第8页/共26页第八页，共27页。氯吡格雷的代谢氯吡格雷的代谢(dixi)途径途径第9页/共26页第九页，共27页。机制机制(jzh)的解释的解释p-糖蛋白 和 膓酯酶 限制了氯吡格雷 的吸收氯吡格雷 转化为活性代谢产物经 CYP2C19, CYP3A4, CYP1A2 and CYP2B6 活化 (其他)不同(b tn)活性代谢产物的产生:CYP

10、 450 酶多态性药物间相互作用Adapted from Simon T et al. N E n g l J M e d 2 0 0 9 ; 3 6 0 : 3 6 3 7 5 . H i r o t a T e t a l . Clin Pharmacol Ther 1999;65:148. P l a v i x P a c k a g e I n s e r t O c t o b e r 2 0 0 7 . H e r b e r t J M e t a l . Semin Vasc Med 2003;2:11321.第10页/共26页第十页，共27页。氯吡格雷氯吡格雷 + 奥美拉唑

11、奥美拉唑 的可能的可能(knng)结局结局Pgawa R. et al. Clin Pharmacokinet 2010; 49 (8): 509-533非活性代谢(dixi)产物(SR26334)氯吡格雷不稳定(wndng)的活性代谢产物抗血小板作用临床结局Esterase85%15%CYP2C19, other CYPsOME?第11页/共26页第十一页，共27页。“由于对氯吡格雷代谢及抗凝作用的影响(yngxing)，建议避免联合应用奥美拉唑 和 氯吡格雷. 对存在心脏病发作或猝中危险而服用c氯吡格雷预防血栓的患者, 如果同时服用处方的奥美拉唑或非处方的洛赛克可能不具有很好的抗血栓效果.

12、” (FDA Nov 17, 2009)“目前除了明确建议奥美拉唑 和 埃索美拉唑 的联合应用影响(yngxing)外，FDA 尚没有充足的有关其他PPIs 与 氯吡格雷 药物相互作用的资料.” (FDA Nov 17, 2009)“警示指出，仅针对联合应用 氯吡格雷 和 奥美拉唑 或 埃索美拉唑 予以避免.” (EMEA March 17, 2010)“FDA继续对波立维（氯吡格雷）与奥美拉唑的联合应用提出警告，因为二者联用会显著降低氯吡格雷的抗血小板活性 泮托拉唑应作为联合应用的优先选择，由于它对CYP2C19的抑制率低，对氯吡格雷的活性影响(yngxing)较小.” (FDA Oct 2

13、7, 2010)第12页/共26页第十二页，共27页。有关有关(yugun) PPI 氯吡格雷氯吡格雷PPIs 与 氯吡格雷 药物相互作用的依据体外回顾性分析前瞻性临床试验的 Post-hoc 分析前瞻性临床试验所有 PPIs 都一样(yyng)吗?什么是可能的机制？第13页/共26页第十三页，共27页。质子泵抑制剂质子泵抑制剂 (PPIs) NHOCH3OCH2OCH3NNOSNHOCH3NNOSOCH3OCH2CF3NHNNOSCH3OCH3OCH3CH3H3CNHNNOSEsomeprazol奥美拉唑奥美拉唑 OmeprazolLansoprazolPantoprazolRabepraz

14、ol第14页/共26页第十四页，共27页。PPIs 的代谢(dixi) 所有PPI均不同程度通过细胞色素酶 P450 2C19 (CYP2C19) 和 3A4 (CYP3A) 代谢 奥美拉唑: 2C19 3A4 埃索美拉唑: 3A4 C19 兰索拉唑: 2C19 and 3A4 泮托拉唑: 2C19, 3A4, 及2相代谢，通过硫酸(li sun)及葡萄糖醛酸结合形成代谢产物 雷贝拉唑: 转化为硫醚前为非酶代谢， 2C19, 3A4，雷贝拉唑硫醚通过2C19代谢 CYP2C19 呈现基因多态性 立体选择性代谢Welage LS, Berardi RR. J Am Pharm Assoc (Wa

15、sh). 2000;40:5262.Spencer CM, Faulds D. Drugs. 2000;60:321329.第15页/共26页第十五页，共27页。PPIsPPIs的代谢的代谢(dixi)(dixi)途径途径Ishizaki T et al. Aliment Pharmacol Ther. 1999;13:27-36. Product labeling of esomeprazole (Astra Zeneca). 雷贝拉唑2C193A4Not CytochromeMediateddemethylatedthioethersulfone奥美拉唑2C193A43A42C19sulf

16、one5-hydroxy3-hydroxy5-O-desmethyl2C193A4demethylatedsulfone兰索拉唑2C193A4sulfonehydroxy2C19 (Major)埃索美拉唑3A4 (Remaining)sulfoneHydroxy and desmethyl85.5%90%50%73%10%潘妥拉唑第16页/共26页第十六页，共27页。OSNOCH3H3CH3CO经由经由(jngyu)CYP3A4降解降解/氧化氧化 经由经由(jngyu)CYP2C19 及及 CYP3A4 (极少极少)羟基化羟基化经由经由(jngyu)CYP2C19 及及 CYP2D6 (极少极

17、少)O-反甲基化反甲基化CH3I 相代谢相代谢NNO=S=OOHOH人体内奥美拉唑的代谢人体内奥美拉唑的代谢Maton PN and Burton ME. Clinicians Manual on Drug Interactions in Gastroenterology. London: Life Sciences Communications Ltd, 1996第17页/共26页第十七页，共27页。OSNCH3H3CH3COCH3NN I 相系相系统统(xtng)代谢物代谢物联合联合(linh)用药用药(如安定如安定)人体内人体内(t ni)奥美拉唑的代谢奥美拉唑的代谢Maton PN a

18、nd Burton ME. Clinicians Manual on Drug Interactions in Gastroenterology. London: Life Sciences Communications Ltd, 1996第18页/共26页第十八页，共27页。OSNOCH3H3COHF2CO经经由由CYP3A4降解降解(jin ji)/氧化氧化经经由由(jngyu)CYP2C19脱脱烷烷I 相代相代谢谢(dixi)II 相代相代谢谢结结合反合反应应NNO=S=OOHOSO3H人体内泮托拉唑代谢人体内泮托拉唑代谢Maton PN and Burton ME. Clinician

19、s Manual on Drug Interactions in Gastroenterology. London: Life Sciences Communications Ltd, 1996第19页/共26页第十九页，共27页。OSNOCH3H3COHF2CONNI 相系统相系统(xtng)联联合用合用药药(yn yo)(如安定如安定)代代谢谢物物人体内泮托拉唑代谢人体内泮托拉唑代谢Maton PN and Burton ME. Clinicians Manual on Drug Interactions in Gastroenterology. London: Life Sciences

20、 Communications Ltd, 1996第20页/共26页第二十页，共27页。PPI对对CYP2C19的抑制作用的抑制作用奥美拉唑奥美拉唑埃索美拉唑埃索美拉唑兰索拉唑兰索拉唑泮托拉唑泮托拉唑雷贝拉唑雷贝拉唑雷贝拉唑雷贝拉唑硫醚硫醚S-C19 美酚妥英HLM6.2(0.8)8.6 (1.0)0.45 (0.007)69.4(9.2)21.3 (2.8)2.4 (0.1)4羟基化r2C192.4(0.005)7.9 (0.5)0.74 (0.09)15.3(1.1)18.8 (1.3)2.8(0.1)R-奥美拉唑HLMNANT1.5(0.2)17.4(1.0)16.8 (1.9)3.1

21、(0.2)5-羟基化r2C19NANT0.91(0.005)13.9(0.9)17.3(1.4)8.3(0.8)Data are presented as mean Ki M (+/- STD)Ki（表观抑制常数）的倒数提示药物(yow)相互作用潜在可能Ki值越大说明药物(yow)相互作用潜在可能性越小Li XQ, et al. Drug Met Disp 2004;32(8):821-827第21页/共26页第二十一页，共27页。联合联合(linh)用药时与细胞色素用药时与细胞色素 P450 系统的相互作用系统的相互作用A d a p t e d f r o m B l u m e H ,

22、e t a l . D r u g S a f e t y 2 0 0 6 ; 2 9 ( 9 ) : 7 6 9 - 8 4 . ; W e l a g e L S , B e r a r d i R R . J A m P h a r m A s s o c ( W a s h ) . 2 0 0 C 0 ; 4 0 : 5 2 6 2 ; A n d e r s s o n T . C l i n P h a r m a c o k i n e t 2 0 0 1 ; 4 0 : 5 2 3 5 3 7 . No interaction? No data CL Clearance奥美奥美

23、埃索埃索兰索兰索潘妥潘妥 雷贝雷贝苯妥英苯妥英CLCL安定安定CLCL安替比林安替比林CL?CL?咖啡因咖啡因Conflicting?卡马西平卡马西平CL?环孢霉素环孢霉素Conflicting?口服避孕药口服避孕药?Conflicting?氨茶碱氨茶碱?Conflicting乙醇乙醇?华法林华法林CLCL美托洛尔美托洛尔?第22页/共26页第二十二页，共27页。合用药物合用药物埃索美拉唑埃索美拉唑兰索拉唑兰索拉唑奥美拉唑奥美拉唑泮托拉唑泮托拉唑雷贝拉唑雷贝拉唑抗酸药抗酸药未知矛盾的结论无44无45无46安替比林安替比林未知消除率消除率无48未知咖啡因咖啡因未知无49矛盾的结论无49、51未知

24、卡马西平卡马西平未知未知消除率无53未知口服避孕药口服避孕药未知矛盾的结论矛盾的结论无55未知环孢素环孢素未知未知矛盾的结论无59未知安定安定消除率无64消除率无67无a68双氯芬酸双氯芬酸未知未知无69无39未知地高辛地高辛未知未知吸收70无b吸收72乙醇乙醇未知无73无73无74未知格列本脲格列本脲未知未知未知无75未知左甲状腺素左甲状腺素未知未知未知无76未知美托洛尔美托洛尔未知未知无77无78未知萘普生萘普生未知未知无69无79未知硝苯地平硝苯地平未知未知吸收消除率无c81未知苯妥英苯妥英消除率无40消除率无86无87吡罗昔康吡罗昔康未知未知无69无88未知他克莫司他克莫司未知消除率8

25、9未知无90无89茶碱茶碱未知矛盾的结论无91、93无91、94无95华法林华法林未知无43消除率无98无955种种PPI药药物物(yow)相互作用相互作用概概要要第23页/共26页第二十三页，共27页。 本品可能减少生物利用度取决于胃内pH值的药物（如酮康唑）的吸收。请注意，这也适用于口服本品之前的短暂时间内所应用的药物。泮托拉唑的活性成份在肝脏内通过细胞色素P450酶系代谢，因此凡通过该酶系代谢的其它药物均不能除外与之有相互作用的可能性。然而对许多这类药物进行专门检测，如卡马西平、咖啡因、安定、双氯芬酸、地高辛、乙醇、格列本脲、美托洛尔、萘普生、硝苯地平、苯丙香豆素、苯妥英、吡罗昔康、茶碱

26、、华法林和口服避孕药等，却未观察到泮托拉唑与之有明显临床意义的相互作用。泮托拉唑与同时使用的抗酸药也没有相互作用。对泮托拉唑与同时服用的抗生素（克拉霉素，甲硝唑，阿莫西林）进行人体动力学研究(ynji)，未发现有临床意义的相互作用。潘妥洛克潘妥洛克(lu k)说明书说明书Egan LJ Clinical Gastroenterol Hepatol 2004;2:725730.第24页/共26页第二十四页，共27页。讨论讨论(toln)2C19亚型亚型慢代谢慢代谢(dixi)PM 强代谢强代谢(dixi) EM 纯合子纯合子 EM杂合子杂合子 第25页/共26页第二十五页，共27页。感谢您的观看(gunkn)！第26页/共26页第二十六页，共27页。NoImage内容(nirng)总结最近(zujn)的一个热点问题。301(9):937-944(doi: 10,1001/JAMA2009,261)。变量分析显示，合并使用PPI与单独使用氯吡格雷，前者会增加ACS患者的不良转归（死亡或重新入院）【校正风险倍，95%可信区间：1.11-1.41】。PAN: 1.02 (0.7-1.47)。与氯吡格雷-PPIs相关的不良反应危险性: 回顾性资料。49 (8): 509-533。5-O-desmethyl第二十七页，共27页。