肾素-血管紧张素系统药理实用教案

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1、第1页/共38页第一页，共38页。 肾素血管紧张素肾素血管紧张素- -醛固酮系统醛固酮系统 激肽系统激肽系统 (Renin-angiotensin-aldosterone system RAAS) (kinin system) (Renin-angiotensin-aldosterone system RAAS) (kinin system)血浆血浆 组织组织 血管紧张素原血管紧张素原( (肝肝) ) 激肽原激肽原 肾素肾素( (肾肾) ) 激肽释放激肽释放(shfng)(shfng)酶酶 血管紧张素血管紧张素(血浆血浆) ) 缓激肽缓激肽(BK)(BK) 心心, ,血管的糜酶血管的糜酶 AC

2、E( ACE(肺肺/ /血浆血浆) ACE ) ACE 血管紧张素血管紧张素(Ang) (Ang) 肾肾, ,心心, ,脑脑, ,血管血管 失活失活 B2-R PLC(+) B2-R PLC(+) 多数多数 AT1-R AT1-R 少数少数 AT2-R AT2-R 长期长期 NOS+ NOS+ 胞内钙胞内钙 IP3 IP3 醛固酮醛固酮 心心+ NA + NA 心血管心血管 细胞凋亡细胞凋亡 NO PLA2 NO PLA2 血管血管+, CA +, CA 增生增生 水钠储留水钠储留 血管扩张血管扩张 PGI2 PGI2 血压血压 血压血压 , ,抗心抗心, ,血管增生血管增生 交感张力交感张力

3、(zhngl)肾内压力肾内压力Na+负反馈负反馈胞内胞内cAMPACEIACEIATAT1 1-R-R阻断剂阻断剂螺内酯螺内酯交感交感(jio n)张力张力肾内压力肾内压力Na+负反馈负反馈胞内胞内cAMP第2页/共38页第二页，共38页。AngIIAngII（血浆；组织中自、旁分泌及细胞（血浆；组织中自、旁分泌及细胞(xbo)(xbo)内分泌内分泌AngIIAngII）促生长作用：）促生长作用：1 1、 直接促生长作用：增加胞内直接促生长作用：增加胞内DNADNA及及RNARNA的含量及代谢转换；增加胞内的含量及代谢转换；增加胞内 蛋白质合成，导致心肌肥厚。蛋白质合成，导致心肌肥厚。2 2、

4、 快速诱导心肌血管平滑肌细胞快速诱导心肌血管平滑肌细胞(xbo)(xbo)中原癌基因（中原癌基因（c-mycc-myc、c-fosc-fos、c-junc-jun）的表的表 达，促进了细胞达，促进了细胞(xbo)(xbo)生长、增殖，对重构肥厚起了主要介导作用。生长、增殖，对重构肥厚起了主要介导作用。 血浆血浆 AngII AngII 组织组织 AT1-R AT1-R（心、血管）（心、血管） 磷脂酶（磷脂酶（PLCPLC） 酪氨酸蛋白激酶（酪氨酸蛋白激酶（PTKPTK） 丝裂原激活的蛋白激酶（丝裂原激活的蛋白激酶（MSPKMSPK） IP3 IP3，DAG DAG 介导核内转录因子激活介导核内

5、转录因子激活 核蛋白磷酸化核蛋白磷酸化 胞内胞内Ca2+ RNACa2+ RNA多聚酶多聚酶II II磷酸化磷酸化 c-myc c-myc、c-fosc-fos激活激活 调节细胞调节细胞(xbo)(xbo)周期中重周期中重要基因要基因 促进细胞促进细胞(xbo)(xbo)生长生长第3页/共38页第三页，共38页。第一节 RAS及功能(gngnng)第4页/共38页第四页，共38页。AT1受体血管紧张素II兴奋AT1受体：1. 直接收缩血管，促进血管增生和心肌肥厚2. 促肾上腺髓质释放儿茶酚胺3. 促肾上腺皮质(pzh)释放醛固酮4. 促交感神经突触前膜释放去甲肾上腺素第5页/共38页第五页，共

6、38页。AT2受体拮抗AT1的功能,起着对抗细胞生长(shngzhng)和心肌肥厚及促细胞分化、凋亡作用,以及扩张血管,降低血压等作用。第6页/共38页第六页，共38页。（一）（一）AngII对血管、血压的影响对血管、血压的影响 增加外周阻力，易化交感神经作用，增加外周阻力，易化交感神经作用，收缩血管平滑肌，升高血压、促血管平滑收缩血管平滑肌，升高血压、促血管平滑肌细胞肌细胞(xbo)增生和肥大，引起血管重构。增生和肥大，引起血管重构。第7页/共38页第七页，共38页。（二）（二） AngII对心脏的影响对心脏的影响 正性肌力、正性频率，并在心肌肥厚与重构正性肌力、正性频率，并在心肌肥厚与重构

7、中起关键作用。中起关键作用。（三）（三） AngII对肾脏的影响对肾脏的影响 收缩收缩(shu su)肾脏入球小动脉和出球小动肾脏入球小动脉和出球小动脉，促进肾小球血管间质细胞增生及基质合成。脉，促进肾小球血管间质细胞增生及基质合成。（四）（四） AngII对肾上腺皮质的影响对肾上腺皮质的影响 促进醛固酮的释放，引起水钠潴留。促进醛固酮的释放，引起水钠潴留。第8页/共38页第八页，共38页。肾素血管紧张素肾素血管紧张素- -醛固酮系统醛固酮系统(xtng)(xtng)（RAASRAAS）抑制药）抑制药1. 肾素抑制药2. 血管紧张(jnzhng)素转化酶抑制药（ACEI)3. 血管紧张(jnz

8、hng)素受体（AT1）阻断药4. 醛固酮抑制药 第9页/共38页第九页，共38页。 1965年从巴西年从巴西(b x)蛇毒中发现缓激肽增强蛇毒中发现缓激肽增强因子因子(肽类肽类)，可抑制激肽酶，可抑制激肽酶II； 该肽还抑制该肽还抑制ACE，并证明，并证明ACE即激肽酶即激肽酶II； 1973年人工合成第一个年人工合成第一个ACEI-替普罗肽；替普罗肽； 1981年第二个年第二个ACEI合成合成-卡托普利；卡托普利； 1984年合成第二代年合成第二代ACEI-依拉普利，随后合依拉普利，随后合成多种第二代成多种第二代ACEI； 1991年合成第三代年合成第三代ACEI福辛普利，随后合成福辛普利

9、，随后合成多种第三代多种第三代ACEI。ACEI发展史发展史第10页/共38页第十页，共38页。1. ACE为含Zn2+的金属蛋白酶。ACEI必须含有(hn yu)与Zn2+结合的有效基团（1）含巯基：卡托普利（2）含羧基：依那普利、雷米普利、培哚普利（3）含磷酸基：福辛普利 药物与Zn2+亲和力及“附加结合点”数目决定药物作用强度和作用持续时间。含羧基的ACEI作用强、持久。CH2CHCH3ONCCHZn2+-SH+COOangiotensin-converting enzymeCH2CHCH3ONCCHZn2+-SH+COOangiotensin-converting enzyme第11页

10、/共38页第十一页，共38页。 活性药与前药：与活性药与前药：与Zn2+Zn2+结合的必须是结合的必须是SH SH 、POO POO 、 COOH COOH，有些药（依那普利、福辛普利，有些药（依那普利、福辛普利等）为前体，须在体内转化等）为前体，须在体内转化(zhunhu)(zhunhu)后才能起后才能起效。效。第12页/共38页第十二页，共38页。（一）抑制循环及局部组织中的（一）抑制循环及局部组织中的ACE，抑制，抑制AngII的的生成生成（二）减少缓激肽的降解，促进缓激肽的舒张（二）减少缓激肽的降解，促进缓激肽的舒张(shzhng)血管、抑制血小板聚集的作用、抗心血血管、抑制血小板聚集

11、的作用、抗心血管重构。管重构。（三）保护血管内皮细胞，抗动脉粥样动脉粥样硬（三）保护血管内皮细胞，抗动脉粥样动脉粥样硬化化 抗氧自由基形成，抑制抗氧自由基形成，抑制LDL氧化，抑制血管平氧化，抑制血管平滑肌增殖、迁移，抑制巨噬细胞功能，保护内皮细滑肌增殖、迁移，抑制巨噬细胞功能，保护内皮细胞。胞。二、二、ACEIACEI药理作用与应用药理作用与应用(yngyng)(yngyng)第13页/共38页第十三页，共38页。第14页/共38页第十四页，共38页。缓激肽缓激肽 失活肽失活肽ACEACE抑制抑制(yzh)药药血管血管(xugun)内皮内皮B2受体受体 PGI2 NO恢复依赖内皮的血管恢复依

12、赖内皮的血管(xugun)扩张功能扩张功能ACEI保护血管内皮细胞保护血管内皮细胞作用机制作用机制 第15页/共38页第十五页，共38页。ACEIACEI临床应用：临床应用：1.1.治疗高血压。治疗高血压。 降压平稳，不伴心率加快，低降压平稳，不伴心率加快，低血压反应少，无水钠潴留，不易产血压反应少，无水钠潴留，不易产生耐受性，作用时间长。生耐受性，作用时间长。 有器官有器官(qgun)(qgun)保护作用，对保护作用，对伴有心衰、糖尿病或肾病的高血压伴有心衰、糖尿病或肾病的高血压为首选药。为首选药。第16页/共38页第十六页，共38页。ACEI临床(ln chun)应用第17页/共38页第十

13、七页，共38页。 药理作用药理作用(zuyng) (zuyng) 应用应用 醛固酮减少醛固酮减少 血管扩张血管扩张 NA NA，CACA减少减少 阻止心血管病理性重构阻止心血管病理性重构 保护血管内皮细胞保护血管内皮细胞 抗抗ASAS作用作用(zuyng)(zuyng)(含含SHSH的有抗氧化作用的有抗氧化作用(zuyng)(zuyng) 抗心肌缺血与心肌保护作用抗心肌缺血与心肌保护作用(zuyng) (zuyng) 胰岛素增敏作用胰岛素增敏作用(zuyng)(zuyng)高血压高血压CHFCHF及及心肌梗死心肌梗死(xn j n s)(xn j n s)糖尿病肾病糖尿病肾病(shn bn)及

14、其它肾病及其它肾病(shn bn)血压血压 缓激肽缓激肽 堆积堆积减少减少AngAng 生成生成 心、血管保心、血管保护作用护作用 第18页/共38页第十八页，共38页。三、不良反应：轻微。三、不良反应：轻微。 首剂低血压（首剂低血压（3%3%）：）：POPO吸收快，吸收快，F F高，宜高，宜小量开始。小量开始。 影响肾功能：对肾动脉阻塞影响肾功能：对肾动脉阻塞/ /肾动脉硬化肾动脉硬化造成的双侧肾病，造成的双侧肾病， 用后会加重肾功能损伤，由用后会加重肾功能损伤，由于影响于影响AngAng对出对出 球小动脉收缩的作用，降低球小动脉收缩的作用，降低肾灌注压，导致肾灌注压，导致 滤过率与肾功能降

15、低。滤过率与肾功能降低。 咳嗽（咳嗽（5-20%5-20%）：无痰干咳，是被迫停药）：无痰干咳，是被迫停药的主要原因，可的主要原因，可 能与肺内缓激肽和能与肺内缓激肽和PGPG积聚有积聚有关。关。 依那普利依那普利, ,赖诺普利赖诺普利 卡托普卡托普利利 福辛普利。福辛普利。 血管神经性水肿血管神经性水肿(shuzhng)(shuzhng)：用药：用药1 1月月内出现，多发生在面、口腔、鼻内出现，多发生在面、口腔、鼻 部与缓激肽增多有关。部与缓激肽增多有关。 5. 5.低血糖：低血糖： 特别是卡托普利增强对胰特别是卡托普利增强对胰岛素的敏感性。岛素的敏感性。醛固酮减少醛固酮减少 高血钾高血钾:

16、 AngII: AngII减少，引起醛固酮减减少，引起醛固酮减少，有个体差异，在少，有个体差异，在 肾功能障碍及同时服保钾利肾功能障碍及同时服保钾利尿剂者更多见。尿剂者更多见。 妊娠与哺乳：妊娠中后期可致畸。亲脂性妊娠与哺乳：妊娠中后期可致畸。亲脂性ACEIACEI可经乳汁分泌。可经乳汁分泌。 含巯基的卡托普利导致味觉障碍、瘙痒性含巯基的卡托普利导致味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等丘疹、白细胞缺乏等 缓激肽增多缓激肽增多(zn du)第19页/共38页第十九页，共38页。几种常见几种常见ACEI结构和上巿情况结构和上巿情况(第一第一(dy)、二、三代、二、三代) 卡托普利卡托普利(Capto

17、pril) Squibb(美美)/1981/德国德国依拉普利依拉普利(Enalapril) Merck(美美)/1984/德国德国雷米普利雷米普利(Ramipril) Hoechst(德德)/1989/法国法国(f u)赖诺普利赖诺普利(Lisinopril) Merck(美美)/1987/新西兰新西兰培哚普利培哚普利(Perindopril) Schwarz(德德)/1989/法国法国(f u)贝拉普利贝拉普利(Benazepril) Ciba-Gigy(瑞瑞)/1990/丹麦丹麦第20页/共38页第二十页，共38页。几种常见几种常见ACEI结构和上巿情况结构和上巿情况(qngkung)(第

18、第一、二、三代一、二、三代) 西拉普利西拉普利(Cilazapril) Hoffman/1990/瑞士瑞士(ru sh) 福辛普利福辛普利(Fosinopril) B-M(Squibb)(美美)/1991/英国英国(yn u)群多普利群多普利(Trandolapril) Rossel-Uclaf/1993/德英美德英美螺普利螺普利(Spirapril) Schering-Plough/1995/芬兰芬兰第21页/共38页第二十一页，共38页。卡托普利卡托普利 CaptoprilCaptopril 一、药理作用一、药理作用: :降压作用起效快，药后降压作用起效快，药后1h1h达峰值达峰值 降压效

19、果与患者的降压效果与患者的RASRAS系统的活动状态，肾素水系统的活动状态，肾素水平高的平高的/ /低盐饮食低盐饮食(ynsh)/(ynsh)/服利尿药者作用明显，服利尿药者作用明显，降压持续降压持续8-12h8-12h含有巯基，有自由基清除作用，对缺血再灌注损含有巯基，有自由基清除作用，对缺血再灌注损伤有保护作用伤有保护作用第22页/共38页第二十二页，共38页。二、体内(t ni)过程 口服吸收快，生物利用度75%。食物对其吸收有影响，应饭前服。 体内分布(fnb)广，t1/2约2小时。 约4050%以原形从肾排出，其他以代谢物形式从肾排出。第23页/共38页第二十三页，共38页。三、临床

20、应用三、临床应用1.1.高血压。对伴有慢性肾功能不全、充血高血压。对伴有慢性肾功能不全、充血性心力衰竭、冠心病和脑血管疾病的高血性心力衰竭、冠心病和脑血管疾病的高血压患者均有良效，能降低高血压患者死亡压患者均有良效，能降低高血压患者死亡率率2 .2 . 充 血 性 心 力 衰 竭 。 通 过 扩 张 动 脉充 血 性 心 力 衰 竭 。 通 过 扩 张 动 脉(dngmi)(dngmi)和静脉血管，减少血容量，减轻和静脉血管，减少血容量，减轻心脏前后负荷，改善心功能，并且抑制心心脏前后负荷，改善心功能，并且抑制心肌重构，从而降低病死率。肌重构，从而降低病死率。第24页/共38页第二十四页，共3

21、8页。【不良反应】【不良反应】 毒性小，耐受性好，主要毒性小，耐受性好，主要(zhyo)不良不良反应为咳嗽和青霉胺样反应反应为咳嗽和青霉胺样反应第25页/共38页第二十五页，共38页。依那普利依那普利 EnalaprilEnalapril 特点：特点：1.1.依那普利的代谢物依那普利酸对依那普利的代谢物依那普利酸对ACEACE的抑制的抑制作用比卡托普利强约作用比卡托普利强约1010倍。倍。2.2.依那普利作用出现缓慢，但维持时间较长依那普利作用出现缓慢，但维持时间较长（24h24h） 。3.3.毒性小，对血糖和脂质代谢影响小，口服易毒性小，对血糖和脂质代谢影响小，口服易吸收，不受食物影响。因不

22、含吸收，不受食物影响。因不含-SH-SH，味觉障碍、瘙，味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏痒性丘疹、白细胞缺乏(quf)(quf)等少见。等少见。4.4.用于治疗高血压和慢性心功能不全。用于治疗高血压和慢性心功能不全。第26页/共38页第二十六页，共38页。赖诺普利（赖诺普利（lisinopril): lisinopril): 1 1、口服吸收、口服吸收30%30%，不受食物影响。，不受食物影响。 2 2、含、含-COOH-COOH，可直接起效，作用及维持，可直接起效，作用及维持(wich)(wich)时间比依那时间比依那 普利稍强。普利稍强。 3 3、应用及不良反应同依那普利。、应用及不良反应

23、同依那普利。 第27页/共38页第二十七页，共38页。第28页/共38页第二十八页，共38页。第二节第二节 血管紧张血管紧张(jnzhng)(jnzhng)素素IIII受体阻断药受体阻断药 对对AT1受体有高度选择性，亲和力强，受体有高度选择性，亲和力强，作用专一且持久作用专一且持久(chji)。代表药物代表药物氯沙坦（氯沙坦（losartan） 缬沙坦（缬沙坦（valsartan） 厄贝沙坦（厄贝沙坦（irbesartan） 坎替沙坦（坎替沙坦（candesartan）第29页/共38页第二十九页，共38页。一 、 药 理 作 用 与 应 用(yngyng)1、直接阻断、直接阻断AngII

24、与受体的结合。与受体的结合。（1）拮抗）拮抗ACE及糜酶旁路产生及糜酶旁路产生(chnshng)的的AngII，阻，阻断作用更完全断作用更完全（ 2 ） 拮 抗） 拮 抗 A n g I I 的 促 生 长 作 用的 促 生 长 作 用（3）反馈性肾素增加，激活）反馈性肾素增加，激活AT2受体，进而激活缓激受体，进而激活缓激 肽肽-NO途径，舒张血管，降低血压。途径，舒张血管，降低血压。2、用途似、用途似ACEI。3、不产生、不产生(chnshng)咳嗽，无胰岛素增敏作用。咳嗽，无胰岛素增敏作用。第30页/共38页第三十页，共38页。 二、二、AT1AT1受体拮抗药与受体拮抗药与ACEIACE

25、I比较及合用问题：比较及合用问题：1 1、AT1AT1受体拮抗药不抑制受体拮抗药不抑制ACEACE，不产生缓激肽增多，不，不产生缓激肽增多，不引起的咳嗽引起的咳嗽(k su)(k su)。在不能耐受。在不能耐受ACEIACEI的咳嗽的咳嗽(k (k su)su)病人，可改用病人，可改用AT1AT1受体拮抗药。受体拮抗药。2 2、拮抗、拮抗ACEACE及糜酶旁路产生的及糜酶旁路产生的AngIIAngII，阻断作用更完全。，阻断作用更完全。3 3、但缺乏、但缺乏ACEIACEI的缓激肽的缓激肽-NO-NO的心血管保护作用，无胰的心血管保护作用，无胰岛素增敏作用和降低血浆纤维蛋白原的作用。岛素增敏作

26、用和降低血浆纤维蛋白原的作用。 AT1 AT1受体抑制剂和受体抑制剂和ACEIACEI各有优缺点，两药合用疗效各有优缺点，两药合用疗效相加，不良反应未见增加。相加，不良反应未见增加。第31页/共38页第三十一页，共38页。氯沙坦（氯沙坦（losartan)losartan)1 1、口服吸收，生物利用度、口服吸收，生物利用度33%33%，14%14%可代谢为可代谢为EXP3174EXP3174，活，活性比氯沙坦强性比氯沙坦强10-4010-40倍。倍。2 2、高度选择性阻断、高度选择性阻断AT1AT1受体，对肾血流影响同受体，对肾血流影响同ACEIACEI， 对高血压、糖尿病合并肾功不全者有保护

27、作用；促进对高血压、糖尿病合并肾功不全者有保护作用；促进 尿酸排泄，对合用尿酸排泄，对合用(hyng)(hyng)利尿药者有利；长期用能利尿药者有利；长期用能逆转左室逆转左室 肥厚和血管增生。肥厚和血管增生。3 3、可用于高血压、可用于高血压、CHFCHF。4 4、不产生咳嗽，血管神经性水肿，无胰岛素增敏作用，、不产生咳嗽，血管神经性水肿，无胰岛素增敏作用， 对血脂及血糖影响小。对血脂及血糖影响小。第32页/共38页第三十二页，共38页。小结(xioji) RAS抑制药的主要优点： 降压的同时有显著的靶器官保护作用(zuyng)（这种保护作用(zuyng)不依赖于其降压作用(zuyng)）,并

28、且可降低心血管事件发生率和死亡率。第33页/共38页第三十三页，共38页。作用特点：作用特点：1降压降压(jin y)时不伴有反射性心率加快，心排出量不时不伴有反射性心率加快，心排出量不减少，且具有扩张肾血管增加肾血流量作用。减少，且具有扩张肾血管增加肾血流量作用。2长期服用无耐受性，不易引起电解质紊乱和脂质代谢长期服用无耐受性，不易引起电解质紊乱和脂质代谢障碍，可降低糖尿病、肾病和其他肾实质性损害患者肾小障碍，可降低糖尿病、肾病和其他肾实质性损害患者肾小球损伤的可能性。球损伤的可能性。 3可防止和逆转高血压患者血管壁的增厚和心肌细胞增可防止和逆转高血压患者血管壁的增厚和心肌细胞增生肥大，发挥

29、直接及间接的心脏保护作用，同时改善高血生肥大，发挥直接及间接的心脏保护作用，同时改善高血压患者的生活质量，降低死亡率。压患者的生活质量，降低死亡率。第34页/共38页第三十四页，共38页。肾素抑制剂 肾素抑制剂作为抗高血压药应该类似于或优于肾素抑制剂作为抗高血压药应该类似于或优于和和1 1受体拮抗剂受体拮抗剂, ,因为其阻断的起始环节因为其阻断的起始环节, ,但但目前尚没有肾素抑制剂成功用于临床目前尚没有肾素抑制剂成功用于临床, ,主要原因就是肾素主要原因就是肾素活性具有种属特异性活性具有种属特异性, ,使得人类肾素抑制剂的抗高血压药使得人类肾素抑制剂的抗高血压药效学试验只能在灵长类动物体内进

30、行效学试验只能在灵长类动物体内进行, ,难度大难度大, ,费用高费用高, ,阻阻碍碍(z i)(z i)了其研发。了其研发。 目前目前, ,由瑞士公司研发的由瑞士公司研发的已完成了用于高血压治疗的已完成了用于高血压治疗的、期临床研究工作期临床研究工作, ,成为第一个将进入成为第一个将进入期临床研究的可口服的肾素抑制剂期临床研究的可口服的肾素抑制剂, ,有望成为治疗高血压的又一有价值的新药。有望成为治疗高血压的又一有价值的新药。第35页/共38页第三十五页，共38页。醛固酮抑制剂 醛固酮为中关键组成部分,对高血压和心力衰竭的发生与发展起促进作用。现有证据说明,醛固酮可能影响血管重塑、胶原生成和一种(y zhn)改变内皮功能的非基因组作用。 醛固酮抑制剂 选择性醛固酮受体拮抗剂第36页/共38页第三十六页，共38页。复习(fx)思考题：1、阐述ACE抑制药的药理作用和临床应用2、试比较ACE抑制药和AT1阻滞(z zh)药的作用特点第37页/共38页第三十七页，共38页。感谢您的观看(gunkn)！第38页/共38页第三十八页，共38页。