EGFRTKI药物如何让患者最大化地受益实用教案

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1、肺癌(fi i)分子亚型：非小细胞肺癌(fi i)TakashiKohno et al., Transl Lung Cancer Res 2015; 4(2): 156-164.东亚(Dng Y)NSCLC西方(xfng)NSCLC第1页/共38页第一页，共39页。患者种族是EGFR突变状态的独立预测因子可能为EGFR（+）（51.8%）可能为EGFR（-）（48.2%）吸烟状态/包数年是EGFR突变状态的独立预测因子可能为EGFR（+）的不吸烟腺癌人群（60.7%）可能为EGFR（-）的不吸烟腺癌人群（39.3%）Shi Y et al. , J Thorac Oncol 2014; 9(2

2、): 154-162.亚洲亚裔腺癌人群(rnqn)具有约50%的EGFR高突变率第2页/共38页第二页，共39页。EGFR-TKI治疗(zhlio)开启精准之路INTACTIDEALISELV-15-32INTERESTTORCHIPASSFirst-SIGNAL OPTIMALEURTACWJTOG3405NEJ002LUX-lung3,6CONVINCE第3页/共38页第三页，共39页。EGFR TKI的获益基于(jy)EGFR 突变状态 第4页/共38页第四页，共39页。Trial N （EGFR m+）EGFRM+ORR（%）PFS（月）HR PFSIRESSAIPASS26119缺失

3、 / L858R +其他（8）71.2 vs 47.39.8 vs 6.40.48First-SIGNAL4219缺失 / L858R84.6 vs 37.58.4 vs 6.70.61WJTOG 340517219缺失 / L858R62.1 vs 32.29.6 vs 6.60.49NEJGSG00222419缺失 / L858R +其他（6）73.7 vs 30.710.8 vs 5.40.30TarcevaOPTIMAL15419缺失 / L858R83 vs 3613.1 vs 4.60.16EURTAC17319缺失 / L858R58 vs 15 9.7 vs 5.20.37EN

4、SURE21019缺失 / L858R62 vs3411 vs 5.6 0.34AfatinibLUX-LUNG 330819缺失 / L858R +其他（11）61 vs 2211.1 vs 6.90.58LUX-LUNG 636419缺失 / L858R +其他66.9 vs 23.011.0 vs 5.60.28IcotinibCONVINCE29619缺失 / L858R +其他64.8VS33.89.9VS7.30.67Mok et al., NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al., Lancet Oncology 2010,

5、 Maemondo NEJM 2010, Zhou et al., ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012, Yang JC et al., ASCO 2012, Wu YL et al., ASCO 2013Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041十项随机研究奠定了EGFR-TKI在EGFR突变阳性患者(hunzh)中的一线治疗地位第5页/共38页第五页，共39页。n事件n (%)中位值(月)95% CI仅接受化疗*2117 （81）11.707.2922.87仅接受EGFR TKI3322 （67）20.6716.6228

6、.32接受化疗和EGFR TKI9450 （53）30.3925.99NRZhou et al., ASCO 2012, abstr 7520.1.00.80.60.40.200510152025303540时间 （月）OS 的概率接受化疗和EGFR TKI 的患者 vs 仅接受化疗的患者 p=0.0001仅接受EGFR TKI的患者 vs 仅接受化疗的患者p=0.057Log-rank p value =0239(84)分期 IIIB29(10) IV256(90)EGFR突变 外显子19154(54) 外显子21131(46)合计285(100)HR(95%CI)P交互P0.0880.82

7、(0.42,1.60)0.5620.42(0.29,0.63)0.0010.6930.56(0.27,1.19)0.1300.62(0.43,0.88)0.0060.1030.77(0.34,1.74)0.5240.55(0.39,0.77)0.0010.7110.82(0.19,3.50)0.7890.59(0.42,0.81)0.0010.0770.43(0.27,0.69)0.0010.93(0.58,1.50)0.7670.67(0.49,0.90)0.0080.00.51.01.52.0埃克替尼组更佳对照组更佳第10页/共38页第十页，共39页。 次要终点(zhngdin): 客观缓

8、解率ORRIcotinib also showed better tumor response rate (64.8% vs 33.8%, p0.001)ORR（%）第11页/共38页第十一页，共39页。CONVINCE研究意义(yy)与地位pCONVINCE研究与既往9个TKIs研究相比，对照组设计更加科学合理。p对照组培美曲塞+顺铂方案，4周期后培美曲塞同药维持治疗(zhlio)。p培美曲塞JMDB研究显示，培美曲塞方案显著优于其他三代方案、p培美曲塞PARAMOUNT研究显示，同药维持治疗(zhlio)方案能获得显著的生存获益p培美曲塞联合铂类一线治疗(zhlio)及培美曲塞维持治疗(z

9、hlio)是目前晚期肺腺癌的最佳方案pCONVINCE研究首次证实埃克替尼治疗(zhlio)EGFR突变患者优于化疗+单药维持。p9.9m vs 7.3m; HR 0.67, p = p安全性：埃克替尼组显著低于化疗组，,常见的不良反应为1、2度皮疹、腹泻等pCONVINCE研究与IPASS，OPTIMAL一样是中国专家对世界的又一重大贡献。pCONVINCE 研究奠定了EGFR-TKI一线治疗(zhlio)EGFR突变的地位不可动摇。第12页/共38页第十二页，共39页。对于对于(duy)(duy)明确的突变明确的突变阳性患者，首选推荐的应阳性患者，首选推荐的应为为TKITKI治疗治疗第13

10、页/共38页第十三页，共39页。 如何(rh)最大化EGFR-TKI的疗效?第14页/共38页第十四页，共39页。l 不同突变类型的获益人群(rnqn)（19与21突变）l Which TKI？l TKI与其它治疗联合？第15页/共38页第十五页，共39页。特定EGFR突变及临床特征对EGFR TKI vs 化疗治疗EGFR突变肺癌结局(jij)的影响：一项Meta分析Lee CK. et al., J Clin Oncol 2015; 33(17): 1958-1965.第16页/共38页第十六页，共39页。临床试验 HR 95% CI HR 95% CI 19外显子缺失 21外显子突变EN

11、SURE 0.20 0.12-0.33 0.54 0.32-0.91EURTAC 0.27 0.17-0.43 0.53 0.29-0.97LUX-Lung3 0.28 0.18-0.44 0.73 0.46-1.16LUX-Lung6 0.20 0.13-0.32 0.32 0.19-0.54NEJ002 0.24 0.15-0.38 0.33 0.20-0.54OPTIMAL 0.13 0.07-0.24 0.26 0.14-0.48WJTOG 3405 0.42 0.26-0.66 0.69 0.44-1.07总计 0.24 0.20-0.29 0.48 0.39-0.58 （ p0.0

12、01） （ p0.001）0.010.1110有利于EGFR TKI有利于化疗0.010.1110有利于EGFR TKI有利于化疗与化疗相比，EGFR TKI治疗(zhlio)19外显子缺失患者的生存获益较21外显子突变增加50%（）EGFR TKI治疗19外显子缺失患者(hunzh)的PFS获益显著优于21外显子突变Lee CK. et al., J Clin Oncol 2015; 33(17): 1958-1965.第17页/共38页第十七页，共39页。但无论19还是21突变患者,TKI较化疗均显著(xinzh)降低患者的疾病进展风险19突变患者 TKI治疗较化疗显著降低72%的疾病(j

13、bng)进展风险21突变(tbin)患者 TKI治疗较化疗显著降低53%的疾病进展风险19突变患者和21突变患者分别应用一线TKI和化疗在降低疾病进展风险的比较 (HR for PFS)化疗更好TKI更好September 2014 | Volume 9 | Issue 9 | e107161第18页/共38页第十八页，共39页。 如何(rh)最大化EGFR-TKI疗效?l 不同突变类型(lixng)的获益人群l 哪个更优？l TKI与其它治疗联合？第19页/共38页第十九页，共39页。哪个(n ge)TKI药物更优？Effective Tolerable Affordable 第20页/共3

14、8页第二十页，共39页。PD-153035， IC50Science, 1994, 265: 1093-95Parke-Davis吉非替尼 VS 厄罗替尼 VS 埃克替尼GefitinibAstraZenecaErlotinibGenentechIcotinib, Betta Pharma从化学结构(jigu)方面三个TKI药物都有共同的喹唑啉类的母环，因侧链的不同表现在临床上疗效及毒副作用上有所差异，凯美纳为闭环结构(jigu)第21页/共38页第二十一页，共39页。102030405060700204060801000OS（%）时间(shjin)（月）0204060801000102030

15、40506070时间（月）PFS（%）风险(fngxin)比（95% CI）=（）分组例数事件次数中位值（月）P值吉非替尼12811110.40.108厄洛替尼12810713.0风险(fngxin)比（95% CI）（）分组例数事件次数中位值（月）P值吉非替尼1289220.10.250厄洛替尼1289222.9厄罗替尼与吉非替尼相比，无论PFS还是OS都无统计学差异Jin-Ji Yang, et al. MINI16.13.WCLC 2015.CTONG0901：厄罗替尼VS. 吉非替尼前瞻性头对头临床研究第22页/共38页第二十二页，共39页。首个头对头III期随机对照研究：吉非替尼 v

16、s. 厄洛替尼 WJOG 5108L提示(tsh)：吉非替尼未能证明疗效不劣于厄洛替尼HR的CI上限=，非劣效性假设不成立 （）N. Katakami et al. , ASCO 2014;Abstr. 8041.一项纳入559 例晚期(wnq)肺腺癌患者的III期、随机、多中心研究，患者分别接受厄洛替尼或吉非替尼治疗前瞻性WJOG 5108研究显示，吉非替尼 与厄洛替尼疗效(lioxio)无关异 7.5第23页/共38页第二十三页，共39页。ICOGEN研究(ynji)显示：凯美纳VS吉非替尼疗效相当Y Shi,et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953

17、-61. .主要终点：无进展生存期(PFS)次要终点： 总生存期(OS) 客观缓解率(ORR) 疾病控制率(DCR) 疾病进展时间(TTP) 生活质量(QoL) 安全性与耐受性探索性终点： EGFR基因突变主要入组条件 (N=399)l年龄：18 75 岁 lIIIB或 IV期 NSCLCl预期生存12 周l已接受1或2化疗方案 (至少1个含铂)lPS评分2l1g个符合RECIST标准的靶病灶l各器官功能状况良好吉非替尼250 mg qd(n=199)凯美纳125 mg Tid(n=200)1:1 随机评价凯美纳和吉非替尼治疗既往接受过一个或两个化疗的局部晚期或转移的NSCLC患者的疗效和安全

18、性的多中心、随机、双盲、双模拟、平行对照III期临床研究第24页/共38页第二十四页，共39页。ICOGEN研究(ynji)：吉非替尼vs. 凯美纳 Y Shi,et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61. PFS (m)ORR (%)DCR(%)OS(m)TTP(m)*一年OS(%)FAS(N)突变(N)野生(N)FAS突变野生凯美纳4.6(200)7.8(29)2.4(39)27.6595.175.413.35.158.8吉非替尼3.4(199)5.3(39)2.2(27)27.2543.174.913.93.658.2突变和野生(yshng)：

19、指EGFR突变型和野生(yshng)型*有统计学显著意义第25页/共38页第二十五页，共39页。凯美纳厄洛替尼吉非替尼一代(y di)TKI: 三者疗效相当，无差异一线(yxin)月二线月一线(yxin)月二线月一线PFS:月11月二线月N. Katakami et al. , ASCO 2014;Abstr. 8041Y Shi,et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61. .第26页/共38页第二十六页，共39页。1st generation vs 2nd generation临床试验Pooled或Meta 分析ARCHER 1050Random

20、ized, Phase III study（2013） dacomitinib vs. gefitinib101项试验的Pooled 分析（2014）afatinib vs. gefitinib vs. chemotherapyARCHER 1009Randomized Phase III Study（2014） Dacomitinib vs. Erlotinib12项III 期试验的Meta分析（2014）Erlotinib vs. gefitinib vs. afatinib vs. Icotinib WJOG 5108LRandomized, Phase III study（2014）

21、gefitinib vs. erlotinib8项III 期试验的Meta 分析（2014）Erlotinib vs. gefitinib vs. afatinib vs. chemotherapyLUX-Lung 7A randomised, open-label, phase IIB trial（2015） afatinib vs. gefitinib96项期试验的Meta 分析（2015）gefitinib vs. erlotinib vs. afatinib vs. dacomitinib vs. Icotinib LUX-Lung 8A randomised, open-label,

22、 phase III trial（2015）afatinib vs. erlotinib8项III 期试验的Meta 分析（2015）Erlotinib vs. gefitinib vs. afatinib第27页/共38页第二十七页，共39页。哪个(n ge)TKI更优？Effective Tolerable Affordable 第28页/共38页第二十八页，共39页。TKI药物：安全性的间接比较 (所有级别( jbi)不良事件)发生率 (%)ICOGENISELBR21ICOGEN药物吉非替尼吉非替尼厄洛替尼凯美纳腹泻27.6275518.5恶心5.017403.0皮疹49.237764

23、0因毒性退出研究4.5552.5Shepherd FA, et al. J Clin Oncol 2000; 18:2095-2103.Thatcher N, et al. Lancet 2005; 366:1527-1537.Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005; 353:123-132.Sun Y, et al. Presented at 2011 WCLC and 2012 ASCO.第29页/共38页第二十九页，共39页。What is good drugEffective Tolerable Affordable 第30页/共38页第三十页，共3

24、9页。3个EGFR TKI药物(yow)的价格比较时间段比较项目吉非替尼厄罗替尼凯美纳国家谈判前月治疗费用1.5万1.9万1.2万赠药5赠4赠6赠*日治疗费用500元/天657元/天400元/天国家谈判后月治疗费用7000180006000减价幅度55%30%54%日治疗费用233元/天460元/天183元/天赠药10赠4+(8)+1赠12赠* 总价按照10个周期计算（和一线PFS类似）；* 假设：患者支付部分按照40%患者自负，60%国家报销(boxio)计算；*部分省市已经在医保报销(boxio)范围内*肿瘤(zhngli)资讯第31页/共38页第三十一页，共39页。 如何(rh)最大化E

25、GFR-TKI疗效?l 不同(b tn)突变类型的获益人群l Which TKI？l TKI与其它治疗联合？第32页/共38页第三十二页，共39页。TKI与其它(qt)治疗的联合TKI化疗抗血管其它小分子抑制剂免疫放疗第33页/共38页第三十三页，共39页。TKI未来面临(minlng)的问题？第34页/共38页第三十四页，共39页。第一代靶向药物(yow)耐药机制1、靶基因(jyn)改变； 2、旁路、下游通路激活；3、表型转化； 4、机制不明；5、药理学方面的问题 第一代EGFR TKI的耐药机制(jzh)第一代 ALK抑制剂的耐药机制Sequist LV，et al. Sci Transl

26、 Med 2011，23；3（75）Doebele RC, et al. Clin Cancer Res 2012; 18(5):1472-1482.第35页/共38页第三十五页，共39页。内容(nirng)小结p 随着肺癌个体化治疗的发展，对于晚期NSCLC 有EGFR基因突变患者，应优先给予TKI治疗，使患者最大化受益(shuy)p 对于临床应用的几种TKI，研究显示疗效相当，凯美纳安全性更优p TKI与其他治疗手段的联合，是最大化地发挥TKI的疗效p TKI在术后辅助治疗的选择，是TKI需要探索和临床研究验证的领域p TKI耐药问题处理是TKI的发展方向第36页/共38页第三十六页，共3

27、9页。谢谢(xi xie)!第37页/共38页第三十七页，共39页。感谢您的观看(gunkn)！第38页/共38页第三十八页，共39页。NoImage内容(nirng)总结肺癌分子亚型：非小细胞肺癌。肺癌分子亚型：非小细胞肺癌。吸烟状态/包数年是EGFR突变状态的独立预测因子(ynz)。十项随机研究奠定了EGFR-TKI在EGFR突变阳性患者中的一线治疗地位。CONVINCE研究再次证实：EGFR突变患者中，首选EGFR-TKI药物。CONVINCE研究证实：TKI在突变患者中不仅优于化疗同时优于化疗+维持。安全性：埃克替尼组显著低于化疗组，,常见的不良反应为1、2度皮疹、腹泻等第三十九页，共39页。