丙肝诊断与治疗

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1、1会计学丙肝诊断与治疗丙肝诊断与治疗 Ghany M, et al. Hepatology 2009; 49: 1335试验类别试验类别监测监测确确诊诊治疗治疗疗程疗程评估治疗评估治疗应答应答预测持续预测持续应答应答HCV抗体抗体 (EIA)HCV RNA HCV基因型基因型XXXX随着定量分析（随着定量分析（10-50 IU/mL）的敏感性增加，定性分析的重要性下降）的敏感性增加，定性分析的重要性下降 EIA =酶联免疫分析酶联免疫分析X19931993年前有输血或使用血液制品史者年前有输血或使用血液制品史者使用非一次性注射器和未经严格消毒牙科器械，接受内镜检使用非一次性注射器和未经严格消毒

2、牙科器械，接受内镜检查、有创操作、针刺、血液透析者，有纹身、穿耳环孔史者查、有创操作、针刺、血液透析者，有纹身、穿耳环孔史者静脉药瘾者静脉药瘾者与丙肝患者共用过剃须刀、牙刷者与丙肝患者共用过剃须刀、牙刷者男男同性恋人群及性工作者男男同性恋人群及性工作者器官移植患者器官移植患者1.庄辉. 医学研究杂志. 2012(7), 1-2.传统认为的丙肝传播模式传统认为的丙肝传播模式 输血输血 吸毒者混用注射器吸毒者混用注射器其他形式的其他形式的HCVHCV暴露暴露-10%-10%（职业暴（职业暴露、透析、家庭传播、性接触）露、透析、家庭传播、性接触）未知形式的未知形式的HCVHCV传播模式传播模式-20

3、-2040%40%60%必须引起重视的丙肝传播途径必须引起重视的丙肝传播途径 医源性感染医源性感染( (牙科器械、内窥镜、牙科器械、内窥镜、介入性操作、外科手术介入性操作、外科手术) )不洁注射不洁注射生活方式相关生活方式相关( (纹身、美容、美甲、纹身、美容、美甲、修脚修脚) )J Viral Hepat. 2006 Nov;13(11):775-82.Orland J. Acute hepatitis C. Hepatology 2001 Feb;33(2):321327Orland J. Acute hepatitis C. Hepatology 2001 Feb;33(2):32132

4、7Orland J. Acute hepatitis C. Hepatology 2001 Feb;33(2):321327Orland J. Acute hepatitis C. Hepatology 2001 Feb;33(2):321327Mosley J, et al. Viral and host factors in early hepatitis C virus infection.Hepatology 2005 Jul;42(1):8692 慢性丙型肝炎的临床表现慢性丙型肝炎的临床表现Hadziyannis SJ. Hadziyannis SJ. J Eur Acad Derm

5、atol Venereol. J Eur Acad Dermatol Venereol. 1998;10:12-21.1998;10:12-21.血液血液系统系统 混合混合型冷球蛋白血症型冷球蛋白血症 再生再生障碍性贫血障碍性贫血 血小板血小板减少症减少症 非非霍杰金氏霍杰金氏 b b 细胞细胞淋巴瘤淋巴瘤皮肤病皮肤病 迟发迟发性皮肤卟啉病性皮肤卟啉病 扁平扁平苔癣苔癣 皮肤皮肤坏死性血管炎坏死性血管炎肾脏肾脏 肾肾小球肾炎小球肾炎 肾肾病综合症病综合症内分泌内分泌 抗抗甲状腺微粒体抗体甲状腺微粒体抗体 糖尿病糖尿病唾液唾液 唾液腺唾液腺炎炎眼眼 角膜角膜溃疡溃疡 葡萄葡萄膜炎膜炎血管血管 坏

6、死性坏死性血管炎血管炎 结节结节性多动脉炎性多动脉炎神经神经肌肉肌肉 肌肌无力无力 / / 肌痛肌痛 周围周围神经病神经病 关节关节炎炎 / / 关节痛关节痛自身自身免疫性疾病免疫性疾病 肢端硬皮综合症肢端硬皮综合症慢性丙肝的临床表现慢性丙肝的临床表现肝硬化与肝硬化与HCCHCC： 慢性慢性HCVHCV感染的最严重结果是进行性肝纤维化所致的肝硬化感染的最严重结果是进行性肝纤维化所致的肝硬化和和HCCHCC 丙型肝炎肝硬化及丙型肝炎肝硬化及HCCHCC的临床表现与其他原因的肝硬化及的临床表现与其他原因的肝硬化及HCCHCC无差异无差异 对于不明原因的肝硬化应注意检查是否为丙型肝炎肝硬化对于不明原

7、因的肝硬化应注意检查是否为丙型肝炎肝硬化实验室检查实验室检查HCVHCV标志物检查标志物检查Journal of Hepatology 2014 vol. 60 j 392420；NIH. Hepatology 2002; 36: S3 HCVHCVHCV标志物检查标志物检查HCVHCV标志物检查标志物检查HCVHCV基因分型基因分型(P. Simmonds, Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2001;356:1013-26) 基因型的检测可以帮助确定疗程基因型的检测可以帮助确定疗程。病理学诊断病理学诊断 病理组织学检查对丙型肝炎的诊断、评估药物疗效病理组

8、织学检查对丙型肝炎的诊断、评估药物疗效以及预后判断方面至关重要以及预后判断方面至关重要 急性丙型肝炎可有与甲型和乙型肝炎相似的小叶内急性丙型肝炎可有与甲型和乙型肝炎相似的小叶内炎症及汇管区各种病变炎症及汇管区各种病变, ,还有一些病变：还有一些病变： 单核细胞增多症样病变单核细胞增多症样病变 肝细胞大泡性脂肪变性肝细胞大泡性脂肪变性 胆管损伤伴汇管区大量淋巴细胞浸润胆管损伤伴汇管区大量淋巴细胞浸润 常见界面性炎症常见界面性炎症 急性丙型肝炎在组织学上无特征性改变急性丙型肝炎在组织学上无特征性改变气球样变嗜酸性变慢性丙型肝炎的病理学特征慢性丙型肝炎的病理学特征 慢性丙型肝炎肝组织中常可观察到汇管

9、区淋巴滤泡慢性丙型肝炎肝组织中常可观察到汇管区淋巴滤泡形成、胆管损伤、小叶内肝细胞脂肪变性、小叶内枯否形成、胆管损伤、小叶内肝细胞脂肪变性、小叶内枯否氏细胞或淋巴细胞聚集，这些组织学表现，对于慢性丙氏细胞或淋巴细胞聚集，这些组织学表现，对于慢性丙型肝炎的诊断有一定的参考价值。型肝炎的诊断有一定的参考价值。病理学诊断病理学诊断点状坏死点状坏死桥接坏死桥接坏死碎片状坏死碎片状坏死大片状坏死大片状坏死急性丙型肝炎的诊断标准急性丙型肝炎的诊断标准1.1.流行病学史：流行病学史：有有6 6个月以内个月以内的的输血输血史、应用血液制品史或明确史、应用血液制品史或明确的的HCVHCV暴露史暴露史2 2. .

10、临床表现：临床表现：全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛等，少全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛等，少 数伴低热，轻度肝肿大，部分患者可出现脾肿大，数伴低热，轻度肝肿大，部分患者可出现脾肿大，部分部分患者可患者可 出现黄疸。部分患者无明显症状，出现黄疸。部分患者无明显症状，呈呈隐匿性感染隐匿性感染3.3.实验室检查：实验室检查：ALTALT多轻多轻、中度升高，中度升高，HCV RNAHCV RNA和和/ /或或抗抗-HCV-HCV阳性阳性有上述有上述1+2+31+2+3或或2+32+3者可诊断者可诊断慢性丙型肝炎的诊断标准慢性丙型肝炎的诊断标准HCVHCV感染超过感染超过6 6个月，或发

11、病日期不明，虽无肝炎史，但肝个月，或发病日期不明，虽无肝炎史，但肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎，或根据症状、体征、实脏组织病理学检查符合慢性肝炎，或根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析，亦可作出诊断。验室及影像学检查结果综合分析，亦可作出诊断。抗抗-HCV-HCVHCVRNAHCVRNA意义意义阴性阴性阴性阴性无无HCVHCV感染感染阴性阴性阳性阳性急性急性HCVHCV感染早期；或假阳性假阴性，感染早期；或假阳性假阴性，需复查需复查阳性阳性阴性阴性既往感染，病毒已被清除；或假阳性既往感染，病毒已被清除；或假阳性假阴性，需复查假阴性，需复查阳性阳性阳性阳性现症感染，可诊断为丙型肝炎现症

12、感染，可诊断为丙型肝炎EASL 2013. APASL 2012EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2014Excerpt from EASL Clinical Practice Guideline: Management of Hepatitis C Virus Infection 2013治疗前评估适应症治疗前评估适应症 对于肝脏纤维化分期，开始可用非侵入性方法进行评估，对于肝脏纤维化分期，开始可用非侵入性方法进行评估，对于对于存在不确定性存在不确定性或者存在潜在的其他病因的病例，可以进或者存在潜在的其他病因的病例，可以进行肝活

13、检行肝活检。 HCV RNAHCV RNA的检测和定量应该使用敏感方法检测的检测和定量应该使用敏感方法检测 （敏感的检测方法检测下限应达到（敏感的检测方法检测下限应达到 15IU/ml 15IU/ml）。EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2014治疗前评估适应症治疗前评估适应症 在治疗开始前应该检查在治疗开始前应该检查HCVHCV基因型，从而决定治疗基因型，从而决定治疗的疗程和利巴韦林的剂量的疗程和利巴韦林的剂量。EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2014绝对禁忌证绝

14、对禁忌证相对禁忌证相对禁忌证干扰素干扰素妊娠妊娠精神病史如：严重抑郁症和其他中枢神经精神病史如：严重抑郁症和其他中枢神经功能紊乱者功能紊乱者未能控制的癫痫未能控制的癫痫未戒断的酗酒未戒断的酗酒/吸毒者吸毒者未经控制的自身免疫性疾病未经控制的自身免疫性疾病失代偿期肝硬化失代偿期肝硬化有症状的心脏病或其他严重疾病而不能忍有症状的心脏病或其他严重疾病而不能忍受不良反应者受不良反应者治疗前中性粒细胞治疗前中性粒细胞 1.0X109/L治疗前血小板治疗前血小板 50X109/L已知对干扰素制品过敏者已知对干扰素制品过敏者新生儿和新生儿和3岁以下儿童岁以下儿童甲状腺疾病甲状腺疾病视网膜病视网膜病银屑病银屑

15、病既往抑郁症史既往抑郁症史未控制的糖尿病未控制的糖尿病未控制的高血压未控制的高血压器官移植者器官移植者(肝移植除外肝移植除外)利巴韦林利巴韦林妊娠妊娠严重心脏病严重心脏病肾功能不全肾功能不全血红蛋白病血红蛋白病Hb80g/L未控制的高血压未控制的高血压未控制的冠心病未控制的冠心病Hb80g/LEASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 20141.00.80.60.40.20203040506070年龄（岁）SVR率Snoeck E, et al. Br J Clin Pharmacol. 2006; 62(6): 699-709. 对两项

16、包括1732例患者的派罗欣国际，多中心，随机对照研究的分析表明年龄越小，疗效越好SVR: sustained virological response 累积生存率（%）1009080706001224364860728496108120时间（月）未获得SVR的患者获得SVR的患者根据年龄/性别配对的普通人群Van De Meer. et. al. 2003 AASLD. Abstract 142.Wilcoxon（Gehan）检测-配对人群 vs. 获得SVR的患者 P=0.517-配对人群 vs. 未获的SVR的患者 P0.001国内外权威指南推荐国内外权威指南推荐聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰

17、素联合利巴韦林是慢性丙肝治疗的联合利巴韦林是慢性丙肝治疗的标准化标准化/一线一线/目前最有效的治疗方案目前最有效的治疗方案APASLEASL标准化标准化一线一线中华医学会中华医学会目前最有效目前最有效1. EASL. J Hepatol. 2011; 55(2): 245-64.2. Omata M, et al. Hepatology International. 2012; 6(2): 409-435. 3 中华内科杂志. 2004; 43(7): 551-555. 1 Fried, Michael W., et al. New England Journal of Medicine 34

18、7.13 (2002): 975-982.2 Manns MP, Markova AA, Calle Serrano B, Cornberg M. Liver Int. 2012 Feb; 32 Suppl 1:27-31.3Jacobson IM, et al; ADVANCE Study Team. N Engl J Med. 2011; 364(25): 2405-16. 4E. Lawitz, et al. 2013 EASL, abstract 1411.5 Yu ML, et al. Hepatology. 2008; 47(6): 1884-93.欧美中国人群二联第一代DAA第二

19、代DAA二联规范联合用药规范用药剂量规范临床疗程延长疗程至72周cEVRHCV RNA ()HCV基因型检测HCV-1型HCV-2/3型聚乙二醇干扰素+利巴韦林800 mg/天治疗聚乙二醇干扰素+利巴韦林10001200 mg/天治疗非EVR下降2 logpEVR下降2 log，HCV RNA (+)治疗48周基线时RVR检测(4周)EVR检测(12周)停药使用新的化合物RVRHCV RNA ()非RVRHCV RNA (+)治疗24周延长疗程至48周12周获得EVRHCV RNA (-) 谢谢！慢性丙型肝炎的临床表现慢性丙型肝炎的临床表现。病理学诊断病理学诊断 病理组织学检查对丙型肝炎的诊断

20、、评估药物疗效病理组织学检查对丙型肝炎的诊断、评估药物疗效以及预后判断方面至关重要以及预后判断方面至关重要 急性丙型肝炎可有与甲型和乙型肝炎相似的小叶内急性丙型肝炎可有与甲型和乙型肝炎相似的小叶内炎症及汇管区各种病变炎症及汇管区各种病变, ,还有一些病变：还有一些病变： 单核细胞增多症样病变单核细胞增多症样病变 肝细胞大泡性脂肪变性肝细胞大泡性脂肪变性 胆管损伤伴汇管区大量淋巴细胞浸润胆管损伤伴汇管区大量淋巴细胞浸润 常见界面性炎症常见界面性炎症 急性丙型肝炎在组织学上无特征性改变急性丙型肝炎在组织学上无特征性改变慢性丙型肝炎的诊断标准慢性丙型肝炎的诊断标准HCVHCV感染超过感染超过6 6个月，或发病日期不明，虽无肝炎史，但肝个月，或发病日期不明，虽无肝炎史，但肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎，或根据症状、体征、实脏组织病理学检查符合慢性肝炎，或根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析，亦可作出诊断。验室及影像学检查结果综合分析，亦可作出诊断。EASL 2013. APASL 2012