有机合成：Chapter 4 有机金属化合物的反应

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1、1Chapter 4 有机金属化合物的反应有机金属化合物的反应 2主要内容主要内容1. 格氏试剂格氏试剂 2. 其它有机金属试剂和亲电试剂其它有机金属试剂和亲电试剂 3. 炔基金属试剂炔基金属试剂 4. 综合练习综合练习 3第四章第四章 有机金属化合物的反应有机金属化合物的反应 4.1 格氏试剂格氏试剂 4.1.1 烷基化烷基化 格氏试剂作为亲核试剂与卤代烃等反应，反格氏试剂作为亲核试剂与卤代烃等反应，反应过程为亲核取代，例如：应过程为亲核取代，例如： 与环氧乙烷作用也类似亲核取代反应：与环氧乙烷作用也类似亲核取代反应：CH3(CH2)3MgICH3(CH2)3ICH3(CH2)6CH3PhC

2、H2MgClCH3(CH2)3OTsPh(CH2)4CH3+PhMgBrH2CCH2OPhCH2CH2OH+44.1.2 与羰基化合物的反应与羰基化合物的反应 格氏试剂与羰基化合物的反应是其与醛和酮的加成，反格氏试剂与羰基化合物的反应是其与醛和酮的加成，反应产物是醇：应产物是醇： 羰基化合物亦可以是羰基化合物亦可以是酰氯、酸酐和酯酰氯、酸酐和酯，羰酸盐羰酸盐、CO2也也可反应，还有可反应，还有酰胺酰胺。 CORRRMgX+CROMgXRRCROHRR+(CH3)2CHMgBrCH3CHOCH3(CH2)3MgBrCH3COCH3(CH3)2CHCHCH3CH3(CH2)3C(CH3)2+OHO

3、H54.1.3 与含有与含有 基和基和 基化合物的反应基化合物的反应 反应为亲核加成，产物分别是仲胺和酮：反应为亲核加成，产物分别是仲胺和酮： 实例实例CNCNCRNRHRHCNRHR+RMgXCRNHRHRMgX_64.1.4 与与,-不饱和羰基化合物的反应不饱和羰基化合物的反应 反应有羰基加成和共轭加成，反应方向取决于反应有羰基加成和共轭加成，反应方向取决于空间位阻空间位阻。 +RMgXCCCO(1)(2)CCCOMgXCCCOMgXRRCCCOHRCCHCOR(羰基加成)(共轭加成)74.1.5 烯基和炔基格氏试剂烯基和炔基格氏试剂 因为因为 是不活泼的卤代烃，故难以形成格氏试是不活泼的

4、卤代烃，故难以形成格氏试剂，需较长时间和较高温度（用处不大）。剂，需较长时间和较高温度（用处不大）。 炔基格氏试剂较易制备：炔基格氏试剂较易制备： 而当而当 R= CH3、C2H5时，时，RH是气体，易挥发除去，有是气体，易挥发除去，有利于炔基格氏试剂的制备，例如利于炔基格氏试剂的制备，例如： CCHR+RMgXCCMgXR+RHCCHH3C+CCMgXH3C(1)(2) H2O / HCH3CHOCCH3CCHCH3OHCH3MgXCCX84.2 其他有机金属试剂和亲电试剂其他有机金属试剂和亲电试剂4.2.1 有机锂试剂有机锂试剂有机锂试剂比相应格氏试剂的活泼性更强，制备方法：有机锂试剂比相

5、应格氏试剂的活泼性更强，制备方法： （1）卤代烃）卤代烃 + 金属：金属： （2）卤素、金属交换：）卤素、金属交换： （3）烷基锂与酸性化合物作用）烷基锂与酸性化合物作用等等等等： 有机锂试剂有较广泛的有机锂试剂有较广泛的应用应用。 +RBr2LiRLiLiBr+RBrRLiRLiRBrNH2CHRLi+RH+NCH2Li94.2.2 有机锌和有机镉试剂有机锌和有机镉试剂 有机锌和有机镉的活性都比相应的格氏试剂低，主要反有机锌和有机镉的活性都比相应的格氏试剂低，主要反应有：应有：（1）-溴代羧酸酯与醛或酮及金属锌反应溴代羧酸酯与醛或酮及金属锌反应（Reformatsky反应）反应）（2）用有机

6、镉试剂把酰卤转变为酮用有机镉试剂把酰卤转变为酮 。104.2.3 有机铜（有机铜（I）试剂）试剂 制备：制备： 有机铜（有机铜（I）试剂反应特点：）试剂反应特点： （1）特别容易）特别容易取代卤素生成烃取代卤素生成烃； （2）在羰基化合物中只）在羰基化合物中只与酰卤作用，生成醛与酰卤作用，生成醛/酮酮； （3）与与,-不饱和羰基化合物反应得到共轭加成产物不饱和羰基化合物反应得到共轭加成产物； （4）在加热或氧化剂存在时，特别容易发生）在加热或氧化剂存在时，特别容易发生偶联反应偶联反应。 RLi+Cu2X2RCu or R2CuLi114.3 炔基金属试剂炔基金属试剂4.3.1 钠、锂和镁的衍生

7、物钠、锂和镁的衍生物 制备：制备： 其活性不及烷基锂及烷基格氏试剂，主要反应有：其活性不及烷基锂及烷基格氏试剂，主要反应有：（1） 烷基化烷基化； （2） 与羰基化合物反应与羰基化合物反应。 CCHRCCNaRCCLiRCCMgXRNaNH2 / NH3 (liq)RLi / etherRMgX / THF124.3.2 炔基铜（炔基铜（I）化合物）化合物 制备制备: 炔基铜（炔基铜（I）化合物易制备，并且比烷基或芳基铜（）化合物易制备，并且比烷基或芳基铜（I）化合物要稳定得多，主要反应有：化合物要稳定得多，主要反应有： （1）从不活泼的位置取代卤素从不活泼的位置取代卤素； （2）将酰氯转变为

8、酮将酰氯转变为酮； （3）偶联反应生成共轭二炔偶联反应生成共轭二炔。 +CCHR+Cu2Cl2CCCuR2 HCl22134.4 总结总结4.4.1 切断与合成等价物切断与合成等价物 合成某种化合物，可以有不同的切断方式，而同一种切合成某种化合物，可以有不同的切断方式，而同一种切断方式有不同的试剂，采用那一种切断方式和试剂，取决断方式有不同的试剂，采用那一种切断方式和试剂，取决于反应条件、转化率、价格、试剂获得难易等因素。于反应条件、转化率、价格、试剂获得难易等因素。 表表4.1 是常见的与有机金属反应物相关的切断。是常见的与有机金属反应物相关的切断。 合成等价物：具有合成子功能的真正试剂。合

9、成等价物：具有合成子功能的真正试剂。 同一种合成子，可以有不同的合成等价物，例如：产物同一种合成子，可以有不同的合成等价物，例如：产物RCOR ，其合成子是，其合成子是 R- 和和 +COR 。 R-的合成等价物有：的合成等价物有：R2Cd、R2CuLi等；等； +COR的合成等价物有：的合成等价物有：RCOCl、RCONR2等。等。 所以，任何给定的合成子的等价物可以有所以，任何给定的合成子的等价物可以有多种。多种。 表表4.2 是一些常见的合成子和它们的合成等价物。是一些常见的合成子和它们的合成等价物。144.4.2 合成举例合成举例 当需要合成某种化合物时，应考虑切断与官能团相邻当需要合

10、成某种化合物时，应考虑切断与官能团相邻的键。的键。 试合成下列化合物：试合成下列化合物： * * *(2)CH3(CH2)10CO(CH2)2CH3(1)PhCH2CHCH2CH3OH(3)PhCHCH2CO2CH3CH3154.5 习题习题1. 分别用两种方法合成分别用两种方法合成 3-戊炔戊炔-1-醇醇2. 以溴代环己烷和乙烯基苯为原料合成以溴代环己烷和乙烯基苯为原料合成1-环己基环己基-3-苯基丙烷苯基丙烷3. 用共轭加成法合成用共轭加成法合成 3-苯基丁酸甲酯苯基丁酸甲酯4. 以不超过三个碳原子的化合物为原料合成以不超过三个碳原子的化合物为原料合成3-戊炔戊炔-2-醇醇5.6.7.Ph

11、以下反应可能的机理?1718 酰卤、酸酐和酯与格氏试剂起反应，首先生成酮，然后酰卤、酸酐和酯与格氏试剂起反应，首先生成酮，然后酮与第二分子格氏试剂起反应，最终产物是三级醇：酮与第二分子格氏试剂起反应，最终产物是三级醇： Y = X，OCOR，OR例如：例如：酯的反应最可靠，产率最好酯的反应最可靠，产率最好 （返回）（返回）COYR+RMgXCROMgXYRCORRYMgX_RMgXCROHRRCH3MgIPhCOClPhC(CH3)22(40 50%)+OHCH3(CH2)2CO2C2H5CH3(CH2)2C(CH3)2(88%)CH3MgI2+OH19 格氏试剂与羧酸或羧酸盐作用，反应先生成

12、醛和酮，例如：格氏试剂与羧酸或羧酸盐作用，反应先生成醛和酮，例如： 该醛、酮进一步与格氏试剂作用生成醇，但也有该醛、酮进一步与格氏试剂作用生成醇，但也有例外例外。 （返回）+COMgBrOMgBrHC2H5C2H5MgBrHCO2HTHFO CHCO2MgBrH2OHCOHOHHC2H5CH3CH2CHO(75%)C2H6+HCO2MgBrC2H5MgBrTHF0 20 CH2O_(CH3)2CHCH2MgBrCH3CO2Na(CH3)2CHCH2COCH3(25%)etherr.t., 24 h(1)(2)20（1）反应温度低，酰基化合物过量，例如：）反应温度低，酰基化合物过量，例如： （2

13、）产物有空间位阻，例如：）产物有空间位阻，例如： （返回）+CH3(CH2)3MgCl(CH3CO)2O80 C(80%)CH3(CH2)3COCH3-(CH3)3CCH2MgCl(CH3)3CCOCl+(CH3)3CCH2COC(CH3)3(87%)21 对一级和二级酰胺，格氏试剂主要是从氢上除去质子，对一级和二级酰胺，格氏试剂主要是从氢上除去质子，生成烃，例如：生成烃，例如： 对三级酰胺，则生成羰基化合物：对三级酰胺，则生成羰基化合物： 后者可进一步和格氏试剂作用生成醇。后者可进一步和格氏试剂作用生成醇。实例实例 （返回）XMgRHNHCORRH+RCONHMgXCORRCORR2NXMg

14、R+CRRR2NOMgXCRRHR2NOH2 H22 醛的合成：醛的合成： (酮的合成用什么酰胺？酮的合成用什么酰胺？) 经典的醛的格氏合成法是使用原甲酸酯（三烷氧基甲经典的醛的格氏合成法是使用原甲酸酯（三烷氧基甲烷），反应简便，产率高烷），反应简便，产率高。例如：例如： （返回） CH3(CH2)3CCMgBr+HCON(CH3)2CH3(CH2)3CCCHO(51%)RMgX+HC(OR)3HCORXOR+RMgORCRORHORRCHOHH2OMgBr+HC(OC2H5)3(73%)CHO23 格氏试剂与格氏试剂与CO2的加成，产物为羧酸：的加成，产物为羧酸： 如果格氏试剂过量，中间产物

15、盐可与格氏试剂加成，生如果格氏试剂过量，中间产物盐可与格氏试剂加成，生成醛、醇。成醛、醇。 （返回）RMgX+CO2RCOOMgXHH2ORCO2H24实例实例： （返回）PhCH2MgCl+CHH3COCH2PhNHC2H5CHH3CONC2H5(79%)C2H5MgBrNCNNCOC2H5+(60%)25 格氏试剂与格氏试剂与,-不饱和羰基化合物的反应，反应方向取不饱和羰基化合物的反应，反应方向取决于空间效应。当没有空间阻碍时，羰基加成占优势，例决于空间效应。当没有空间阻碍时，羰基加成占优势，例如：如： 但当有空间阻碍时，则共轭加成占优势，例如：但当有空间阻碍时，则共轭加成占优势，例如：

16、（返回）PhMgBrCOPh( 50%)+COPhPhCH3MgCl+CH3CHCHCHOCH3CHCHCHCH3OH(81%)26 还有：还有： 等等等等。 （返回）OCH3H3CO+OCH3H3COLi+PhLiPhH(70%)FLi+F+CH3(CH2)3CH2LiCH3(CH2)3CH3(60%)27 有机锂试剂的应用：有机锂试剂的应用： 增加有机锂试剂的比例，所生成的羰基化化合物可进一增加有机锂试剂的比例，所生成的羰基化化合物可进一步反应生成醇。步反应生成醇。 （返回） +CH3LiPhCHCHCO2LiPhCHCHCOCH3Li2O+(69%)OCH3H3COLiHCONCH3Ph

17、+OCH3H3COCHO(62%)28反应过程：反应过程： 实例：实例： （返回）+ZnBrZnCHCO2RRBrCHCO2RRR2COR3HCOZnBrR3CHCO2RR2RCOHR3CHCO2RR2R（-溴代羧酸酯）（-羟基羧酸酯）CH3CHO(CH3)2CCO2C2H5CH3CHC(CH3)2CO2C2H5OHBr(1) Zn(2) H+(70%)PhCOCH3BrCH2CO2CH3PhCCH2CO2CH3+(1) Zn(2) HOHCH3(92%)29 有机镉试剂制备：有机镉试剂制备： 酮的合成：酮的合成： 实例：实例：有机镉试剂只与酰卤作用，不与醛酮化合物起反应！有机镉试剂只与酰卤作

18、用，不与醛酮化合物起反应！（返回）+2 RMgXCdCl2R2CdCH3(CH2)32CdClCH2COClCH3(CH2)3COCH2Cl+(51%)R2Cd +2RCOR2 RCOCl30 有机铜（有机铜（I）试剂特别容易取代卤素生成烃：）试剂特别容易取代卤素生成烃： 对卤素处于对亲核试剂不活泼的位置也能反应，例如对卤素处于对亲核试剂不活泼的位置也能反应，例如： （返回） CH3Cu+CH3(CH2)3ICH3(CH2)3CH3(CH3)2Cu2+CCHPhBrHCCHPhCH3H(82%)H2CC)2CuLiCH3(+PhBrCCH2H3CPh(85%)31 羰基化合物中，只有酰卤能与有

19、机铜（羰基化合物中，只有酰卤能与有机铜（I）试剂作用，反）试剂作用，反应生成醛应生成醛/酮：酮： 产物酮不能再参与反应。又如：产物酮不能再参与反应。又如： （ 返回） (CH3)2CuLi+CH3(CH2)4CO(CH2)4COClCH3(CH2)4CO(CH2)4COCH3- 78 C15 min(95%)H2CC)2CuLiCH3(+OHCOHBrCH2CH3THF, 0 C5 hr32 有机铜（有机铜（I）试剂与）试剂与,-不饱和羰基化合物反应，主要产不饱和羰基化合物反应，主要产物是共轭加成的产物物是共轭加成的产物： （返回）(CH3)2Cu2+CH3CHCHCOCH3(CH3)2CHC

20、H2COCH3(85%)+OO(CH3)2Cu2CH3H(97%)33 有机铜（有机铜（I）试剂在加热或氧化剂存在时，特别容易发）试剂在加热或氧化剂存在时，特别容易发生自身偶联反应，反应过程：生自身偶联反应，反应过程： 实例：实例： （返回）CCHH3CHCuCCHH3CH(84%)CCHCH3H22 PhCH2CuPhCH2CH2Ph25 C(88%)RCuRCu+RR+RR34 钠、锂和镁炔基衍生物的烷基化反应：钠、锂和镁炔基衍生物的烷基化反应： （返回）CCMRRYCCRR+CH3BrCH3(CH3)2CCNaCH3(CH3)2CCCH3+(85%)+HCCNaBrCH2CH2BrHCC

21、CH2CH2CHC2THF(81%)35 锂和镁的炔基衍生物与羰基化合物的反应，生成醇等：锂和镁的炔基衍生物与羰基化合物的反应，生成醇等： （返回）+CCMgBrPhH2CCHCHOCCPhCHCHCH2OHCCMRCCRC+OXRROMXCCRCROHXorCCRCOR( X = Cl, Br, etc.)（加成产物）（取代产物）36炔基铜（炔基铜（I）化合物从不活泼的位置提取卤素的反应：）化合物从不活泼的位置提取卤素的反应： （返回） CCCuPh+IOCH3CCPhOCH3(98%)37炔基铜（炔基铜（I）化合物将酰氯转变为酮的反应：）化合物将酰氯转变为酮的反应： （返回）+CH3(CH

22、2)4CCCuCH3COClCH3(CH2)4CCCOCH3(81%)38炔基铜（炔基铜（I）化合物发生偶联反应生成共轭二炔）化合物发生偶联反应生成共轭二炔 a. 生成对称二炔（通过氧化进行偶联）生成对称二炔（通过氧化进行偶联） 过程：过程： 例如：例如： +CuO2OCuCCRCCR+Cu+CuCCR2CCRCCRCCCuPhCCPhCCPhO2(90%)39 b. 生成不对称二炔（用炔基铜（生成不对称二炔（用炔基铜（I）与）与1-卤代卤代-1-炔偶联）炔偶联） 过程：过程： 例如：例如： （返回）CCCuR+CCXRCCRCCRCCH+CCBrBrHO2CCu2Cl2C2H5NH2CCCC

23、BrHO2C401-苯基苯基-2-丁醇的合成丁醇的合成 可考虑切断与官能团相邻的键，可考虑切断与官能团相邻的键，A：1, 2-键，或键，或B：2, 3-键键 （下页）(1)PhCH2CHOHCH2CH3AB41A 切断切断1, 2-键：键：给出两对合成子给出两对合成子a和和b （下页）PhCH2CHCH2CH3OHAPhCH2CHCH2CH3OH+PhCH2CHCH2CH3OH+PhCH2CHCH2CH3OH+ab42B 切断切断2, 3-键：键：给出两对合成子给出两对合成子c和和d （下页）CH2CH3PhCH2CHOHBPhCH2CHOHCH2CH3+CH2CH3PhCH2CHOH+CH2

24、CH3PhCH2CHOH+cd43 共给出四对合成子，共给出四对合成子，b、c两种切断分别可给出一对常见两种切断分别可给出一对常见的，认可的合成子：的，认可的合成子： 而对于合成子而对于合成子 和和 ，则没有显，则没有显而易见的合成等价物。而易见的合成等价物。 （返回）b:c:HOCHCH2CH3CH3CH2(其 合 成 等 价 物 是 丙 醛 )(其 合 成 等 价 物 是 苯 乙 醛 )(其 合 成 等 价 物 是PhCH2MgCl等)(其 合 成 等 价 物 是CH3CH2MgCl等)PhCH2PhCH2CHOHHOCHCH2CH3PhCH2CHOH44十五十五4烷酮的合成烷酮的合成 可

25、考虑切断与官能团相邻的键，可考虑切断与官能团相邻的键，A：4, 5-键，或键，或 B：3, 4-键键 （下页）AB(2)CH3(CH2)10C(CH2)2CH3O45A 切断切断4, 5-键：键：给出两对合成子给出两对合成子a和和b （下页）CH3(CH2)10C(CH2)2CH3O+abACH3(CH2)10C(CH2)2CH3OCH3(CH2)10C(CH2)2CH3O+CH3(CH2)10C(CH2)2CH3O+46B 切断切断3, 4-键：键：给出两对合成子给出两对合成子c和和d （下页）(CH2)2CH3CH3(CH2)10CO+cdBCH3(CH2)10C(CH2)2CH3O(CH

26、3)2CH4CH3(CH2)10CO+(CH3)2CH4CH3(CH2)10CO+47 两个认可的切断是两个认可的切断是a和和c： 通常选用通常选用c切断，因为切断，因为C11卤代烷（即选用卤代烷（即选用a ）价格相）价格相对昂贵，而对昂贵，而C12酸（即月桂酸，选用酸（即月桂酸，选用c ）却不贵。）却不贵。 需要注需要注意的是，因为产物是酮，故选择合成等价物有限制，不能意的是，因为产物是酮，故选择合成等价物有限制，不能让合成等价物与产物酮进一步反应生成醇。让合成等价物与产物酮进一步反应生成醇。 如果酰基化试剂是酰卤，则亲核物种必须是二烷基镉或如果酰基化试剂是酰卤，则亲核物种必须是二烷基镉或烷

27、基铜（烷基铜（I）试剂；如果亲核试剂是烷基锂化合物，则酰）试剂；如果亲核试剂是烷基锂化合物，则酰基化试剂应该是腈、三级酰胺或羧酸锂盐等。基化试剂应该是腈、三级酰胺或羧酸锂盐等。(CH2)2CH4CH3(CH2)10CO+c:CH3(CH2)10C(CH2)2CH3O+a:48 选用酰卤作酰基化试剂，则亲核物种必须是二烷基镉或选用酰卤作酰基化试剂，则亲核物种必须是二烷基镉或烷基铜（烷基铜（I）试剂：）试剂： 选用烷基锂化合物作亲核试剂，则酰基化试剂应该是腈、选用烷基锂化合物作亲核试剂，则酰基化试剂应该是腈、三级酰胺等：三级酰胺等： 可以用格氏试剂代替有机锂；也可以用羧酸锂盐作酰基化试剂可以用格氏

28、试剂代替有机锂；也可以用羧酸锂盐作酰基化试剂（返回）CH3(CH2)10COCl+(CH3CH2CH2)2CuLiCH3(CH2)10COCl+(CH3CH2CH2)2CdCH3(CH2)10CN+CH3CH2CH2LiCH3(CH2)10CON(CH3)2+CH3CH2CH2Li493苯基丁酸甲酯的合成苯基丁酸甲酯的合成 认可得切断是：认可得切断是： 相应的两个合成等价物是相应的两个合成等价物是 和和 （氯甲酸甲酯）（氯甲酸甲酯）(3) PhCHCH2CH3COCH3OCOCH3OPhCHCH2CH3COCH3O+PhCHCH2CH3(PhCHCH2)2CuLiCH3COCH3OCl50更简易的方法是更简易的方法是： （返回） PhCHCH2MgBrCH3+CO2PhCHCH2CO2HCH3H2O / HPhCHCH2CO2CH3CH3HCH3OH51（返回）H2CCHCNRMgX+CHCNRCH2CHCNRCH2CNRCH2CH2H