17药物洗脱支架高炜

《17药物洗脱支架高炜》由会员分享，可在线阅读，更多相关《17药物洗脱支架高炜（18页珍藏版）》请在装配图网上搜索。

1、药物洗脱支架的临床应用与评价高炜 郭丽君 王贵松经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA ）问世以来，限制其远期效果的再狭窄问 题曾长期困扰着冠心病介入医师。 再狭窄的主要机制包括血管弹性回缩、 血栓形 成、内膜过度增殖和血管重塑。 冠脉内支架的出现辅以有效的抗血小板药物在很 大程度上解决了弹性回缩、 血管重塑和血栓问题， 但新生内膜增殖变得更为突出， 成为支架内再狭窄的主要原因。 在针对抑制新生内膜增殖这一靶点所进行的诸多 尝试如血管壁基因转移、 局部药物释放系统和血管内放射治疗等手段中， 以雷帕 霉素和紫杉醇为代表的药物洗脱支架 （drug-eluting stent，DES）以其降低再狭窄 的显

2、著临床效果脱颖而出，成为冠心病介入治疗（PCI ）史上一个新的里程碑。 随着 DES 的广泛应用，在其有效性得到充分肯定的同时，安全性问题更成为人 们关注的重点。伴随着大量循证医学研究结果的问世，我们对 DES 的了解和认 识也不断深入，提示我们应该以发展的理念去评价和审视 DES的临床应用价值。一药物洗脱支架的基本概念DES以支架为载体携带活性药物到达血管损伤局部， 使药物在较长时间内充 分释放到血管壁内。 支架是局部药物释放的一个理想的平台， 它与涂层基质以及 生物活性药物构成了 DES 的三个基本成分：1支架：血管内支架的最初设计并非作为药物释放装置，而是作为一种支 撑结构，因此， 对支

3、架的性能要求重在其更好的柔韧性、 更大的径向强度和最小 的金属覆盖面积， 而这些特点均不利于作为药物载体。 理想的药物释放支架应该 有较大的金属表面积、 最小的网眼间隙、 扩张后最小的变形性。 但目前所有 DES 的临床试验均以现有普通支架为载体， 而研究结果是理想的。 专门设计用于药物 释放的支架，仍在临床研究当中。2涂层基质：有些药物可以直接负载于金属支架表面，如前列腺素和紫杉 醇，但多数药物都需要一种涂层基质来携带。 涂层基质可以保证药物在支架扩张 过程中不致流失， 并能调整药物洗脱动力学。 通过改变同一涂层基质中不同药物 的释放动力学， 可以使药物作用于再狭窄过程的不同阶段。 从理论上

4、讲， 预防再 狭窄的药物至少需要持续释放 3 周，以达到抑制平滑肌细胞增殖和迁移的目的。药物与基质可以通过共价或非共价结合，这种混合性基质通过浸泡或喷涂的方式 附着于支架表面。当应用非生物降解性基质时，药物通过颗粒溶解或弥散的方式 释放；当药物与生物降解性物质相结合时，则在聚合物分解过程中释放。药物从 涂层基质中的释放受多种因素影响。涂层基质有多种，可以分类为有机物和无机物，生物降解性和非生物降解性 以及合成和天然物质等，然而，至今最为成功的DES是携带雷帕霉素和紫杉醇的合成聚合物洗脱支架。3生物活性药物：理想的预防再狭窄的药物应具备有效的抗增殖作用，又 能保证血管内皮修复过程。到目前为止，已

5、经对多种DES进行了临床前研究并已 进入临床试验阶段，从药物释放动力学、有效剂量范围、临床应用的安全性和有 效性等方面进行了系统评价。DES依据其所携带药物的作用机制及其所针对再 狭窄过程的不同靶点分为两大类， 一类为 被动”的抗血栓作用的洗脱支架，即通 过携带磷酸胆碱、肝素、碳化物、硅碳合金等，在支架的表面形成完整的包被， 以减少血栓形成，从而降低再狭窄；另一类为主动”的抗增殖作用的洗脱支架，即携带细胞周期抑制剂（如雷帕霉素、紫杉醇及其衍生物、放线菌素D等）、抗炎剂如地塞米松、金属蛋白酶抑制剂、一氧化氮供体、抗硬化因子、雌二醇等药 物，通过与血管壁持续的相互作用而抑制支架术后血管内膜的过度增

6、殖，降低再狭窄1-7（表1）。有些DES虽然在动物模型上证实有效，但在人体上未能得到相 似的结果，其中恰当的药物剂量和支架设计类型是起决定作用的因素。表1支架涂层的常用药物作用类型主要药物抗增殖类Paclitaxel, docetaxelSirolimus, tacrolimus, everolimusActi no myci n D, mitom ycin C, doxorubici n Vin cristi ne, vin blast ineMethotrexate, colchici nes, cytochalas in DHydroxymethylglutaryl coe nzyme

7、A syn thetase in hibitors免疫调节类In terfero n-gammaDexamethas one, methylpred nisolone结缔组织基质抑制剂Hilifugi noneBatimistat, marimistat抗氧化剂Probucol生长因子抑制剂An giopepti nTran iplstTrapidil酪氨酸激酶抑制剂Tyrphosti ns一氧化氮及其类似物Estroge ns17-beta-estradiol反义寡核苷酸c-mycc-myb内皮再生刺激因子Vascular en dothelial growth factor抗栓抗血小板he

8、pari nAbciximabForskoli n二.DES的种类和作用机制1 雷帕霉素洗脱支架雷帕霉素（Sirolimus）是Wyeth-Ayerst发现的一种大环内酯类抗生素，具有 较强的免疫抑制作用，1999年美国FDA批准将雷帕霉素作为肾移植的免疫抑制 剂用于临床。雷帕霉素具有细胞抑制作用，可使细胞静止在增殖周期的早期阶段 Gi晚期，使细胞循环停止，但雷帕霉素不破坏健康的细胞，在一定的条件下 被抑制的细胞又可回复到正常的细胞周期8-9。雷帕霉素可以选择性地抑制血管 平滑肌细胞的迁移和增殖、抑制内膜的过度增生。雷帕霉素洗脱支架系通过特殊的工程技术，将雷帕霉素与聚合物基质结合并 包被到支架

9、表面。一般13mm长度的支架包被雷帕霉素140g 18mm长度的支 架包被180yg支架植入后，雷帕霉素在长达数周的时间内从支架上缓慢释出并 扩散到血管壁及支架周边。雷帕霉素进入细胞后与细胞内的一种受体蛋白 FKBP12结合形成复合物，该复合物通过提高肿瘤抑制基因 P27Kip1蛋白水平和 抑制RB蛋白磷酰化，抑制了一种称为TOR （target of rapamycin）的关键调节酶。 TOR的功能是传递重要的生化信号使细胞由G1期进入S期。从而限制了平滑肌细胞的增殖和迁移及新生内膜的过度增生。雷帕霉素涂层本身也具有明显的抑制血栓形成的作用。雷帕霉素是细胞静止剂而非细胞毒性药物、容易扩散、可

10、穿过血管壁，药物的生物半衰期较适中（8天），能有效抑制再狭窄过程的关键步骤和时期（细胞 周期的G1期），用量少、安全可靠。强生-Cordis公司成功地将雷帕霉素包被于 Bx Velocity支架上，制备出CYPHER支架。CYPHER支架的雷帕霉素有两种 释放方式：快速释放型（动物试验中雷帕霉素的稳定释放达15天）和缓慢释放 型(雷帕霉素的稳定释放达 30 天以上) 。最高的 CYPHER 支架血药浓度 100ng/ml,属安全范围。在小型猪等动物模型的研究发现 CYPHER支架具有很 高的血液相容性，很少形成血栓。 30 天的随访发现， CYPHER 支架在内膜的厚 度及晚期管腔的丢失(la

11、te loss)等方面均明显低于普通支架。此外，雷帕霉素 可非常明显地抑制支架置入术后的炎症反应, 但较少影响内皮修复过程, 在术后 3 天即可见新生内皮， 30 天时可达到完全内皮化。据初步临床试用，术后随访 1 年它可以将内皮增生程度控制在 0.1mm 以内(而普通支架植入后正常的血管反 应是术后6个月时内皮增生程度为1 mm左右)，支架内再狭窄率可明显降低。与雷帕霉素作用类似的药物还有 Everolimus和ABT-587,前者与雷帕霉素一 样，属于四环素家族成员， 后者是雷帕霉素的衍生物。 三种药物化学结构和药理 作用相似，而溶解度略有不同，Everolimus和ABT-587DES也

12、已进入临床。2紫杉醇洗脱支架紫杉醇( Taxol, Taxane, Paclitaxe)l 是西北太平洋地区森林中一种生长缓慢的 常绿紫杉的树皮中的天然成分， 1992 年被批准用于对一线化疗药无效的卵巢转 移癌的治疗。 紫杉醇作用于细胞的微管， 改变细胞骨架的结构， 使细胞周期静止， 达到抑制细胞增殖、 迁移及细胞内跨膜信号传导。 通过抑制微管解聚， 它也抑制 蛋白激酶的活化和转录因子的释放，阻断细胞的有丝分裂，使细胞死亡。TAXUS是将紫杉醇包被于 Boston公司的NIR或express支架上的DES， 同样采用聚合物携带药物。 有关紫杉醇剂量相关性的动物实验研究显示， 低剂量 (1.0

13、卩g/mn， 16mm长度的支架总剂量为85卩g的紫杉醇包被支架可抑制再狭 窄、促进支架术后血管的修复和再内皮化， 炎症反应较轻， 这一剂量比化疗剂量 低3000倍；而大剂量(4.0卩g/mrr)的紫杉醇在4周时对血管壁无明显影响，90 天时则可造成血管内皮的缺失，中层坏死，纤维化及血管的正性重塑( positive remodeling)，导致血管的破坏。TAXUS药物释放模型为缓慢或中速。中速释放 型药物释放更完全。释放方式包括最初 48 小时的表面快速弥散期和表面下微孔 道恒定持续的缓慢期，维持 100天以上。三 药物洗脱支架的有效性评价1 雷帕霉素洗脱支架自20世纪 90年代末开始，以

14、 FIM， RAVEL ，SIRIUS 研究为代表的一系列 应用雷帕霉素洗脱支架 -CYPHER 支架的临床试验证实了其降低再狭窄的有效 性。FIM 研究是第一个在人体进行的 CYPHER 支架临床试验，目的是评价雷帕 霉素洗脱支架治疗原发冠脉病变的安全性、可行性和有效性10-11。研究入选 45例心绞痛患者，均为单支de novo病变，病变长度v 18mm，血管直径3.0-3.5mm, 主要研究终点为随访 1 个月、6个月直到 5年的主要不良心脏事件 (major adverse cardiac event， MACE )以及4个月、1 年、2年和4年定量冠状动脉造影 (QCA) 及血管内超

15、声( intravascular ultrasound， IVUS )结果。在术后 2 年的所有时间点 (4、6、12 和 24 个月)经冠脉造影和 IVUS 系列随访未见明显新生内膜增殖， 支架内晚期管腔丢失在快速释放型支架组略高于缓慢释放型支架组(0.280.4mmvs. 0.09 .23mm),支架内再狭窄率为0%,总体心脏事件发生率11.1%,无死 亡病例。术后 3 年无事件生存率仍保持在 90.1%。RAVEL 研究是第一个随机双盲临床试验,目的是对缓慢释放型 CYPHER 支 架和普通的 BX Velocity 支架进行比较 12 。研究入选 238 例心绞痛或无症状心肌 缺血患者

16、，均为单支冠脉病变，病变血管直径2.5-3.5mm,病变长度可以被18mm 支架所覆盖。造影随访的主要终点为晚期管腔丢失 (late luminal loss),次要终点 为 6 个月支架内管腔直径狭窄百分比、 再狭窄率和支架置入血管段 (包括支架近、 远端各5mm)最小管腔直径。临床随访的主要终点为1、6和12个月MACE发生率。结果显示，随访 6个月时支架内晚期管腔丢失在 CYPHER 支架组显著低 于普通支架组( 0.010.33mm vs. 0.800.53mm, Pv0.001)；CYPHER 支架组 再狭窄率为 0%，与靶血管直径大小无关，而普通支架组再狭窄率为26.6%，且随靶血

17、管 MLD 的减小而明显升高； IVUS 检查显示， CYPHER 支架组新生内膜 增生容积和阻塞容积百分比均显著低于普通支架组(25mm vs. 3728mm，1%3% vs. 29%20%)。随访1年CYPHER支架组MACE发生率为5.8%，明显 低于普通支架组 28.8%。亚组分析表明,两组糖尿病患者中再狭窄率分别为0%和41.7% ( P=0.002),提示CYPHER支架同样能防止糖尿病患者的支架内再狭 窄，而普通支架则不能。2年随访结果：CYPHER支架组无心脏性死亡；无支架 内血栓形成；对靶病变行 CABG 和 PTCA 各 1 例；无事件生存率 90.0%，明显 高于普通支架

18、组( 80.5%)。SIRIUS 研究是在美国 53 个中心进行的一项多中心随机双盲临床试验 13，目 的在于评价 CYPHER 支架在较为复杂冠脉病变应用的安全性和有效性。研究入 选 1155 例心绞痛或无症状心肌缺血患者，血管直径2.5-3.5mm ，病变长度15-30mm,可置入一个以上支架。主要研究终点为随访9个月时靶血管治疗失败 率(TVF)，包括心脏性死亡、心肌梗塞或靶血管血运重建(TVR)。该研究有意 选择了一组高危病变的冠心病患者， 剔除了大血管和短病变， 有 27.4的患者置 入多个支架，多支血管病变者占 40.7。另外，分别有 24.6%， 72.6%和 67.6% 的患者

19、合并糖尿病、高脂血症和高血压病。冠脉病变和临床情况均较 RAVEL 研 究复杂，也更接近于临床实际情况。 8个月造影随访结果显示， CYPHER 支架组 MLD为2.5mm,明显大于普通支架组1.68mm；直径狭窄百分比和晚期管腔丢失 均显著低于普通支架组(10.5% vs. 40.1%, 0.17mm vs. 1.00mm)。支架内(In-stent) 再狭窄率在 CYPHER 支架组为 3.2，普通支架组为 35.4；而支架置入血管段 (In-segmen)再狭窄率前者为8.9%，后者为36.3%，再狭窄多发部位为小血管 和支架近端。 IVUS 检查显示, CYPHER 支架组新生内膜增生

20、容积和阻塞容积百 分比较普通支架组分别减少 93和 92。两个支架交迭置入者， CYPHER 支架 组支架内再狭窄率和支架置入血管段内再狭窄率亦均明显低于普通支架组 (7.1% vs. 42.7%， 8.8% vs. 42.7%)。在糖尿病患者，两组再狭窄率均有较明显升高，但 仍保持显著性差异，支架内再狭窄率分别为 8.3%和 48.5%，支架置入血管段内 再狭窄率分别为 17.6%和 50.5%。多因素分析表明，参照血管直径、病变长度和 是否存在糖尿病仍然是晚期造影和临床事件的主要预测因素。 置入支架长度每增 加10mm,两组支架内再狭窄率分别增加 1.6%和13%。临床随访9个月，死亡 和

21、心肌梗死发生率相似； TLR、 MACE 发生率和 TVF 发生率 CYPHER 支架组均 明显低于普通支架组( 4.1% vs. 16.6%， 7.1% vs. 18.9%， 8.6% vs. 21%)。此项研 究结果使 CYPHER 支架于 2003 年 4 月获得美国 FDA 批准应用于临床。此后，多项注册研究亦相继证实了 CYPHER 支架在临床实践中应用的有效 性。RESEARCH】注册研究是在荷兰Rotterdam进行的，连续入选了 508例有自 身冠脉病变接受 CYPHER 支架置入的病人， 观察 12个月疗效， 并与450例接受 金属裸支架(bare metal stent,

22、BMS)置入的病人结果进行比较。术后 1年，与 BMS 组比较， CYPHER 组 MACE 下降 38% (9.7% vs. 14.8%)， TLR 的风险下 降了 65%(3.7% vs. 10.9%)。 RESEARCH 注册研究部分反映了日常临床实践中 雷帕霉素药物支架的疗效和安全性。 e-CYPHER 注册研究将研究范围扩大至世界 范围，通过互联网入选来自世界 417 个地区的 15000 例病人。其他注册研究如 STELLAR和SECURE,后者包括了 4例SVG病人，6个月MACE事件率20.1%。 这些临床注册研究，反映了雷帕霉素包被的 CYPHER 支架在日常临床实践中应 用

23、的安全性和有效性。2紫杉醇洗脱支架TAXUS 为系列的随机双盲研究，用于评价紫杉醇洗脱支架的有效性和安全性。TAXUS I研究首先证实了缓慢释放型紫杉醇 涂层支架(携带药 物量 1.0卩g/mm约80%的药物在1 3天内释放)的安全性15。TAXUS U研究16 则进一步证实缓慢释放和中速释放两种不同药物释放速度紫杉醇洗脱支架治疗 原发冠脉病变的有效性。TAXUS W研究17是在美国进行的关键性的随机对照临 床试验，旨在评价缓慢释放型紫杉醇洗脱支架与裸支架的有效性和安全性。 研究 入选病人 1314例， 9 个月时需要再次进行血运重建率在 TAXUS 组为 4.7%，对 照组12%( PV0.

24、001)。该研究使得TAXUS紫杉醇DES的临床应用获得美国FDA 批准。TAXUS V 采用的是中速释放型紫杉醇洗脱支架，除入选 1172例病变长度 10 40mm的原发冠脉病变患者外，尚入选了 528例支架内再狭窄患者，并与血 管内放射治疗进行比较。9个月的随访结果显示，TAXUSDES组MACE (15% vs. 21.2%， p=0.0084)、TVR (12.1% vs. 17.3%， p=0.0814)、 再狭窄率( 18.9% vs. 33.9%, p0.01)明显降低，无靶病变再次血运重建(TLR)生存率提高(91.4% vs. 84.2%， p=0.01)。 TAXUS VI

25、 研究入选患者涵盖了临床大多数情况，病变平均长 度达 20.6 mm(10- 28mm )，总支架长度 33.4 mm， AHA/ACC C 型病变 55.6 %， 小血管 (2.5 mm) 27.8 %，重叠支架 27.8 %，糖尿病病人 20.0 %( 其中 39.3 % 需胰岛素治疗)。研究结果证实了 TAXUS 支架在复杂冠脉病变同样有效。3. 雷帕霉素衍生物洗脱支架在以 CYPHER 支架和 TAXUS 支架为代表的第一代 DES 的临床效果得到证 实之后，以雷帕霉素衍生物洗脱支架为代表的新一代 DES 又相继问世并经历了 一系列临床试验评价并被美国 FDA 批准应用于临床。(1)

26、Zotarolimus 洗脱支架：Endeavor支架是 Medtronic 公司以 Driver 支 架为平台，以磷酸胆碱为释放介质携带 Zotarolimus( ABT 578)的 DES。 Zotarolimus是雷帕霉素的衍生物，同样能够阻断mTOR的功能。ENDEAVOR系 列研究 18评价了 Endeavor 支架的有效性和安全性。在完成了安全性评价的 ENDEAVOR I 试验后， ENDEAVOR II 研究入选了 1 1 97例患者进行有效性评价， 结果DES组的再狭窄率明显低于对照组 (9.5% vs. 32.7%, P0.001。ENDEAVOR 川研究则表明，虽然 En

27、 deavor支架的再狭窄率和支架内晚期管腔丢失(in-ste nt late loss)高于CYPHER支架，但临床结果相似。ENDEAVOR W研究则表明， Endeavor支架与TAXUS支架相比，临床随访9个月、12个月时两组间死亡率、 MACE 事件、靶血管重建率(target vessel revascularization, TVR )、支架内血栓 形成等不良事件发生率无统计学差异。(2) Everolimus洗脱支架：XIENCE V 支架是以Vision支架为平台，携带 另一雷帕霉素衍生物 Everolimus 的 DES。 Everolimus 与 Zotarolimus

28、具有相似的 作用机制，可明显抑制血管内膜的过渡增殖。 FUTURE 研究已经初步证实了 Everolimus 洗脱支架的安全性和有效性， 与普通金属支架相比， 支架内晚期管腔 丢失降低 76%-95%，管腔狭窄百分数降低 91% (P0.001)。 SPIRIT-III 试验是 第一个直接将XIENCE V支架与紫杉醇DES进行比较的大规模研究，共纳入美 国 65 个中心双支冠脉病变患者 1002 例。在支架置入术后 9 个月时接受 XIENCE V 支架治疗的患者与接受 TAVUS 支架治疗的患者相比， 靶血管失败率(7.2比 9.0%)相似，而MACE发生率显著降低44%,且Xie nee

29、 V支架组再狭窄率降 低19 。4生物可降解性多聚物包被雷帕霉素洗脱支架 多聚物是控制药物洗脱的重要部分，也是 DES 的核心技术之一， TAXUS 和 CYPHER 支架都使用了多聚物，最近研究表明 DES 的晚期血栓发生率高于 BMS，可能与多聚物的不良组织反应有关。生物可降解性多聚物 PLGA是当今 广泛应用于外科缝合的生物学可吸收材料， 其水解产物为乳酸盐和羟乙酸盐， 随 着药物释放可完全被分解，以此为涂层基质的新型 DES 在降低再狭窄的同时， 可有效降低支架术后血栓形成和其他不良反应的发生。Excel支架为国产的新型DES,在BMS表面涂覆了可降解聚合物(PLA), 该聚乳酸类材料

30、在体内经过36月，最终被降解为二氧化碳和水，并被人体代 谢并排出体外。 该型支架还采用了非对称涂层工艺, 在支架的外表面填涂了雷帕 霉素的聚合物载体， 在血管和组织一侧发挥其减少内膜增生的作用， 而在面向血 管腔侧则携带较少药物， 起到了促进内皮愈合的作用。 最近一项前瞻性、 多中心 注册研究20 (Excel, JW Medical System, China)评价了生物可降解性多聚物包 被的雷帕霉素洗脱支架的安全性和有效性。该研究纳入了 4 个国家 59个中心的 2077例患者。临床随访 30天时完成率为100%, 18个月时为99.3%。MACE 的累积发生率在 30天时为 0.9%；1

31、 年时为 2.7%；18个月时为 3.1%，其中死亡 率为1.8%，心肌梗死(Ml)率0.4%，靶病变血运重建(TLR )率1.9%。18个 月时所有支架血栓的发生率为 0.87%。急性( 0.1%)、亚急性( 0.38%)、晚期 (0.34%)和极晚期(0.05%)支架血栓发生率很低。 对 653例患者的 974(31.6%) 处病变进行了血管造影随访。 结果显示，支架内晚期管腔缺失平均值为 0.21 mm， 支架内再狭窄率为 3.8%，节段内再狭窄率为 6.7%，研究结果令人振奋。5.不同DES的比较以雷帕霉素洗脱支架和紫杉醇洗脱支架为代表的 DES 防治支架术后再狭窄 的有效性和安全性得

32、到一系列临床试验结果的支持，而不同 DES 之间孰优孰劣 也一直是人们所关心的问题。如前所述，新一代 DES 的临床试验中多与第一代 DES进行对比；而对于第一代的两种 DES间临床效果的比较一直备受关注。REALlTY 研究21是一项规模较大的前瞻性、多中心、随机对照临床试验， 其目的就是要比较 CYPHER 和 TAXUS 的安全性和有效性。研究入选了来自欧 洲、拉丁美洲和亚洲共 90 个中心的 1353 例患者( 1911 处病变)，随机分为 CYPHER 支架组 684例(970处病变)和 TAXUS 支架组 669例(941 处病变)。 临床和病变情况为中等复杂程度，其中 1/3的患

33、者合并糖尿病。研究的主要终点 为术后 8个月病变内再狭窄率，次要终点为术后 1 个月、8个月、12个月、18 个月、24个月 MACE 发生率。研究显示，虽然主要研究终点即病变内再狭窄率 和支架内再狭窄率在 CYPHER 支架组仅有降低趋势，无显著性差异，但其他反 映抑制新生内膜增殖的 QCA 指标如直径狭窄百分比、晚期管腔丢失和 MLD 等均明显有利于 CYPHER 支架。另外，随访 8 个月时临床事件发生率两组间亦无 显著性差异。而值得注意的是，该研究首次显示两种 DES 的安全性存在差别， TAXUS支架组急性和亚急性血栓形成的发生率明显高于CYPHER支架(1.8% vs.0.4%,

34、P=0.0196)。ISAR-DIABETES 22研究为单中心、 随机、对照临床试验， 与 REALITY 研究 相比，该组患者属再狭窄高危人群，其研究目的是要证明 TAXUS 支架在预防合 并糖尿病的患者再狭窄方面是否不亚于 CYPHER支架。SIRTAX23研究是由瑞士 的两个中心完成的一项接比较 CYPHER 支架和 TAXUS 支架的安全性和有效性 的随机临床试验。试验入选患者 1012例(CYPHER支架组503例，TAXUS支 架组509 例)，几乎为研究期内的所有患者(“a-Comers”)，包括急性冠脉综合征、 慢性完全闭塞病变和分叉病变，其病变和临床情况均高度复杂。REAL

35、ITY 、 ISAR-DIABETES 和 SIRTAX 三个临床试验虽然从规模及研究对 象的临床和病变特征等方面有所不同，但研究目的基本一致，即直接比较 CYPHER 支架与 TAXUS 支架的有效性和安全性， 而三个试验所得到的一致性结 果是CYPHER支架比TAXUS支架能够更显著的抑制新生内膜的增生。REALITY 研究结果首次显示 TAXUS 支架急性和亚急性血栓形成发生率明显高于 CYPHER 支架，而SIRTAX研究则显示至术后9个月两种DES支架内血栓形成发生率无 显著性差异。 近两年来， 两项荟萃分析结果显示， 两种支架治疗组死亡和心肌梗 死发生率相似， CYPHER 支架比

36、 TAXUS 支架能更好的降低再狭窄、 减少血管重 建率，而对支架内血栓发生率的差异缺乏一致的结果。四、药物洗脱支架的安全性随着 DES 的广泛应用，在其降低再狭窄的临床益处得到充分肯定的同时， 其安全性问题尤其支架内血栓形成的问题日益受到重视。因一旦发生支架内血 栓，常常会导致死亡或急性心肌梗死等严重临床结果。1支架内血栓的定义和分类美国学术研究联合会(Academic Research Consortium, ARC建议对支架血 栓形成采用新的定义：24肯定的支架血栓形成(definite/confirmed)，即急性 冠状动脉综合征并经血管造影证实存在血流受阻的血栓形成， 或病理证实的血

37、栓 形成；可能的支架血栓形成(probable)： PCI后30天内不能解释的死亡，或 未经血管造影证实靶血管重建区域的心肌梗死；不能排除的支架血栓形成(possible): PCI术后30天后不能解释的死亡。同时，根据支架血栓形成发生的 时间分为三类：急性：发生于 PCI术后24小时内：亚急性：发生于 PCI术 后24小时-30天；晚期：发生于PCI后30天-1年；极晚期：发生于1年以 上。 30天内又称早期支架血栓形成。2支架血栓形成的影响因素及发生率 支架血栓形成可能与临床情况、冠状动脉病变和介入治疗操作等因素有关。 急性冠脉综合征、 合并糖尿病、肾功能减退、 心功能不全或凝血功能亢进及

38、血小 板活性增高患者，支架血栓形成危险性增高。弥漫性、小血管病变、分叉病变、 严重坏死或富含脂质斑块靶病变，是支架血栓形成的危险因素。 PCI 时，支架扩 张不充分、支架贴壁不良或明显残余狭窄， 导致血流对支架及血管壁造成的剪切 力可能是造成支架血栓形成的原因。 PCI 后持续夹层及 DES 长期抑制内膜修复， 使晚期和极晚期支架血栓形成发生率增高 25-26 。早期研究显示，DES术后1-2年内支架血栓形成的危险性并不较 BMS增加， 但前者2年后仍存在支架血栓形成的危险。 St one等对4项CYPHER和5项 TAXUS 与 BMS 的随机对照研究基于患者水平随访 4年的资料进行了汇总分

39、析， 其中包括应用 CYPHER 支架与 BMS 随机对照的 RAVEL、SIRIUS、C-SIRIUS 和E-SIRIUS共1748例及应用TAXUS支架与BMS对照的TAXUS I、U、W、 V和IV共3513例。结果表明，4年支架血栓总发生率在 CYPHER支架组与BMS 对照组无统计学显著差异(1.2% vs. 0.6%, P= 0.20); TAXUS与BMS对照组两 组间亦无显著差别(1.3% vs. 0.9%, P= 0.30)。然而，支架置入后14年, CYPHER 支架组支架内血栓发生率明显高于 BMS对照组(0.6% vs. 0%, P= 0.025),TAXUS 支架组血

40、栓发生率也明显高于 BMS对照组(0.7% vs. 0.2%，P= 0.028)。最近 ESTROFA注册研究27显示，DES术后3年的累积支架血栓形成发生率为 2%， 早期与晚期支架血栓形成的患者谱不同，发生支架血栓形成的患者近期预后不 佳。3支架血栓形成的防治支架血栓形成的预防包括控制临床情况 (例如控制血糖， 纠正肾功能和心功 能不全）、充分抗血小板和抗凝治疗，除阿斯匹林和肝素外，对高危患者（例如， 急性冠脉综合征）、复杂病变（尤其是左主干病变） PCI 术前、术中或术后应用 血小板 IIb/IIIa 受体拮抗剂（例如，替罗非班） 。某些血栓负荷增高病变 PCI 后可 皮下注射低分子肝素

41、治疗。 PCI 时，选择合适的支架，覆盖全部病变节段，避免 和处理好夹层撕裂。同时，应支架充分扩张、贴壁良好；在避免夹层撕裂的情况 下，减低残余狭窄。必要时在 IVUS 指导下行冠状动脉内 DES 植入术。长期和 有效的双联抗血小板治疗对预防 DES 术后晚期和极晚期支架血栓形成十分重 要。一旦发生支架血栓形成， 应立即行冠状动脉造影， 对血栓负荷大者， 可用血 栓抽吸导管作负压抽吸。 PCI 治疗时，常选用软头导引钢丝跨越血栓性阻塞病变， 并行球囊扩张至残余狭窄 0.05),且孤立左主干及合并单支病变者， 支架置入组MACCE发生率稍低于CABG组(7.5% vs. 13.2%)。DELFT

42、研究是目前关于DES置入治疗左主干病 变随访时间最长的多中心注册研究。所有患者均随访 3年以上，无事件生存率为 73.5%，心源性死亡发生率为 9.5，再发心肌梗死发生率为 8.6%, 靶血管再次 血管重建率5.8%,靶血管再狭窄率14.2%。与既往报道的CABG治疗左主干病变 死亡率相当，而靶血管再狭窄率稍高。韩国学者Park等31研究入选2240例左主干 病变患者，其中1102例患者行支架置入术(318例置入BMS，28.9%; 784例置入 DES，71.1%)，1138例行CABG术，并尽可能使用内乳动脉桥。在3年随访期中， 支架置入组死亡率与CABG组相似(7.8% vs. 7.9%

43、，P=0.61)，联合终点事件(死 亡、Q波心肌梗死及中风)发生率两组无差异。靶血管再次血管重建率支架置入 组高于CABG组(12.6% Vs 2.6%, P0.001)，其中BMS组靶血管再次血管重建率 高于。3组(17.5% Vs 9.3%，P0.001)。这一研究结果再次表明DESS入治疗左 主干病变具有良好的长期有效性及安全性。上述研究表明，在DES时代无保护左主干病变不再是介入治疗的禁区。对于存在 CABG禁忌证、拒绝外科治疗或经严 格选择的左心功能正常的无保护左主干狭窄的病人， 冠脉支架置入术是一种有较 理想结果的治疗方案。 对于左心功能不全的无保护左主干病变患者， 介入治疗可 以

44、在主动脉内气囊反搏 (IABP) 支持下进行。 对于冠脉造影时左主干开口病变显 示困难或弥漫性左主干病变，IVUS检查能提供更为丰富而准确的信息，有利于 支架的选择及定位；IVUS也能准确判断支架是否贴壁良好，故推荐在IVUS指导 下行左主干病变PCI以减少支架术后血栓形成的发生率。4分叉病变迄今尚无随机试验直接比较 DES与 BMS对分叉病变的效果。Hoye等发现， 通过Crush技术置入CYPHER和TAXUS这两类不同DES后，其再狭窄发生率和晚 期管腔丢失均无统计学差异。但是与 CYPHER支架组患者比较，TAXUS支架组 患者其无MACE事件生存率有降低的趋势(78.0% vs. 8

45、7.7%)32。5慢性完全闭塞病变临床研究表明，与BMS相比，DES能够显著降低慢性完全闭塞病变(CTO) 介入治疗后的再狭窄率和MACE发生率。对RESEARCH研究中置入雷帕霉素洗 脱支架的56例CTO病人进行亚组分析显示,随访1年时无死亡病例，与BMS组的 相比, 雷帕霉素洗脱支架组的无事件生存率更高 (96.4% vs. 82.8% , P 0105) , 再 狭窄率仅为 9.1% , 晚期管腔丢失为 0.13 0.46 mm, 第一次显示出雷帕霉素洗脱 支架在CTO病变中的优势。紫杉醇洗脱支架在降低MACE发生率方面也明显优于 BMS （ 12.5% , P 0.001 ） , 再次

46、血管重建率亦明显降低 （ 6.3% vs. 31.9% , p 0.001） 。6个月造影随访的再狭窄率和再闭塞率紫杉醇洗脱支架组也 低于BMS组，晚期管腔丢失紫杉醇洗脱支架较BMS减少84%。但目前由于尚缺乏 长期的、大规模的随机对照研究，DES置入后晚期血栓形成的危险性依然令人关 注。六、药物洗脱支架的操作要点1支架类型的选择目前已经通过认证并在临床上普遍应用的DES为CYPHER （强生公司）、TAXUS （波士顿公司）Endevour（美顿力公司）。国产DES如Firebird （微创公 司）、 Partner（ 乐普公司 ）、 Excel （吉威公司）等也已经在国内广泛使用。2预扩张

47、 支架置入前是否需要预扩张需要根据靶病变的特点来决定，基本原则同BMS。如果病变狭窄程度重、中重度钙化、血管成角部位或其他预计支架通过 困难的病变需要行预扩张， 以免支架植入失败或植入过程中损坏支架， 尤其是支 架的涂层。 预扩张的原则是尽量减少对病变血管壁及邻近血管段的损伤， 尤其是 药物支架不覆盖的血管段， 即球囊长度应短于支架长度， 尽可能不累及到邻近的 正常血管段。宜采用小球囊（较靶血管小0.5-1.0mm）、低压力扩张。对部分病变可行直接支架置入术。3支架长度的选择支架的长度以完全覆盖住病变 （或损伤的血管段） 为宜，应从“正常”到“正常”， 支架的两端均应超出病变 3-5mm。一般

48、认为DES应比BMS长5-10mm。在药物 支架未覆盖的部位不能达到有效的药物治疗浓度，易产生与放射治疗类似的 “边 缘效应 ”，即支架以外周边部位的狭窄率超过支架内再狭窄率。4支架直径的选择 支架直径可根据冠脉造影结果，参考临近血管段的直径确定，或根据 IVUS 测量结果来选择。 支架与血管的直径比为 1.1-1.2:1，支架直径和靶病变血管直径 差异以0.5mm以内为宜，避免采用小支架植入后用大球囊扩张（如 2.5mm的支 架用3.5mm以上的球囊后扩张），尽量避免在直径2.25mm或4.0mm的血管内 植入药物支架。5DES 释放压力和后扩张问题在支架直径适当的情况下， 推荐 12-16

49、 Atm 释放支架， 并酌情行高压后扩张， 确保支架完全贴壁且扩张充分， 但不主张过度后扩张。 在左主干病变、 长节段病 变或造影结果不满意的情况下应行 IVUS 检查，了解支架膨胀和贴壁情况。可选 用耐高压的短球囊在支架内后扩张， 后扩张的压力需要根据所选球囊和血管的直 径、支架膨胀和贴壁情况等来决定。 后扩张时球囊不要损伤到支架未覆盖的部位， 不主张植入支架后部分回撤球囊在支架近端高压扩张。6支架重叠置放问题长节段病变需要植入2个以上支架时，应重叠2-3mm左右，以避免支架间出 现无药物覆盖的间隙而增加并发症或再狭窄率。 第二枚支架定位时要熟知不同种 类和不同型号的支架存在的缩短率（0.3

50、1mm），保证重叠段足够长。两支架重 叠部位需进行高压后扩张。 一般不主张在同一支血管内重叠植入携带不同药物的 支架。7IVUS 的应用复杂病变或冠脉造影结果不理想的病例可使用 IVUS 指导和判断药物支架的 植入效果，尤其是左主干病变等高风险病变。七药物洗脱支架的合并用药1. 术前用药：拟接受DES治疗的患者阿司匹林的使用与 BMS相同，但氯 吡格雷的负荷剂量300-600mg,并建议在术前至少6h以前给予；急性心肌梗死 急诊 PCI 或术前 6小时以内服用者， 为迅速达到有效的血小板抑制作用， 推荐使 用600mg负荷量。其他用药与普通 BMS植入术相似。2. 术中用药：与普通 BMS 相

51、似。3. 术后用药：DES术后有别于BMS的治疗是足够长时间的、充分的、联合 抗血小板治疗，这是减少 DES 术后亚急性和晚期血栓形成的关键。1）阿司匹林：按照指南建议， 药物支架术后如无禁忌证或较严重的副作用， 阿司匹林宜终生服用。推荐剂量为 325 mg/d ， 3-6 个月（雷帕霉素支架术后 3个月，紫杉醇支架术后6个月），此后100 mg/d，维持终生。我国指南则未推荐 大剂量阿司匹林，以100mg/d为宜。（2）氯吡格雷：75mg/d,推荐用药时间为12个月以上。但DES术后内皮化 过程、晚期及极晚期血栓形成的发生率尚不十分清楚。 建议对左主干病变、 分叉 病变、长节段多个支架重叠植

52、入等情况延长患者二联抗血小板治疗时间， 并应监 测抗血小板治疗的效果和是否存在氯吡格雷抵抗。如果怀疑有阿司匹林抵抗或氯吡格雷抵抗，或血栓形成高危患者也可采取三 联抗血小板治疗，加用西洛他唑 （100mg, Bid）。（ 3）加强他汀类药物和其他冠心病二级预防用药。参考文献1. Regar E, Sianos G, Serruys PW. Stent development and local drug delivery. Br Med Bull 2001;59:227-248.2. Sousa JE, Costa MA, Abizaid A, et al. Four-year angiogra

53、phic and intravascular ultrasound follow-up of patients treated with sirolimus-eluting stents. Circulation 2005; 111:2326-2329.3. Grube E, Silber S, Hauptmann KE, et al. TAXUS I: six- and twelve-month results from a randomized, double-blind trial on a slow-release paclitaxel-eluting stent for de nov

54、o coronary lesions. Circulation 2003;107:38-42.4. Meredith IT, Ormiston J, Whitbourn R, et al. First-in-human study of the Endeavor ABT-578 - eluting phosphorylcholine-encapsulated stent system in de novo native coronary artery lesions: Endeavor I Trial. Eurointervention 2005;1:157-164.5. Grube E, S

55、onoda S, Ikeno F, et al. Six- and twelve-month results from first human experience using everolimus-eluting stents with bioabsorbable polymer. Circulation 2004;109:2168-2171.6. Serruys PW, Ong ATL, Piek JJ, et al. A randomized comparison of a durable polymer Everolimus-eluting stent with a bare meta

56、l coronary stent: the SPIRIT first trial. Euro Intervention 2005;1:58-65.7. Grube E, Hauptmann K-E, Buellesfeld L, Lim V, Abizaid A. Six-month results of a randomized study to evaluate safety and efficacy of a Biolimus A9 eluting stent with a biodegradable polymer coating. Euro Intervention 2005;1:5

57、3-57.8. Roque M, Cordon-Cardo C, Fuster V, Reis ED, Drobnjak M, Badimon JJ. Modulation of apoptosis, proliferation, and p27 expression in a porcine coronary angioplasty model. Atherosclerosis 2000;153:315-322.9. Gallo R, Padurean A, Jayaraman T, et al. Inhibition of intimal thickening after balloon

58、angioplasty in porcine coronary arteries by targeting regulators of the cell cycle. Circulation 1999;99:2164-2170.10. Rensing BJ, Vos J, Smits PC, et al. Coronary restenosis elimination with a sirolimus eluting stent: first European human experience with 6-month angiographic and intravascular ultras

59、onic follow-up. Eur Heart J 2001;22:2125-2130.11. Sousa JE, Costa MA, Abizaid A, et al. Four-year angiographic and intravascular ultrasound follow-up of patients treated with sirolimus-eluting stents. Circulation 2005;111:2326-232912. Morice M-C, Serruys PW, Sousa JE, et al. A randomized comparison of a sirolimus- eluting stent with a standard stent for coronary revascularization. N Engl J Med 2002; 346: 17731780.13. Moses JW, Leon MB, Popma JJ, et al. Sirolimus-eluting stents versus