生产工艺验证方案

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1、1.概述抗肿瘤药车间厂房及生产用设备、设施及公用系统于2006年2月8日前进行了全面的确认与验证。灭菌工艺、除菌过滤系统除菌工艺于2月下旬作了工艺验证，2006年3月份,进行了三次培养基模拟灌装验证，验证已顺利完成。本产品为抗肿瘤药类冻干粉针注射剂，具生产工艺完善，经过西林瓶洗烘灭菌、胶塞洗烘灭菌、铝盖烘消、溶液配制、无菌过滤、灌装半加塞、冻干压塞、轧盖、灯检、包装等工序。其中西林瓶洗烘灭菌、胶塞洗烘灭菌、铝盖烘消、溶液配制工序在1万级控制区；灌装半加塞、冻干压塞、轧盖工序在1万级无菌区。烘后西林瓶、烘后胶塞、过滤后料液的暴露环境、灌装半加塞局部为1万级无菌区下的局部100级。灯检、包装工序在

2、一般生产区进行；符合GMP要求。工艺流程图见表1.2、处方和依据品名注射用达卡巴嗪英文名DacarbazineforInjection规格每瓶0.1g（按C6H10N6O计）中国药典2005版标准装量计算（g）规格（g）含量（g/g）处方（以配液1000ml为例）达卡巴嗪25g枸檬酸25g加注射用水至1000ml分装成250瓶表1.注射用达卡巴嗪工艺流程图除菌过滤*1西林瓶注射用水洗涤烘干灭菌冷却*2丁基胶塞复塑盖烘消清洗烘干灭困出料*3出料灌装半加塞1*2*3*4*5*6 局部 100 级万级控制区3.验证目的4冻干*5压塞*6轧盖标签小盒中盒纸箱贴签装小盒T装甲盒1装箱般生产区万级无菌区本

3、产品工艺验证的目的在于评价冻干粉针剂生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺因素，确认已制订的工艺参数科学、可靠，以保证在正常的生产条件下生产出符合质量标准的产品。验证注射用达卡巴嗪生产工艺规程所设定的工艺条件和控制参数，按照注射用达卡巴嗪的生产工艺规程及各岗位标准操作规程进行全过程的投料生产，能确保产品符合企业内控质量标准和法定质量标准。旨在证明其生产工艺在现有的设备和设施条件下的可靠性和重现性。4 .验证的方式4.1 注射用达卡巴嗪试生产时采用同步验证的方式对工艺进行验证。同步验证：指生产中在该工艺运行的同时进行的验证。即从工艺运行过程中获得的数据来确定文件的依据，以证明该项

4、工艺达到预定要求的一系列活动。5 .验证的基础注射用达卡巴嗪生产工艺的验证必须在其他生产验证确认的基础上进行，其中包括：(1) 厂房及其附属设施的验证确认(2) 空气净化系统的验证确认。(3) 生产设备的验证确认：主要指设备的安装、运行、性能的确认。(4) 注射用达卡巴嗪质量控制方法的确认(5) 工艺条件的验证。指西林瓶、丁基胶塞的清洗灭菌，无菌过滤系统、培养基灌装试验的验证确认。(6) 工艺用水的验证确认。计量器具的校验确认。(8)原料的验证确认(9)生产附属设备的验证确认。主要包括：真空、介质系统的验证确认。(10)生产人员的培训与考核符合GMP规定及工作需要。(11)工作服装及劳动保护用

5、品的验证确认。6.验证的依据6.1操作依据(主要操作文件)文件编号文件名称文件编号文件名称RY/SOP/STP/02500注射用达卡巴嗪生产工艺规程RY/SOP/SJB/16000灌装岗位标准操作规程RY/SOP/SJB/15600理瓶岗位标准操作规程RY/SOP/SJB/16300冻干岗位标准操作规程RY/SOP/SJB/15700洗瓶灭菌岗位标准操作规程RY/SOP/SJB/16400轧盖岗位标准操作规程RY/SOP/SJB/15800溶配岗位标准操作规程RY/SOP/SJB/16500包装岗位标准操作规程RY/SOP/SJB/15900洗烘岗位标准操作规程6.2成品、中间产品的质量标准表

6、2.注射用达卡巴嗪质量标准项目名称法定标准内控标准性状类白色或略带微红色的疏松块状物或粉末类白色或略带微红色的疏松块状物或粉末鉴别符合规定符合规定酸度2.54.52.54.5颜色黄色或橙红色3号标准比色液黄色或橙红色2号标准比色液枸檬酸45.0%52.0%（按干燥品计）45.0%52.0%（按干燥品计）有关物质2.0%1.5%干燥失重2.5%25um6000粒/瓶600粒/瓶6000粒/瓶600粒/瓶细菌内毒素v0.23EU/mgv0.23EU/mg无菌符合规定符合规定按干燥品计，含达卡巴嗪49.0%（按干燥品计）按平均装量计，含达卡巴嗪标示量的90.0%110.0%标示量的95.0%105.

7、0%表3粉针剂外观质量标准外100项抽检量检查标准支瓶身应清洁无油迹、粉剂，封口圆滑，印字清晰、洁净，不清晰率不得超过3%;标签歪斜超过 3mm不 得3%。品名、批号、规格正确完整无缺。100支逐瓶检查标签，字迹清晰，不清晰率不得超过超过10瓶；品名、规格、批号、有效期、批准文号、注册商标、企业名称.完整无缺小20-盒盒包装盒上,立有品名、规格、批号、有效期、批准文号、注册商标、企业名称、包装数量应正确无误；字迹端正，清楚。小盒应端正、适中，歪斜超过3mm不得超过2盒。中5备盒:盒上应启怔名、规格、批号、有效期、批准文号、注册商标、企业名称、包装数量均应正确无误。字迹端正，清楚。装箱2箱每箱抽

8、2盒，箱内、盒内数量均应正确，封箱牢固，严密，盒内必须附有说明书。表4中间产品质量标准项目质量标准检查频率可见异物检查通则金属屑、玻璃屑、粒径超过2mm的纤毛和块状物、旋转时烟雾状颗粒柱均不得检出，其它可见异物2个。注射用水、压缩空气可见异物：符合要求岗位：30分钟1次QA:4小时1次西林瓶洗后瓶可见异物：符合要求岗位：30分钟1次；QA:2小时1次含水量w1滴/支烘后瓶外观：干燥、澄明、无异物、无炸裂岗位：30分钟1次；QA:2小时1次，可见异物：符合要求无菌QC:每批1次，细菌内毒素0.125EU/mlQC:每周1次。基胶塞洗后塞可见异物：符合要求QA:每批1次烘后塞外观：不结块，干燥、无

9、杂物QA:每批1次可见异物：符合要求QA:每批1次无菌QC:每批1次，细菌内毒素0.125EU/mlQC:每周1次。过滤前料液含量：2.32.5%QA:每批1次PH值：2.54.5QA:每批1次过滤后料液可见异物：符合要求QA:每批1次含量：2.32.5%QA:每批1次PH值：2.54.5QC:每周1次灌装半加塞后半成品可见异物：金属屑、玻璃屑、粒径超过2mm的纤毛和块状物、旋转时烟雾状颗粒柱均不得检出，其它可见异物4个。QA: 2小时1次 装量：每个容器装量应符合规定：装量差异：+_5%平均装量不少于标示装量岗位：30分钟1次QA: 2小时1次冻干后半成品水分w 2.0 %QC :每批1次类

10、白色或略带微红色的疏松块状物或粉末QC :每批1次烘消后复塑盖外观：光亮、无油污、干燥QA :每批1次轧盖后半成品轧盖紧密，边缘平贴，无坏盖；三指垂直拧盖不松动岗位：30分钟1次QA: 2小时1次灯检后半成品无破瓶、麻点、气泡、皱痕、畸型等。轧盖紧密、端正、光滑、无皱褶。,岗位：随时检查QA:随时检查包装标签批号、生产日期、有效期打印正确、清晰、端正。标签位置端正、 适中，距离瓶底 35mm,歪斜度w 3mm 标签平整，无皱褶，无明显污迹。小盒叠放整齐，批号、生产日期、有效期打印正确、清晰，外观平整， 无明显污迹， 无漏放或多放说明书； 小盒在中盒内排列方向Tt,装盒数量准确。7.验证要求7.

11、1验证前，对参加验证的操作人员按GMP要求进行更衣、操作等技术培训。考核合格持证上岗。7.2 参加验证的操作人员必须按要求进入相应的生产区域，弁按相应标准操作规程进入。7.3 验证操作前要对各区域、设备等按其清洁标准操作规程进行清洁、消毒或灭菌，使之符合工艺要求。7.4 检查环境卫生、工艺卫生、人员卫生应符合规定要求，否则不得进行验证操作。7.5 参加验证的操作人员应与正常生产时的人数相同或略高于正常生产时的人数。7.6 验证操作时要严格按生产工艺规程和各岗位的标准操作规程进行操作，按要求的控制工艺参数进行操作。弁及时作好记录。7.7 验证过程中应对空气中的微生物量、环境的温度、湿度的变化进行

12、监测，弁作好记录。7.8 如果操作过程中偏离生产工艺规程要求，应作好记录，以便验证结果的考察。7.9 工程设备部保证所有投入使用的主要设备经过验证，其设备性能能满足工艺要求，同时保证验证期间所用的全部计量、检测用仪器、仪表、衡器在有效期内7.10 质量保证部负责监督验证实施过程，对过程取样检测结果负责，所采用的检验方法经过验证或有法定的检验方法，其检验设备的灵敏度及选择性等系统性指标均符合产品检验要求。7.11 验证过程所用的原料必须附有原材料检验报告单，其检验结果符合质量标准，方能领取和使用。7.12 厂房、公用设施及介质经验证合格，符合工艺要求。7.13 在验证操作过程中，要及时作好各步的

13、操作记录。包括：产品名称、批号等。7.14 依照以上具体要求，方可进行试生产验证。验证应连续生产三批。8.验证合格标准符合注射用达卡巴嗪生产工艺规程要求，其中间产品、成品达到其内控质量标准。8.1 瓶、塞的清洗、灭菌8.1.1 生产系统要素的检查和判断检查项目判断标准操作间卫生清洁、无污染物设备卫生清洁生产环境（尘埃、温湿度、微生物）符合要求8.1.2生产工艺条件的检查和判断检查项目取样数判断标准火苗后抗生素管制瓶的无菌12支无微生物生长火菌后抗生素管制瓶的细菌内毒素12支符合质量标准火苗后抗生素管制瓶的可见异物5支符合质量标准火苗后胶塞的可见异物10只符合质量标准火菌后胶塞的细菌内毒素20只

14、符合质量标准火苗后胶塞的无菌20只无微生物生长8.2 配料、除菌过滤8.2.1 生产系统要素的检查和判断检查项目判断标准操作间卫生清洁、无污染物设备卫生清洁生产环境(尘埃、温湿度、微生物)符合规定8.2.2生产工艺条件的检查和判断(1)过滤前料液检查项目取样量判断标准pH值10ml2.54.5带菌量10ml10CFU/100ml主药含量10ml符合要求(2)除菌过滤检查项目取样量判断标准药液可见异物10ml符合质量标准药液无菌10ml无微生物生长PH值10ml符合质量标准主药含量10ml符合质量标准8.3 灌装、半加塞8.3.1 生产系统要素的检查和判断检查项目判断标准操作间卫生清洁、无污染物

15、设备卫生清洁生产环境(温湿度、微生物)符合规定8.3.2生产工艺条件的检查和判断检查项目取样量判断标准装量及装量差异10支符合质量标准可见异物5支符合质量标准8.4 冻干压塞8.4.1 冻干工艺参数的确认(1) 预冻冻干箱预冻至10C;制品在-40C保温2.5小时，冷凝器预冻至0.1mbar-40C以下，开始抽真空(2)升华干燥按照5C/分钟的速度升温升至-20至；按照3C/分钟的速度升温至-14C；按照10c/分钟的速度升温至25C；设定导热油进口温度为25C,干燥7小时。(3)终点判断关闭中隔阀后，前箱真空度变化w10Pa/3min时，结束冻干。否则，继续保温干燥，直至前箱真空度变化符合要

16、求。8.4.2压塞压塞真空度设为-80Kpa,进行压塞。8.4.3冻干后半成品的理化指标检查项目判断标准外观性状成型好、色泽均匀水分2%8.5轧盖、目检8.5.1生产系统要素的检查和判断检查项目判断标准操作间卫生清洁、无污染物设备卫生清洁6生产环境(尘埃、温湿度、微生物)符合规定8.5.2生产工艺条件的检查和判断检查项目判断标准轧盖状态轧盖紧密、边缘平贴、无皱折轧盖松紧手拧不转动冻干出料至轧盖完毕的时间6小时内8.6灯检包装后产品外包装质量符合要求检查项目判断标准标签印刷、印字质量、裁切符合要求贴签质量符合要求装盒质量符合要求装箱质量符合要求9 .异常情况的处理验证过程中严格按照注射用达卡巴嗪

17、生产工艺规程和相关岗位的“标准操作规程”，设备的“标准操作规程”、“维护保养规程”，产品和原料的检验规程，产品和原料的质量标准等进行操作及判定。(1)若出现个别检测项目不符合标准规定的，应按以下程序进行处理：a:重测不合格项目b:全测各检测项目(2)若属设备运行方面的原因，必要时按以下程序进行处理：a:上报验证小组组长调整设备运行参数。b:对设备进行处理。(3)若属工艺控制参数方面的原因，按以下程序进行处理：a:上报验证小组组长。b:由验证小组组长按有关规定调整生产工艺规程中的相关工艺参数。10 .验证结果评定及结论验证小组根据生产工艺规程的验证情况作出评定，写出验证报告。11 .拟订验证周期

18、验证小组根据生产工艺规程验证情况，拟订出生产工艺规程再验证周期报验证小组组长进行审批。12 .验证进度安排验证小组于2006年4月对注射用达卡巴嗪生产工艺规程实施验证工作。13 .附件附件1、文件与记录检查表附件2、称量器具的检查记录附件3、过滤器气泡点检测记录附件4、环境卫生与设备卫生检查记录附件5、环境控制和检测记录附件6、瓶、塞质量控制检查记录附件7、料液质量控制检查记录附件8、灌装半加塞后半成品质量控制检查记录附件9、冻干后半成品质量控制检查记录附件10、轧盖后半成品质量控制检查记录附件11、包装质量检查记录附件12、注射用水检验记录附件13、成品检验报告书记录附件14：参加验证人员附

19、件15：最终验证结果评价与建议附件16：验证合格证：附件1文件与记录检查表文件及记录检查情况检查人日期注射用达卡巴嗪工艺规程完备口未完备口没有口各岗位标准操作规程完备口未完备口没有口批生产记录完备口未完备口没有口生产相关的各项原始记录完备口未完备口没有口质保部的相关文件完备口未完备口没有口附件2称量器具的检查记录器具名称型号分度值称量范围适用范围校验合格证电子台秤kgkgkg电子天平ggg结论：检查人：日期：年月日质量保证部：日期：年月日附件3过滤器气泡点检测记录使用点过滤器气泡点压力（MPa）检测人日期除菌过滤器结论：检查人：日期：年月日附件4环境卫生与设备卫生检查记录操作间与设备检查结果检

20、查人日期洗瓶间胶塞清洗间洗瓶机隧道烘箱胶塞清洗机配料间配料罐及管道除菌过滤器1灌装间灌装机接收室冻干机轧盖间轧盖机灯检台附件5环境控制和检测记录操作间温度（c）相对湿度（）沉降菌（个/皿）洗瓶洗塞溶配接收灌装轧盖检查人:检查日期:控制项目检查结果检查人日期洗后瓶可见异物烘后瓶可见异物无菌细菌内毒素洗后塞可见异物烘后塞可见异物细菌内毒素无菌附件7料液质量控制检查记录检验项目检查结果检查人日期过滤前料液pH值主药含量过滤后料液可见异物pH值主药含量附件8灌装半加塞后半成品质量控制记录检验项目检查结果检查人日期可见异物装量装量差异西林瓶、胶塞在后效期内配料结束,至灌装结束后时间J附件9冻干后半成品质

21、量控制记录检验项目检查结果检查人日期外观、性状水份冻干工艺参数的确认真空度上升试验附件10轧盖后半成品质量控制检查记录检查项目检查结果检查人日期轧盖外观轧盖松紧度冻干出箱至轧盖结束附件11包装质量检查记录检查项目检查结果检查人日期标签印刷、印字、裁切.贴签质量装盒质量装箱质量附件12注射用水检测记录检查项目检查结果检查人日期质量指标附件13成品检验报告检查项目检查结果检查人日期质量指标附件14参加验证人员名单参加验证部门.人员职责质量保证部质控科保证检验结果的准确可靠质量保证部质监科保证全过程按程序进行生产技术部部长负责组织实施本方案抗肿瘤约车间主任具体组织实施本方案工程设备部部长指导本方案的实施质量保证部部长指导本方案的实施附件15验证结果评价记录会审人员签字：（抗肿瘤药车间主任）（生产技术部部长）（工程设备部部长）（质量控制科科长）（质量监督科科长）（质量保证部部长）姓名日期姓名日期姓名日期姓名日期姓名日期姓名日期