胆固醇吸收抑制剂共识终稿

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1、精选优质文档-倾情为你奉上选择性胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识（2011版）中国老年学学会心脑血管病专业委员会，中国医师协会循证医学专业委员会通讯作者：胡大一，Email：；郭艺芳，Email：血脂异常与心血管疾病密切相关。过去十余年中，国内外先后完成了一系列里程碑式的血脂干预研究。这些研究结果有力证实，积极降低胆固醇水平可以显著降低心血管病高危人群的心血管事件发生率，因而降胆固醇达标被视为防治心血管疾病的核心策略。虽然确凿证据表明，他汀类药物在动脉粥样硬化性心血管疾病一、二级预防中具有重要地位，合理应用此类药物可显著降低心血管疾病的发病率与死亡率，然而在临床实践中，许多患者在接受了较大

2、剂量他汀治疗后其胆固醇水平仍不能达到目标值，另有一些患者由于种种原因不能耐受他汀治疗，这已成为提高血脂达标率的重要羁绊。中国第二次血脂治疗现状调研结果显示，高危、极高危心血管病患者低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）达标率仅为31%和22%，这一现状提示我们应采取更多的有效手段对胆固醇水平进行干预以期给患者带来尽可能多的临床益处。降胆固醇新药选择性胆固醇吸收抑制剂的问世为降低胆固醇治疗提供了一种新手段。为促进并规范此类药物的合理应用，中国医师协会心血管内科医师分会会同中国老年学学会心脑血管病专业委员会于2010年组织国内专家制定并颁布了“胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识”。该共识发布后在国内引

3、起广泛关注，为增进广大临床医生对此类药物的认识发挥了积极作用。此后，随着多项新的临床与基础研究结果发表，进一步阐明了此类药物的作用机制与疗效。在此背景下，中国老年学学会心脑血管病专业委员会与中国医师协会循证医学专业委员会再次组织国内相关领域专家，对这一共识性文件进行修订，旨在为选择性胆固醇吸收抑制剂的合理应用提供更为全面的信息。1. 体内胆固醇的来源及稳态平衡1.1 血循环胆固醇两种来源的代偿平衡人体血循环中胆固醇主要来源于两种途径，即体内（肝脏与外周组织）生物合成和肠道胆固醇吸收。很多组织都能够合成胆固醇供细胞自身利用，多余的胆固醇经高密度脂蛋白转运入肝脏，而只有肝细胞具有通过胆汁分泌来清除

4、大量多余胆固醇的功能。肝细胞摄取的胆固醇一部分被转化成胆盐，另一部分游离胆固醇被肝细胞泵出。经过一系列的反应，游离胆固醇、胆盐以及磷脂共同形成微团，通过胆汁分泌排入肠道。当饮食中的胆固醇被微团乳化后，便与存在于微团中的肝脏分泌的胆固醇一同被小肠上皮细胞吸收。肠道内胆固醇75%来源于胆汁、25%来源于食物。可供吸收的胆固醇中50%都经过肠壁吸收1-3。胆固醇的生物合成和肠道吸收对于维持肝脏的胆固醇储量，以及体内胆固醇来源的稳态平衡都至关重要。这两种途径之间也可以相互影响，处于一种代偿平衡：当生物合成受到抑制，吸收会增强；反之亦然4,5。1.2 胆固醇的肠道吸收如前所述，肠道内胆固醇分别来自于饮食

5、摄入与胆汁，其中由肝脏形成并经胆汁排泌入肠道的胆固醇约占四分之三。已有研究显示，小肠组织对于胆固醇的吸收能力可显著影响血循环中LDL-C的水平6。肠粘膜吸收胆固醇的过程非常复杂，但位于小肠粘膜刷状缘的一种特殊转运蛋白尼曼-匹克C1型类似蛋白1(Niemann-Pick C1 Like 1, NPC1L1) 起到至关重要的作用。当肝脏细胞内胆固醇储量降低，反馈性上调肝细胞表面LDL受体，加速体循环中的LDL的清除，从而进一步使血液中胆固醇水平降低。此环节与他汀类药物的作用机制殊途同归。人NPC1L1的基因多态性可影响到胆固醇吸收效率，进而影响血中胆固醇水平。已有研究发现7-9，有一种基因多态性位

6、点可使NPC1L1蛋白表达增加，进而使胆固醇吸收增多，并升高总胆固醇（TC）和LDL-C水平。这种位点的改变在华人当中较欧美人群更常见10。2. 选择性胆固醇吸收抑制剂依折麦布的作用机制与药理学特性选择性胆固醇吸收抑制剂可选择性抑制NPC1L1的活性，从而有效减少肠道内胆固醇的吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量11-14。依折麦布是目前已经上市的唯一一种选择性胆固醇吸收抑制剂。初步研究显示，该药能够使小肠吸收胆固醇量降低50%以上。与作用于胆固醇合成的他汀类药物不同，依折麦布作用于胆固醇吸收环节，因此二者存在协同增效的作用。研究显示，华人中NPC1L1蛋白的表达可能增高，因此选择性胆固

7、醇吸收抑制剂对于华人的降低胆固醇治疗可能具有更为特殊的价值。现有研究表明依折麦布具有良好的安全性，这可能与其独特的药理学特性有关: 首先，依折麦布通过抑制胆固醇转运蛋白来抑制胆固醇的吸收，不影响胆酸、脂溶性维生素以及其他固醇类物质的吸收，大大提高了该药临床应用的耐受性和安全性 15；其次，依折麦布在全身循环系统的药物暴露浓度极低，且几乎不经细胞色素P450酶系代谢，很少与其他药物相互影响，这一药理学特性成为其良好的安全性和耐受性的重要保障。依折麦布口服给药后可以在小肠中被迅速代谢成活性的葡萄糖醛酸结合形式，且在数分钟内即可进入门脉循环和胆汁中。依折麦布及其结合形式在肝中进一步葡萄糖醛酸化，并随

8、即分泌入胆汁，通过肠肝循环可以持续作用于小肠上皮的靶点。其半衰期长达22小时。 3. 依折麦布单独或与其他降脂药物联合应用3.1 依折麦布单药治疗与安慰剂相比，单独应用依折麦布可使LDL-C降低17%-23%，使TC水平降低15%以上，而其不良反应发生率与安慰剂相似14, 16, 17。此外，这些研究发现依折麦布还可以对载脂蛋白B（Apo B）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）以及C反应蛋白产生有益影响。虽然其降胆固醇作用稍弱于他汀类药物（20%-40%），但该药具有良好的安全性和耐受性，因而更利于临床推广应用。积极干预血脂异常是防治动脉粥样硬化性心血管疾病的重要措施，而有效

9、降低LDL-C与TC水平则是其核心策略。虽然目前有多种降胆固醇药物可供临床选用，但这些药物对血脂谱的影响各异。现有资料显示，在降低LDL-C方面，依折麦布的效果仅次于他汀类药物，因此可用于以胆固醇升高为主的患者，特别适合作为不能耐受他汀治疗者的替代治疗。3.2 与他汀类药物联合应用在临床实践中，应用常规剂量他汀充分治疗后，许多患者胆固醇水平仍不能达标，此时可有3种选择：1）增加他汀剂量。大量临床研究表明，他汀剂量加倍后其降胆固醇作用仅增加6%左右，但相关不良反应（特别是肝毒性与肌毒性）发生率却显著增加，致使部分患者不能耐受较大剂量的他汀治疗；2）换用更强效他汀。虽然他汀类药物中不同品种之间的降

10、胆固醇作用可能存在一定差异，但在常规剂量下各种他汀使LDL-C降低的幅度约为30%-40%，因此当一种他汀治疗不能达标时，换用另一种常规剂量的他汀可能难以显著改善疗效；3）联合应用其他降胆固醇药物。联合应用他汀与其他调脂药物（如贝特类或烟酸类药物等）既有助于进一步降低TC和LDL-C水平，还可有效治疗低HDL-C血症与高TG血症等混合性血脂异常。然而，由于此种联合方式的安全性和对患者远期预后的影响尚待进一步论证，使其临床应用受到一定限制。选择性胆固醇吸收抑制剂的问世为降胆固醇药物的联合应用提供了新方案。此类药物主要通过减少肠道内固醇类物质的吸收发挥作用，而他汀类药物可抑制HMG-CoA还原酶活

11、性藉以减少内源性胆固醇合成，所以二者作用机制具有互补性，联合应用时可以更为有效的发挥降胆固醇作用。近年研究表明18-23，在他汀治疗基础上加用依折麦布，可使LDL-C水平进一步降低18%-25.8%，从而显著提高血脂达标率，但其不良反应发生率与单独应用他汀时无显著差别。Ballantyne 等所完成的一项前瞻性随机化双盲研究表明，10 mg/d依折麦布与10 mg/d阿托伐他汀联合治疗时，其降低LDL-C的作用与80 mg/d阿托伐他汀单药治疗相当（LDL-C降低幅度50%对51%）22。此外，该学者还研究发现，联合应用依折麦布与他汀可使LDL-C达标率由单用他汀的19%提高到72%23。现有

12、临床资料表明，将他汀剂量加倍所产生的附加降胆固醇作用弱于他汀联合依折麦布，同时该联合方案可对TG、HDL-C、apo-B、甚至C反应蛋白发挥有益的作用，而其安全性和耐受性与单用常规剂量他汀治疗时相似，联合用药时不增加不良反应事件（特别是肝毒性与肌毒性）发生率。据此，对于单独应用他汀治疗后胆固醇水平不能达标或不能耐受较大剂量他汀治疗的患者，联合应用他汀和依折麦布是合理的选择。3.3 与非诺贝特联合应用混合性血脂异常患者在临床上较为常见，对于此类患者他汀仍应被视为基本治疗药物，首要治疗目标仍是降低LDL-C。然而，对于严重高TG血症（TG5.65mmol/L500mg/dl）患者，则应将降低TG水

13、平作为首要治疗目标以预防急性胰腺炎，此时常需首选贝特类药物。近年研究提示24,25，在保证降TG疗效的同时，联合应用依折麦布和非诺贝特还可以使LDL-C降低20%以上。二者联合应用时同样具有良好的安全性与耐受性。4. 依折麦布治疗对血脂异常与心血管病高危患者临床终点事件的影响大量临床研究证实，降低胆固醇水平可显著降低心血管病高危患者不良事件发生率。早期降胆固醇研究如LRC-CPPT试验（Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial， 临床脂质研究与冠心病一级预防试验）显示，应用消胆胺降低血液胆固醇水平可以降低冠心病发病率和死亡

14、率26；而POSCH试验（Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemia，手术控制高胆固醇血症）则提示降低胆固醇可以延缓动脉粥样硬化的进程27 。由于上市时间较短，迄今关于依折麦布治疗对血脂异常患者以及其他心血管病高危患者临床预后影响的研究尚少。ENHANCE 试验(Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression trial，依折麦布和辛伐他汀在高胆固醇血症患者中促进动脉硬化消退的研究)发现，与单独应用辛伐他汀（

15、80 mg）相比，为杂合子型家族性高胆固醇血症患者应用依折麦布/辛伐他汀(10/80 mg) 联合治疗未对颈动脉内膜中层厚度产生显著影响28。这一结果很可能是因试验设计失误（所纳入受试者的颈动脉内膜中层厚度在正常范围内）所致。SEAS（Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis，主动脉狭窄患者辛伐他汀联合依折麦布治疗的研究）试验29和SANDS（Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study， 终止糖尿病动脉粥样硬化研究）试验的亚组分析则显示，联合应用他汀与依折麦布可以降低受试者缺血性心血管事件的发生率

16、或延缓颈动脉粥样硬化病变的发展30, 31。这些研究同时证实，依折麦布与他汀联合应用可显著降低TC与LDL-C水平，且其安全性和耐受性良好。慢性肾脏病患者被视为心血管疾病高危人群，我国成年人患病率可高达11.3%到12.1%，是沉重的社会经济负担，如何有效降低此类患者的心血管事件风险始终是国内外学者所广泛关注的话题32，33。SHARP研究（Study of Heart and Renal Protection， 心肾保护研究）是第一项应用依折麦布所进行的以慢性肾病患者为对象的临床终点事件研究34。这一研究共入选9438例慢性肾病患者（血肌酐：男性1.7 mg/dL，女性1.5 mg/dL），

17、其中约1/3患者正在接受透析治疗。将患者按照4:4:1的比例随机给予以下治疗：依折麦布10 mg/d联合辛伐他汀20 mg/d，安慰剂，或辛伐他汀20 mg/d（本组患者在研究进行1年后分别纳入依折麦布10 mg/d联合辛伐他汀20 mg/d组与安慰剂组），中位数随访时间为4.9年。结果发现，与安慰剂组相比，依折麦布/辛伐他汀治疗组患者主要研究终点，即严重动脉粥样硬化事件发生率（由心肌梗死、冠心病死亡、缺血性卒中以及任何血运重建所组成的复合终点）降低17% (p=0.0022)。依折麦布/辛伐他汀治疗组患者任何血管事件发生率较安慰剂组降低15.3% (p=0.0012)。依折麦布/辛伐他汀治疗

18、组与安慰剂组之间肝损害、肌损害以及胆结石等不良事件发生率无显著差异。其结果表明，慢性肾脏疾病患者联合应用依折麦布与辛伐他汀可以显著降低主要动脉粥样硬化事件与主要血管事件危险性，对于改善此类患者的心血管病预后具有重要意义。2010年发布的CTT研究（Treatment Trialists Collaboration，胆固醇治疗研究者协作组研究）对共纳入170，000受试者的26项样本量大于1000例的随机化临床试验进行了荟萃分析35，其结论为无论基线LDL-C水平如何，每降低1mmol/L（38.7mg/dl）的LDL-C水平，可使主要血管事件（心脏病发作，血运重建以及缺血性卒中）年发生率降低约

19、20%。SHARP研究中，患者基线LDL-C为108 mg/dL，在此水平基础上，依折麦布/辛伐他汀治疗组LDL-C平均降幅为32mg/dl，其终点事件降低17%。此研究的结果与CTT的结论基本一致，即事件下降的百分比与LDL-C降幅有关，而与基线水平无关。因此，SHARP研究不仅再次验证了“LDL-C低一些更好”的理论，而且有助于我们进一步认识选择性胆固醇吸收抑制剂的临床应用价值，为血脂异常的防治以及通过新型降胆固醇药物改善高危人群的心血管病预后提供了新证据。与此同时，在SHARP研究全程中对治疗用药的安全性进行了严密监测，未发现依折麦布联合辛伐他汀的治疗任何有统计学意义和临床意义的安全性问

20、题。慢性肾病患者（包括正在接受血液透析者）使用药物治疗存在更多安全性顾虑，SHARP研究则充分论证了此种联合用药方式的安全性。5. 依折麦布的临床应用建议5.1 适应证 依折麦布的主要药理作用是降低胆固醇，所以可用于高胆固醇血症患者。根据现有研究结果，建议将依折麦布用于以下患者：1) 高胆固醇血症患者经常规剂量他汀治疗后胆固醇水平仍不能达标者，可联合应用依折麦布；2) 不适于或不能耐受他汀治疗的高胆固醇血症患者，可应用依折麦布治疗；3) 严重高胆固醇血症患者可直接联合应用依折麦布与中小剂量他汀治疗；4) 纯合子家族性高胆固醇血症以及纯合子谷甾醇血症；5）与非诺贝特联合用于以TG升高为主要表现的

21、混合型血脂异常患者；6）与中小剂量他汀联合用于慢性肾脏疾病患者；7）单独应用依折麦布或与他汀联合用于冠心病的一级预防与二级预防。该药具有良好的安全性与耐受性，因而更适于老年患者。5.2 用法与用量依折麦布的推荐用药剂量为10 mg/d，可在每日任意时间服用，食物不影响其疗效。老年患者一般无需调整剂量。根据患者具体情况，可与不同剂量的他汀类药物联合使用。研究显示16，与10 mg/d的剂量相比，服用依折麦布5 mg/d时即可发挥大部分降胆固醇疗效 (两组分别下降18.5%和15.7%)，因此对于血脂异常程度较轻的患者，亦可考虑选择5 mg/d依折麦布单独或与他汀联合治疗。5.3 不良反应与注意事

22、项依折麦布单药或与他汀类药物、贝特类药物联合治疗过程中不良反应少见且轻微，其发生率与安慰剂相似，较为常见者包括头痛、腹痛、腹泻，一般无需特殊处理，多不影响继续治疗。禁用于已知对此药及其添加剂过敏者；禁用于活动性肝病，或不明原因的血清转氨酶持续升高的患者。由于尚无充分研究证实本药对于胎儿和哺乳期婴幼儿的安全性，因此不推荐妊娠和哺乳期妇女服用依折麦布。 参考文献1. , Bays HE, Neff D, Tomassini JE et al.Ezetimibe: cholesterol lowering and beyond. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2008;6:

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45、wering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170000 participants in 26 randomised trials. The Lancet, 2010，376:1670-1681.专家组成员（按姓氏拼音排序） 查铭凡（南京市第一医院） 陈次滨（广州医学院附属第三医院） 陈红（北京大学人民医院） 陈宏（珠江医院） 陈巍（常州第一人民医院） 陈竹君（广东省人民医院） 程姝娟（北京安贞医院） 程绪杰（苏州大学附属第一医院） 程志坚（苏州市立医院 ） 崔超英（北京中日友好医院） 戴苏泉（南京市第一医院 ） 戴友平（江苏

46、省中医院） 党爱民（北京阜外医院） 丁荣晶（北京大学人民医院） 董蔚（解放军总医院） 董吁钢（中山大学附属第一医院） 冯六六（上海市东医院） 高焱莎（北京中日友好医院） 顾复生（北京友谊医院） 郭军（解放军总医院） 郭新红（解放军总医院） 郭妍（江苏省人民医院） 郭艺芳（河北省人民医院） 郭志刚（南方医院） 韩常宝（北京军区总医院263医院） 何畏（江苏省人民医院） 胡大一（北京大学人民医院） 胡予（复旦大学附属中山医院） 华琦（北京宣武医院） 黄进（南京胸科医院） 黄峻（江苏省人民医院）蒋瑞英 (北京军区总医院) 蒋廷波（苏州大学附属第一医院） 金惠根（上海中医药大学附属普陀医院） 金伟东（

47、无锡第三人民医院） 柯元南（北京中日友好医院） 寇文镕（北京阜外医院） 李爱华（扬州市第一人民医院） 李虹伟（北京友谊医院） 李晓东（中国医科大学附属盛京医院） 李勇（复旦大学附属华山医院） 李瑜辉（广东省第二人民医院） 李占全（辽宁省人民医院） 李志樑（珠江医院） 李自成（广州华侨医院） 梁旭（深圳市人民医院） 廖静（江苏省人民医院） 刘德平（卫生部北京医院） 刘蔚（卫生部北京医院） 刘学波（复旦大学附属中山医院） 娄彬（江苏省中西结合医院） 卢全兴（苏州市吴中人民医院） 陆宗良（北京阜外医院） 吕荣（吴江第一人民医院） 罗海明（上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院） 罗林杰（深圳市人民医院

48、） 马向华（吴江第三人民医院） 马玉玲（南京市第一医院 ） 梅克治（广州市红会医院） 孟晓萍（吉林大学第二医院） 欧少君（上海中医药大学附属普陀医院） 彭朝权（中山大学附属第三医院 ） 彭佑华（解放军第306医院） 戚文航（上海交通大学附属瑞金医院） 祁哲（北京阜外医院） 钱卫冲（江苏省人民医院） 任学军（北京安贞医院） 任艺虹（解放军总医院） 沈潞华（北京友谊医院） 施广飞（南京鼓楼医院） 石磊（江苏省中医院） 史旭波（北京同仁医院） 苏国海（山东济南市中心医院） 苏显明（西安交通大学医学院第一附属医院） 孙建辉（常州第一人民医院） 孙康云（苏州市第四人民医院）孙燕淑（北京大学第一医院） 孙

49、英贤（中国医科大学第一附属医院） 谭秋波（苏州木渎人民医院）田庄（北京协和医院） 万征（天津市医科大学总医院） 汪芳（上海交通大学附属第一人民医院） 汪康平（苏州大学附属第一医院） 王风芝（山西医科大学附属第二医院） 王丽君（中国医科大学附属盛京医院） 王宓（北京大学人民医院） 王日胜（北京同仁医院） 王振兴（江苏省中医院） 吴同果（广州市红会医院） 吴翔（江苏省人民医院） 吴学思（北京安贞医院） 吴宗贵（第二军医大学附属长征医院） 谢志泉（广州军区总医院） 熊龙根（广州医学院附属第二医院） 徐成斌（北京大学人民医院） 徐兢（南京市第一医院 ） 徐欣（无锡第二人民医院） 许顶立（南方医院） 薛枫（苏州大学附属第一医院） 严励（中山大学孙逸仙纪念医院） 杨俊华（苏州大学附属第一医院） 叶民（南京明基医院） 叶平（解放军总医院） 张馥敏（江苏省人民医院） 张虹（苏州市第三人民医院 -） 张亮清（山西省心血管疾病医院） 张琪（上海交通大学附属仁济医院）赵水平 (中南大学附属湘雅二医院) 赵节绪（吉林大学第一医院） 郑蓉（常州第一人民医院） 郑小璞（西安交通大学医学院第一附属医院） 郑兴（第二军医大学附属长海医院） 周建松（南京江北人民医院） 周亚峰（苏州大学附属第一医院） 朱庄昇（常州第一人民医院）专心-专注-专业