乳腺癌内分泌治疗的新理念

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1、会计学1乳腺癌内分泌治疗的新理念乳腺癌内分泌治疗的新理念Fisher et al. In: Holland et al, eds. Cancer Medicine, 4th ed. 1997, p 2349.Miller and Ingle, eds. Endocrine Therapy in Breast Cancer. 2002.肿瘤细胞肿瘤细胞抑制肿瘤生长抑制肿瘤生长雌激素生雌激素生物合成物合成雌激素生雌激素生物合成物合成细胞核细胞核Premenopausal oestrogen productionLHRH(hypothalamus)Gonadotrophins(FSH + LH)AC

2、THAdrenalglandsPituitary glandOestrogensAndrogens OestrogensPeripheral conversion (aromatase enzyme)OvaryACTH, adrenocorticotrophichormone; FSH, follicle stimulating hormone; LH, luteinising hormone; LHRH, LH-releasing hormoneZOLADEX ZOLADEX + NOLVADEX Postmenopausal oestrogen productionAnastrozole;

3、LHRH, luteinising hormone-releasing hormone王涛, 宋三泰. 肿瘤研究与临床 2006; 18(5):358-360.1896 1922 1939 1944 1951 1953 1973 1981 1990s2002Beatson首次用卵巢切除术治疗复发转移乳腺癌放疗卵巢去势雄激素雌激素孕激素肾上腺切除下丘脑切除他莫昔芬芳香化酶抑制剂 (AI)第三代AI (瑞宁得)LHRHa(诺雷得)芙仕得三苯氧胺三苯氧胺雌激素受体雌激素受体结合结合脂肪脂肪 肌肉肌肉 肾上腺肾上腺雄激素雄激素芳香化酶芳香化酶雌激素雌激素依西美坦依西美坦雌激素受体雌激素受体三苯氧胺三苯

4、氧胺依西美坦依西美坦芳香化酶芳香化酶结合结合雌激素雌激素雌激素受体雌激素受体结合结合抑制肿瘤生长抑制肿瘤生长肿瘤生长肿瘤生长抑制肿瘤生长抑制肿瘤生长三苯氧胺和依西美坦作用机制三苯氧胺和依西美坦作用机制内分泌内分泌化疗化疗作用机制作用机制改变肿瘤内环境抑制肿瘤生改变肿瘤内环境抑制肿瘤生长长阻断肿瘤复制以杀死肿瘤细阻断肿瘤复制以杀死肿瘤细胞胞对正常细胞的影响对正常细胞的影响 影响小，副作用小影响小，副作用小有杀伤，副作用大有杀伤，副作用大疗效疗效 内分泌治疗内分泌治疗 化疗化疗起效时间起效时间相对较慢，相对较慢，2 28 8周起效周起效相对较快，相对较快，1 12 2周起效周起效缓解率缓解率505

5、060%(ER60%(ER或或PRPR阳性阳性) )50-60%50-60%缓解期缓解期缓解期长，缓解期长，1212个月个月缓解期短，缓解期短，4 46 6个月个月毒性反应毒性反应轻微轻微较重较重生活质量生活质量较好较好较差较差治疗费用治疗费用治疗费用治疗费用较低较低, 2000, 2000元元/ /月月较高，较高， 500050001400014000元元/3/3周周支持治疗支持治疗通常不需要通常不需要升白、止吐等支持治疗升白、止吐等支持治疗住院费用住院费用无无经常需要住院经常需要住院无病生存率无病生存率总生存率总生存率Years85.276.168.273.762.754.968%55%0

6、20406080100051015TamoxifenControl02040608010005101573%64%80.973.087.873.2YearsTamoxifenControl91.4% of patients% of patientsEarly Breast Cancer Trialist Group. Lancet, 1998; 351:1451-1467Early Breast Cancer Trialist Group. Lancet, 1998; 351:1451-1467Control34.8Breast Cancer MortalityBreast Cancer Mo

7、rtality (%)0102003040605010515YearsAbout 5 years of tamoxifen15-year gain 9.2% (SE 1.2)Logrank 2p0.0000111.925.78.317.825.6Recurrence (%)0102003040605010515YearsRecurrence45.015-year gain 11.8% (SE 1.3)Logrank 2p0.0000133.238.324.726.515.1Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. The Lancet

8、. Vol 365 May 14, 2005. 显著降低复发率（显著降低复发率（14）和死亡率（）和死亡率（9） 降低对侧乳腺癌发生降低对侧乳腺癌发生率率 骨保护作用骨保护作用 耐药耐药 拟雌激素样作用拟雌激素样作用 子宫内膜增厚子宫内膜增厚 血栓栓塞血栓栓塞 不良反应不良反应 热潮红热潮红 阴道出血、排液阴道出血、排液优点优点缺点缺点他莫昔芬辅助治疗他莫昔芬辅助治疗1010年年 比比TAM更有效更有效 子宫内膜癌子宫内膜癌 血栓栓塞发生血栓栓塞发生 骨质丢失骨质丢失 脂质代谢脂质代谢 心血管事件心血管事件优势优势潜在的危险潜在的危险芳香化酶抑制剂辅助治疗芳香化酶抑制剂辅助治疗90908080

9、70706060505040403030202010100 07878101045454545% 缓解率低度危险低度危险淋巴结阴性淋巴结阴性 并同时具备以下所有特征并同时具备以下所有特征标本中病灶大小（标本中病灶大小（pT）2cm， 且分级且分级b 1级级 肿肿瘤周血管未被侵犯瘤周血管未被侵犯c HER2 基因没有过度表达或扩增基因没有过度表达或扩增d 年龄年龄35岁岁中度危险中度危险淋巴结阴性淋巴结阴性 且有下列至少一条：且有下列至少一条：标本中病灶大小（标本中病灶大小（pT）2cm， 或分级或分级b 2-3级级 有肿瘤周血管肿瘤侵犯有肿瘤周血管肿瘤侵犯c HER2基因过度表达或扩增基因过度

10、表达或扩增 d 年龄年龄35岁岁阳性淋巴结阳性淋巴结1-3个个 且且 无无HER2的过度表达和扩增。的过度表达和扩增。高度危险高度危险阳性淋巴结阳性淋巴结1-3个个 且且 HER2过度表达或扩增。过度表达或扩增。阳性淋巴结阳性淋巴结4个或以上转移者。个或以上转移者。*Certain guidelines are based on 3 levels of risk.ER = estrogen receptor; PgR = progesterone receptor.National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Practice Guidelines

11、in Oncology. At: www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.asp. Accessed July 27, 2005. Nil no adjuvant systemic therapyNil no adjuvant systemic therapy一、所有乳腺癌患者必须化疗吗？Lin CH, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009; 18(6):1807-1814.N=1028 Luminal A=ER+和/或PR+和HER2- Luminal B=ER+和/或 PR+和HE

12、R2+ HER2+/ER-=ER-和PR-和HER2+ Basal-like=ER-/PR-/HER2-/CK5&6+和/或EGFR+ Unclasified=ER/PR/HER2/CK5&6+/ EGFR全部为阴性 61%9%12%13%5%Luminal ALuminal BHER2+/ER-Basal-likeUnclassifiedLin CH, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009; 18(6):1807-1814.患者分布P0.00167%10%10%9%4%57%8%14%17%6%0%20%40%60%80%Luminal A

13、Luminal BHER2+/ER-Basal-likeUnclassified50岁入组时间 (年)1.000.750.500.250.00051015P=0.98他莫昔芬+CAF (n=262)他莫昔芬 (n=82)无病生存率绝经后患者Albain K,et al. Breast Cancer Res Treat 2005.Thurlimann B, et al. Breast Cancer Res Treat 2009; 113:137-144.DFS (%)5年10年他莫昔芬+OFS8473他莫昔芬+OFS+AC8573所有患者均为激素敏感性，淋巴结1-3个：96%；肿瘤分级3：77%

14、；肿瘤大小5cm，肿瘤周围血管侵犯广泛，阳性淋巴结4个ER与PR缺失ER与PR中度/高表达对于Luminal A型早期乳腺癌患者，在标准辅助内分泌治疗的基础上增加化疗并不能带来额外的获益在亚洲，Luminal A型约占所有患者的60%，且50岁的患者全球专家共识现已将Luminal A型作为乳腺癌的一个特殊的亚型推荐首选内分泌治疗，是否化疗需要看疾病的危险程度二、内分泌治疗在转移性乳腺癌治疗中有怎样的地位？nHuober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372.1Huober J and Thurlimann B. Breast Care

15、 2009; 4:367-372. 2NCCN Guideline version 2. 2011. Breast Cancer: MS39-41.王涛, 宋三泰. 肿瘤研究与临床 2006; 18(5):358-360.Buzdar AU et al, Cancer 1998; 83:1142-1152.随机分组 (1:1:1)患者随访至死亡治疗中止 / 接受标准治疗客观进展患者按研究方案随访至瑞宁得1mg po, qd(n=263)甲地孕酮40mg po, qid(n=253)主要终点 至肿瘤进展时间(TTP) 缓解率 安全性次要终点 至治疗失败时间(TTF) 缓解持续时间 生活质量 总生

16、存期他莫昔芬治疗后复发的绝经后乳腺癌瑞宁得10mg组并没有显现出明显的疗效和安全性的优势Buzdar AU et al, Cancer 1998; 83:1142-1152.总生存率 (%)4时间 (年)0123020406080100P=0.025 26.7瑞宁得1mg (n=263)甲地孕酮40mg (n=253)22.5北美(0030)和欧洲(0027)两项大规模、多中心、随机、对照、双盲研究绝经后适用内分泌治疗的晚期乳腺癌患者(ER+和/或PgR-或未知)随机 1:1瑞宁得 1mg /日 + 安慰剂(n=511)他莫昔芬 20mg /日+ 安慰剂(n=510)主要研究终点 至肿瘤进展时

17、间(TTP) 肿瘤客观缓解率 耐受性次要研究终点 至治疗失败时间 (TTF) 缓解/临床获益持续时间 总生存期Bonneterre et al. Cancer 2001; 92: 22472256.Bonneterre et al. Cancer 2001; 92: 22472256.42061218243036时间 (月)无进展率 (%)020406080100瑞宁得 (n=305)他莫昔芬 (n=306)P=0.022 10.76.4Klijn JGM et al, J Clin Oncol 2001; 19:343-353.研究概况国际(n=318)EORTC(n=107)意大利(n=4

18、8)日本(n=33)开始入组1988年1988年1988年1994年LHRHa诺雷得布舍瑞林诺雷得诺雷得剂量3.6mg6.6mg3.63.6LHRHa给药方案每月起始12周为每6周后每8周每月每月他莫昔芬剂量20mg bid20mg bid30mg/d20mg/d受体状态ER+/ER-或未知ER+ 和/或 PR+或未知及DFI2年ER+或未知ER+或未知DFI=无病间期LHRHa+他莫昔芬他莫昔芬中位生存期 (月)12.92.5中位PFS (月)28.75.4客观缓解率 (%)338.829.7Klijn JGM et al, J Clin Oncol 2001; 19:343-353.1.

19、HR=0.78; 95%CI=0.63-0.96; P=0.022. HR=0.70; 95%CI=0.58-0.853. P=0.03生存概率 (%)036912时间 (年)100806040200NCCN Guideline version 2. 2011. Breast Cancer: BINV-18.绝经状态分类治疗推荐绝经后既往接受抗雌激素治疗(抗雌激素治疗1年内分泌治疗：AI、他莫昔芬(总体上AI好于他莫昔芬)绝经前既往接受抗雌激素治疗(抗雌激素治疗1年)手术、放疗或药物去势(LHRHa)+内分泌治疗既往未接受抗雌激素治疗单纯抗雌激素治疗或卵巢功能抑制+内分泌治疗对于内分泌敏感型的

20、转移性乳腺癌，内分泌治疗是首选！总体上，第三代芳香化酶抑制剂的疗效好于他莫昔芬三、为什么还需要新的药物？Robertson JFR, et al. Eur J Cancer 2005; 41:346-356.Robertson JFR, et al. Eur J Cancer 2005; 41:346-356.可以选择的药物很有限患者不得不提早接受化疗他莫昔芬辅助或一线治疗他莫昔芬治疗后复发他莫昔芬治疗后12个月以上无复发瑞宁得/来曲唑依西美坦甲地孕酮他莫昔芬瑞宁得/来曲唑依西美坦甲地孕酮瑞宁得辅助治疗瑞宁得治疗后复发瑞宁得治疗后12个月以上无复发依西美坦甲地孕酮他莫昔芬他莫昔芬依西美坦甲地孕

21、酮瑞宁得/来曲唑依西美坦直线代表没有重新接受既往的治疗虚线代表有重新接受既往的治疗Robertson JFR, et al. Eur J Cancer 2005; 41:346-356.可以选择的药物增加患者可进一步延缓化疗他莫昔芬辅助或一线治疗他莫昔芬治疗后复发他莫昔芬治疗后12个月以上无复发瑞宁得辅助治疗瑞宁得/来曲唑芙仕得依西美坦依西美坦芙仕得甲地孕酮甲地孕酮瑞宁得治疗后复发瑞宁得治疗后12个月以上无复发依西美坦甲地孕酮芙仕得瑞宁得/来曲唑依西美坦甲地孕酮瑞宁得/来曲唑芙仕得依西美坦甲地孕酮他莫昔芬瑞宁得/来曲唑芙仕得芙仕得依西美坦瑞宁得/来曲唑甲地孕酮依西美坦甲地孕酮他莫昔芬芙仕得他莫

22、昔芬芙仕得依西美坦甲地孕酮瑞宁得/来曲唑依西美坦芙仕得依西美坦甲地孕酮芙仕得直线代表没有重新接受既往的治疗虚线代表有重新接受既往的治疗Robertson JFR, et al. Eur J Cancer 2005; 41:346-356.510024681012新药出现前新药出现后只要患者为激素敏感型，就应当尽可能让她们接受持续的内分泌治疗，但他莫昔芬和AI等有限的治疗选择可能使得部分患者不得不提早接受化疗出现内分泌治疗新药后，对于激素敏感型的转移性乳腺癌患者无论在治疗选择和持续内分泌治疗的时间上都得到了进一步的扩充，使得患者避免提早接受化疗四、认识芙仕得ONMe2他莫昔芬NMe2OCl托瑞米

23、芬HOSOOOHN雷洛昔芬芙仕得 (氟维司群)7-9-(4,4,5,5,5-五氟戊亚磺酰基)壬烷基-雌体-1,3,5-(10)-三烯-3,17-二醇 7HOOH(CH2)9SO(CH2)3CF2CF3Faslodex Product Monograph.芙仕得结合并阻断ER信号传导通路，加速了ER的降解与丢失因此，ER通过其他被认为能引起耐药的途径激活的概率更小 (如生长因子介导的机制)芙仕得独特的作用机制可能带来的临床获益4-5获得持续的肿瘤缓解4延缓耐药的产生51. Nicholson RI & Johnston SR et al. Breast Cancer Res Treat 2005

24、; 93: S3-S10.2. Ring A & D Dowsett M. Endocrine-Related Cancer 2004; 11: 643-658.3. Moy B & Goss PE. Clin Cancer Res 2006; 12: 4790-4793.4. Robertson JFR et al. Breast Cancer Res Treat 2004; 88 (Suppl 1): S236-S237, abs 6049.5. Dowsett M et al. Breast Cancer Res Treat 2005; 93: S11-S18.辅助治疗后复发的绝经后晚期

25、激素受体阳性，辅助治疗后复发的绝经后晚期激素受体阳性，HER-2阴性患者阴性患者疾病危机阶段疾病危机阶段 快速进程快速进程 侵袭性疾病侵袭性疾病 转移转移至至高风险部位高风险部位，需要马上进行医，需要马上进行医疗干预疗干预 需要全身性治疗的需要全身性治疗的高症状性高症状性 有生命危险有生命危险中度内脏负荷中度内脏负荷 中速病程中速病程 在重要部位发生在重要部位发生内脏转移（如肝内脏转移（如肝转移）转移） 更高的疾病负担更高的疾病负担；大范围；大范围/多处多处/分散转移分散转移 迫切的疾病危机迫切的疾病危机 需要对症治疗的需要对症治疗的症状症状低度内脏负荷低度内脏负荷 慢速或中速病程慢速或中速病

26、程 有可能发生骨转移有可能发生骨转移 低风险度的内脏转低风险度的内脏转移（如肺转移、软移（如肺转移、软组织转移等）组织转移等） 1至至2处的离散转移处的离散转移 轻微症状轻微症状高骨负荷高骨负荷 慢速或中速病程慢速或中速病程 承重骨转移承重骨转移 极少症状极少症状慢慢速速病病 慢速病程慢速病程 极少骨转移（非承极少骨转移（非承重骨）重骨）/低风险软组低风险软组织转移（如皮肤织转移（如皮肤/淋淋巴等）巴等） 无症状无症状A类患者类患者B类患者类患者D类患者类患者E类患者类患者C类患者类患者64A类患者慢速病程B类患者类患者高骨负荷D类患者类患者中度内脏负荷E类患者疾病危机阶段C类患者类患者低度内

27、脏负荷65可能氟维司群治疗的优势人群NS = 无统计学差异ER H评分均值1SEM安慰剂(n=29)50mg芙仕得(n=31)125mg芙仕得(n=32)250mg芙仕得(n=32)他莫昔芬(n=32)120804002010060P=0.049P=0.0001P=0.0006P=0.026NSNSP=0.024Robertson JFR, et al. Cancer Res 2001; 61:67396746.NS = 无统计学差异PgR H评分均值1SEM安慰剂(n=28)50mg芙仕得(n=29)125mg芙仕得(n=29)250mg芙仕得(n=29)他莫昔芬(n=21)P=0.0090

28、100602008040P=0.0001P=0.0001P=0.0001P=0.0002P=0.003NSRobertson JFR, et al. Cancer Res 2001; 61:67396746.他莫昔芬他莫昔芬 + 雌二醇芙仕得芙仕得 + 雌二醇对照雌二醇子宫重量(mg/100g 体重)对照0.010.1110他莫昔芬剂量 (mg/kg)050100150200250050100150200对照0.025 0.050.10.20.5芙仕得剂量 (mg/kg)250 单用他莫昔芬增加子宫重量 他莫昔芬不完全阻断雌二醇的刺激作用 单用芙仕得不增加子宫重量(无激动作用) 芙仕得拮抗雌二

29、醇的子宫营养作用，呈剂量依赖性，剂量越高，拮抗作用越大1. Wakeling A, Bowler J.Endocrinology 1987; 112:R7R10.2. Wakeling A et al. Cancer Res 1991; 51:38673873.Osborne CK, et al. J Natl Cancer Inst 1995; 87:746750.平均肿瘤体积 (mm3)天0200400600010020030040080010001200雌激素撤出雌二醇芙仕得他莫昔芬Osborne CK, et al. Cancer Chemother Pharmacol 1994; 3

30、4:8995.0200400020406080100120他莫昔芬 + 芙仕得100300500天平均肿瘤体积 (mm3)他莫昔芬芙仕得他莫昔芬芙仕得拮抗雌激素受体 下调雌激素受体 无类雌激素样激动作用 他莫昔芬耐药的疗效 芙仕得更符合激素受体阳性乳腺癌患者理想内分泌治疗药物的标准n芙仕得作为新型的抗雌激素药物，更符合激素受体阳性乳腺癌患者理想内分泌治疗药物的标准Partridge AH et al, J Clin Oncol 32:3307 29, 2014!Cardoso F et al, The Breast 23:489 502, 2014, and Ann Oncol 2014如果对

31、既往检测结果的质量存有疑虑，如果对既往检测结果的质量存有疑虑，应当对原发肿瘤的应当对原发肿瘤的HR和和HER-2进行再次检测进行再次检测总结总结化疗更好化疗更好不确定不确定内分泌治疗更好内分泌治疗更好无病间期无病间期 2年年内脏转移内脏转移较大负担较大负担(内脏危机内脏危机)中度负担中度负担轻度负担或无轻度负担或无症状症状严重严重中度中度轻微或无轻微或无肿瘤细胞肿瘤细胞抑制肿瘤生长抑制肿瘤生长雌激素生雌激素生物合成物合成雌激素生雌激素生物合成物合成细胞核细胞核Lin CH, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009; 18(6):1807-181

32、4.患者分布P0.00167%10%10%9%4%57%8%14%17%6%0%20%40%60%80%Luminal ALuminal BHER2+/ER-Basal-likeUnclassified50岁NCCN Guideline version 2. 2011. Breast Cancer: BINV-18.绝经状态分类治疗推荐绝经后既往接受抗雌激素治疗(抗雌激素治疗1年内分泌治疗：AI、他莫昔芬(总体上AI好于他莫昔芬)绝经前既往接受抗雌激素治疗(抗雌激素治疗1年)手术、放疗或药物去势(LHRHa)+内分泌治疗既往未接受抗雌激素治疗单纯抗雌激素治疗或卵巢功能抑制+内分泌治疗只要患者为激素敏感型，就应当尽可能让她们接受持续的内分泌治疗，但他莫昔芬和AI等有限的治疗选择可能使得部分患者不得不提早接受化疗出现内分泌治疗新药后，对于激素敏感型的转移性乳腺癌患者无论在治疗选择和持续内分泌治疗的时间上都得到了进一步的扩充，使得患者避免提早接受化疗他莫昔芬芙仕得拮抗雌激素受体 下调雌激素受体 无类雌激素样激动作用 他莫昔芬耐药的疗效 芙仕得更符合激素受体阳性乳腺癌患者理想内分泌治疗药物的标准