ACS抗栓治疗的平衡临床获益和出血风险

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1、ACS抗栓治疗的平衡临床获益和出血风险出血发生率（出血发生率（%）各试验出血发生率各试验出血发生率ACS抗栓治疗面临的棘手问题：出血30天内非天内非CABG大出血比心梗更增加一年的死亡率大出血比心梗更增加一年的死亡率28.9%28.9%12.5%12.5%8.6%8.6%3.4%3.4%Both MI and Major BleedingBoth MI and Major Bleeding（N=94N=94）Major Bleeding onlyMajor Bleeding only（without MIwithout MI） （N=551N=551）MI onlyMI only（withou

2、t Major Bleeding without Major Bleeding ） （N=611N=611）No MI or Major BleedingNo MI or Major Bleeding（N=12,557N=12,557）1 year estimate1 year estimate28.9%28.9%12.5%12.5%8.6%8.6%3.4%3.4%0306090120150180210240270300330360390051015202530Days from RandomizationDays from RandomizationMortalityMortality（%

3、%）心梗心梗+大出血大出血大出血大出血心梗心梗Moscucci M et, Eur Heart J 2003;24:1815-1823*p0.001P=0.001P0.001小出血患者一年内的MACE及停用抗血小板药事件显著增加p 防止出血事件和防止缺血事件一样重要防止出血事件和防止缺血事件一样重要p 出血风险与年龄、体重、姓别及出血风险与年龄、体重、姓别及CrCl等密切等密切 相关相关p 出血带来死亡、心梗和卒中的高风险出血带来死亡、心梗和卒中的高风险获益与风险：氯吡格雷负荷量和日剂量替格瑞洛的有效性和出血风险普拉格雷的有效性和出血风险ClopidogrelTicagrelorPrasugr

4、el An evidence-based wayCURRENT OASIS 7:氯吡格雷600mg降低PCI患者缺血风险需输血治疗及严重、大出血显著增加Clopidogrel StandardN=12579 DoubleN=12508HazardRatio95% CIPTIMI Major10.951.041.090.85-1.400.50CURRENT Major22.02.51.251.05-1.470.01CURRENT Severe31.51.91.231.02-1.490.03 RBC transfusion 2U1.76 2.211.261.06-1.510.01CABG-rela

5、ted Major0.91.01.100.85-1.420.481ICH, Hb drop 5 g/dL (each unit of RBC transfusion counts as 1 g/dL drop) or fatal2Severe bleed + disabling or intraocular or requiring transfusion of 2-3 units3Fatal or Hb 5 g/dL, sig hypotension + inotropes/surgery, ICH or txn of 4 unitsOASIS-7东亚患者哪种负荷剂量更优相对低体重 相对欧美

6、人种，亚洲患者对同剂量血小板ADP抑制剂有更大的血小板抑制率已有数据证实抗血小板治疗时，亚洲患者有更高（达2倍以上）的出血事件发生率300mg Vs. 600mgABKAMIR STUDY试验背景 Current-OASIS 7中只有2.6%是韩国患者，他们的状况影响不了整个试验的结果 对于亚洲的STEMI直接PCI患者，有必要验证他们和欧美人种氯吡格雷负荷剂量的差异 To the best of our knowledge,of the 25,087 patients enrolled CURRENT-OASIS 7,there were 640 Korean patients (about

7、 2.6%),2 this small number could not influence the whole results .It could be necessary to clarify a detailed difference between patients of Asian and Western descent in regard to the optimal loading dose of clopidogrel in Asian STEMI patients undergoing primary PCI.1. Buonamici P, Marcucci R, Migli

8、orini A, et al. Impact of platelet reactivity after clopidogrel administration on drug-eluting stent thrombosis. J Am Coll Cardiol 2007;49:2312-7.2.Mehta SR. CURRENT OASIS 7 trial results: a randomized comparison of a clopidogrel high loading and maintenance dose regimen versus standard dose and hig

9、h versus low dose aspirin in 25,000 patients with acute coronary syndromes. Available at: http:/www.escardio. org/congresses/esc-2009/congress-reports/Documents/706003-mehta-slides.pdf.KAMIR STUDY KAMIR STUDY结论 对于亚洲STEMI直接PCI患者，氯吡格雷300mg和更高负荷剂量有相同疗效。相对于300mg,600mg没有增加益处。个体化负荷剂量氯吡格雷研究项 目 牵 头 单 位 ：北京安

10、贞医院项 目 负 责 人 ：吕树铮教授 研究背景 CURRENT OASIS 7 安全性终点 氯吡格雷双倍负荷剂量组与单剂量组比较,大出血和严重出血显著增加 大出血 (2.0% vs 2.5%, p=0.01) 严重大出血 (1.5% vs 1.9%, p=0.03). for standard vs double dose clopidogrel, respectively 本试验探索中国患者个体化负荷剂量是否有更佳疗效和安全性？技术路线用药前测ADP聚集率、血常规、肝功能首剂300mg泰嘉首剂300mg波立维PCI+75mg泰嘉PCI+75mg波立维30 天门诊随访华法令+培达ACS及稳定

11、心绞痛患者随机入选服药2hrs ADP聚集率用药3th天ADP聚集率华法令+培达病人出院观察血常规、肝功能及不良反应 不合格 不合格300mg泰嘉300mg波立维波立维服药2hrs ADP聚集率服药服药2hrs ADP聚集率聚集率 不合格 300mg泰嘉服药2hrs ADP聚集率 不合格 不入组300mg波立维波立维服药服药2hrs ADP聚集率聚集率不合格不合格 不入组合格合格合格合格合格合格观察指标： ADP介导的血小板聚集率 PCI一个月内患者支架内血栓发生率、心血管不良事件 安全性和不良反应 泰嘉组泰嘉组 对照氯吡格雷组对照氯吡格雷组 服药前服药后2小时服药后3天42.8512.763

12、2.3511.4524.3010.5639.3615.2828.5511.8724.889.37两组 2h 及第 3 天与服药前均有差异P0.001泰嘉更优两组服药2小时后、服药第3天较服药前血小板聚集率明显降低43.2%36.7%治疗用药第一次服药后2hADP介导的血小板聚集率（%）第二次服药后2hADP介导的血小板聚集率（%）发生率泰嘉组51443/104(2.9%)51445248对照氯吡格雷组52126/101(6.0%)51435045583687335352血小板聚集率50%而服用负荷剂量 2次（共计600mg)的例数泰嘉组需多次服用负荷量的例数更少研究结果有效性分析安全性分析：不

13、良事件个体化使用氯吡格雷负荷量有良好的疗效并提高安全性，出血发生率1.46%不良事件名称不良事件名称 泰嘉组泰嘉组 对照组对照组 肝酶升高肝酶升高 3 3 3/104(2.9%) 3/104(2.9%) 4 4 4/101(4.0%) 4/101(4.0%)消化道出血消化道出血 0 0 1 1 1/101(1.0%) 1/101(1.0%)妇科出血妇科出血 0 0 1 1 1/101(1.0%) 1/101(1.0%)腹泻腹泻 1 1 1/104(1.0%) 1/104(1.0%) 1 1 1/101(1.0%) 1/101(1.0%)左股动脉穿刺部位出血左股动脉穿刺部位出血 0 0 1 1

14、1/101 1/101（1.0%1.0%）白细胞计数减少白细胞计数减少 0 0 0 0 合计合计 4 4 4/104(3.9%) 4/104(3.9%) 8 8 8/101(8.0%) 8/101(8.0%)纪宝华，中国医学论坛报纪宝华，中国医学论坛报北京协和医院47名专家中，因服用双联抗血小板药物而导致中、大出血、危及生命或需住院、输血/输血小板的病例共8例 (ASA75100 mg/d,氯吡格雷75 mg/d,未用负荷剂量)提示老年患者的双重抗血小板治疗所致严重出血的比例远远超过国外2.1%将国外中老年人群的用药剂量用至国人老年患者存在一将国外中老年人群的用药剂量用至国人老年患者存在一定的

15、不确定性定的不确定性比较50mg和75mg氯吡格雷治疗脑梗塞患者的疗效及安全性日本厚生省1110例患者终点分析有利终点分析有利50mg日本PCI DES后一个月内50mg试验低于日本低于日本PCI治疗中早期血栓发生治疗中早期血栓发生率率0.65%(0.5-0.8%)日本药理试验日本药理试验B及及期期A、B中中1036例患者例患者日本50mg试验分析氯吡格雷氯吡格雷50mg有利于中国患者有利于中国患者比较50mg和75mg氯吡格雷治疗PCI患者的疗效及安全性北大一院和上海中山牵头1210例患者50mg氯吡格雷与100 mg阿司匹林对比试验 解放军总医院南楼心内科 李小鹰泰嘉使血小板聚集率降得更多

16、43.4% vs. 28.5%胃镜确诊出血更少3.3% vs. 9.7%PCI DES后一个月50mg试验上海胸科医院整体事件有利于50mgPCI 3个月内心绞痛及急性亚急性血栓两组无差异50mg泰嘉与250mg噻氯匹定疗效对比研究上海中山医院等多中心50mg泰嘉与250mg噻氯匹定疗效同等基于中国患者的利益泰嘉50mg研究PLATO：替格瑞洛疗效与出血风险RRR=16%随机化时间随机化时间(天天)060120180240300360121110987654321013累累 积发生率积发生率(%)9.811.7HR 0.84 (95% CI 0.77 0.92), p=0.0003Clopid

17、ogrelTicagrelorPLATO：替格瑞洛疗效与出血风险(P=0.03)RRI=19%出血率()(P=0.03)RRI=25%致命性颅内出致命性颅内出血血: 氯吡格雷氯吡格雷0.01% vs. 替格替格瑞洛瑞洛0.1% (P=0.02)(P=0.06)RRI=87%非CABG相关PLATO大出血非CABG相关TIMI大出血颅内出血Patients with eventsFrom Kaplan-Meier analysisprasugrel (%)Clopidogrel (%)Relative Risk Reduction (%)a (95% CI)p CV death, nonfata

18、l MI, or nonfatal stroke9.311.218.0 (7.3, 27.4)0.002 CV death1.81.82.1 (-30.9, 26.8)0.885 Nonfatal MI7.19.223.9 (12.7, 33.7) 0.001 Nonfatal Stroke0.80.82.1 (-51.3, 36.7)0.922 CV death, nonfatal MI, or nonfatal stroke9.812.220.7 (3.2, 35.1)0.019 CV death2.43.326.2 (-9.4, 50.3)0.129 Nonfatal MI6.78.82

19、5.4 (5.2, 41.2)0.016 Nonfatal Stroke1.21.1-9.7 (-104.0, 41.0)0.77a RRR = (1-Hazard Ratio) x 100%. Values with a negative relative risk reduction indicate a relative risk increase. ：TRITONTIMI 38 研究普拉格雷有效性:prasugrel v.s.clopidogrelTRITONTIMI 38 研究普拉格雷出血风险:prasugrel v.s.clopidogrelTIMI严重出血危及生命的出血非致命性出血致命性出血颅内出血事件发生率()P=0.002P=0.03P=0.01P=0.23P=0.74RRI32%RRI52%RRI22%RRI300% 氯吡格雷 普拉格雷出血事件缺血事件血小板聚集抑制个体化抗血小板治疗选择低出血风险且有效的抗栓药 合适的剂量