冠状动脉钙化成因及治疗新进展

《冠状动脉钙化成因及治疗新进展》由会员分享，可在线阅读，更多相关《冠状动脉钙化成因及治疗新进展（11页珍藏版）》请在装配图网上搜索。

1、精品文档冠状动脉钙化成因及治疗新进展作者： 周玉杰 1 柴萌 1单位：首都医科大学附属北京安贞医院 1文章号： W109198 2015-9-16 10:14:08冠状动脉钙化 (Coronary artery calcification, CAC) 可导致血管僵硬度增加， 顺应性 降低，心肌灌注受损1。临床研究表明,CAC程度能够预测心肌梗死和突发冠脉 事件死亡的危险2,3,无论在普通人群还是进行血运重建的冠心病患者，CAC的 出现都提示预后不良。目前其发病机制尚未完全阐明 , 近年来证实血管钙化是一 个与骨发育类似的主动的、 可预防和可逆转的高度可调控的生物学过程。 许多因 素都参与了血管

2、钙化的发病过程。冠状动脉钙化(Coronary artery calcification, CAC)可导致血管僵硬度增加，顺应性降低，心肌灌注受损1。临床研究表明，CAC程度能够预测心肌梗死和突 发冠脉事件死亡的危险 2,3，无论在普通人群还是进行血运重建的冠心病患者， CAC的出现都提示预后不良。目前其发病机制尚未完全阐明，近年来证实血管钙 化是一个与骨发育类似的主动的、可预防和可逆转的高度可调控的生物学过程。 许多因素都参与了血管钙化的发病过程。CAC病理生理学及危险因素血管钙化是一个类似于生理性矿化的主动代谢过程， 可发生于几乎全身的血 管床，并同时累及血管的中膜和内膜。血管中膜钙化多与

3、年龄、糖尿病、终末期 肾病相关， 既往认为它对机体起保护作用， 但近年来证实， 中膜钙化导致动脉硬 化，增加心血管不良事件。血管内膜钙化则与动脉粥样硬化、炎症关系密切，炎 症介质和高脂质含量在动脉粥样硬化损伤中诱导平滑肌细胞成骨化 4。CAC的程度与斑块负担密切相关5，微钙化如发生于覆盖动脉粥样硬化斑块的脂质核心的纤维帽，可引起微裂缝和斑块破裂 6；钙化结节可破坏纤维帽结构,导致血栓形成7。反复的斑块破裂、出血、愈合可导致阻塞性纤维钙化斑 块形成，常常见于稳定心绞痛型和猝死型冠心病患者7, 8。许多危险因素可影响CAC表1）的发生、发展。有研究甚至发现，CAC可能与常见的等位基因变异（如 染色

4、体9 p21）和磷酸代谢的罕见突变相关9 - 11。一些微小核糖核酸可诱导平 滑肌细胞向成骨样表型转变12，也与CAC的进展相关。表1 CAC的危险因素危险因素内膜钙化中膜钙化年龄是是糖尿病是是咼脂血症是否咼血压是否男性是否吸烟是否肾脏疾病否是GFR高否是钙高是是磷PTH否否透否是精品文档GFR=肾小球滤过率，PTH=甲状旁腺激素慢性肾病患者心血管发病率和死亡率高很大程度上是由于存在CAC及动脉粥样硬化。高钙血症和高磷血症均可促进 CAC。磷酸盐除了可调节磷钙平衡外， 还能促进血管平滑肌细胞成骨软骨化转型13。慢性肾病患者继发性甲状旁腺功 能亢进也是CAC的一个危险因素14。此外，肾素-血管紧

5、张素-醛固酮系统可能 在中膜钙化的进展中发挥重要作用，因为在临床前模型中证实，血管紧张素11-1 型受体阻滞剂抑制了 CAC的进展15。在糖尿病的个体，晚期糖化终产物可能促进微血管钙化，而严格的血糖控制 可能会减缓CAC的进展（目前这种现象只发现于1型糖尿病患者）16。此外，大量临床试验均未发现摄入钙饮食或服用补钙药物与 CAC存在相关 性17,18。这些数据表明，CAC不是简单的钙超载，而是异常调节机制的结果, 增强对CAC传导通路的研究，可能有助于发现更有效的治疗方法。2. CAC的治疗2.1药物治疗近年来多项研究试图证实相关药物治疗能够抑制甚至逆转 CAC进展，但大 多得到了阴性结果。早

6、在 2005年，St. Fran cis Heart Study研究中入组1005例 CAC患者，随机分为阿托伐他汀20mg与安慰剂组，结果发现他汀治疗组不能抑 制钙化19，而最新的一些研究甚至发现他汀不仅没能抑制钙化，反而可能促进 血管钙化的进展。一些小规模的随机前瞻性研究发现， 钙通道阻滞剂20、激素21,磷酸盐结 合剂22可以延缓CAC的进程，但仍缺乏大规模的前瞻性试验证据2.2 介入手术治疗多项研究表明，冠脉钙化病变处植入药物洗脱支架（DES比匕裸支架（BMS）更 有效。与BMS相比，植入DES组新生内膜增生面积小，再狭窄率低，再次血运 重建率低。然而，即使DES的植入在一定程度上改善

7、了冠脉钙化患者的预后， 但CAC患者PCI手术难度高、成功率低、并发症多、预后差，是介入手术中最 大的难题之一， 亟待解决。目前临床上常运用一些辅助设备改善钙化病变的顺应 性，提高手术成功率。2.2.1切割球囊介入医生常常选择切割球囊处理轻、 中度钙化病变的。 切割球囊使用的关键 是掌握好适用证、禁忌证，不用于川W级钙化病变、弥漫病变、直径小于2mm病变、高度成角和迂曲病变等。Bittl JA等发表的一篇Meta分析显示与普通 球囊扩张术相比，切割球囊得到类似的再狭窄率和 MACE 事件，且心梗和穿孔 率更高 23。而近期 Vaquerizo 等将切割球囊与旋磨术进行对照，发现中短期预 后无明

8、显统计学差异， 应用切割球囊在钙化病变中进行预扩张可使支架充分膨胀 24，是 PCI 术中处理钙化病变的重要辅助方法。2.2.2 冠状动脉旋磨术（ Rotational Atherectomy ， RA）切割球囊不能移除冠脉钙化斑块， 而高速转动的带有钻石颗粒的旋磨头可以 祛除钙化的动脉硬化斑块，其旋转速度最高可达200000 rpm,可将坚硬组织研磨 成极微小的颗粒（ 10mm）25。2013年发表的随机对照研究（ROTAXUS研究）， 将患者随机分为RA+DES组（120例）及常规PCI组（120例），结果显示尽管 旋磨增加介入手术的成功率，却未能减少晚期管腔丢失，更未能在MACE等硬终点

9、上获益26。 2014年，英国的一项纳入221669例行PCI患者注册研究显示行 RA 术的患者中死亡率更高，经过分析发现，旋磨的患者具有以下显著特点： 年龄更大、 更多的合并糖尿病、 高血压和外周血管疾病等， 这表明并非旋磨而是 患者高危的本质影响着预后，旋磨术依然是一种安全而有效的辅助手段27 。另一项研究更是纳入了80岁的左主干患者共42例，发现手术成功率为92.3%, 且并发症、 MACE 事件无明显增加，证实 RA 仍是一种安全、有效、可提高手术 成功率的辅助方法 28。做好旋磨的关键是规范操作：旋磨头的选择从较小的磨 头开始，逐渐增大（不大于参考血管直径的 70%为宜），缓慢推进旋

10、磨导管， 避免转速下降明显； 旋磨时应采取边进边退的手法； 每次旋磨时间不宜过长， 时 刻警惕并发症的发生。2.2.3 准分子激光冠脉斑块消融术上个世纪 90 年代，就有人尝试应用激光来攻克介入治疗的难题如再狭窄等。 但是如何选择合适波长的激光，既能消融病变又不对正常血管进行损害并不容 易。所以尽管早期应用激光治疗冠状动脉狭窄其近期效果尚可， 但由于可能发生 的并发症和难以确定远期预后， 以及药物涂层支架的出现， 激光治疗淡出人们的 视野。准分子激光术的出现， 再次使人们对激光这一技术充满了信心， 通过冷激光 源，激光以脉冲方式作用于组织， 每次一脉冲的作用时间仅为 135 纳秒（一百亿 分之

11、一秒），穿透深度仅为50即，通过光化学作用破坏分子键，光热学作用产 生热能，光机械作用产生动能，最后将消融的斑块裂解为水，气及微小颗粒，化 解钙化病变和支架内狭窄的坚固纤维组织。准激光技术成功率较高（ 93.4%），并发症低。我团队于年内完成 3 例准分子激光冠脉斑块消融术处理中度钙化病 变，手术顺利、成功，随访至今未出现心血管事件。准分子激光术是一项创新技 术，其发展可能给 CAC 患者带来福音。2.2.4 其它 PCI 相关器械的选择其它 PCI 相关器械的选择也极为重要：（ 1）强支撑力指引导管（ EBU、XB、 Amplatz 等）；（ 2）亲水涂层（或聚合物涂层）指引导丝；（ 3）辐

12、射张力强的 支架，必要时可选择短支架进行拼接。2014年，Lee Y等的研究证实更薄的药物支架可显著改善旋磨术后患者预后 29 。在当代的支架谱中，Cyper 支架的钢梁厚度为140（im, Taxus Liberty 为132阿，新一代药物支架 Resolute为9 1 m, Xie nee V为81 m, Superia甚至薄至65阿。因此在处理严重钙化病变 时，我们应该优先选择薄梁药物支架。结语冠状动脉钙化（CAC）是触发冠心病及影响冠心病患者预后的独立危险因素，许多因素都参与了血管钙化的发病过程。 他汀类药物在抑制冠脉钙化的疗效中得 到了阴性结果，而其他药物治疗的小规模试验仍有待进一步

13、证实。 临床试验证实， 经 PCI 治疗可以改善冠脉钙化患者预后， 减少心血管事件发生率， 通过应用了切 割球囊、冠脉旋磨技术等技术可显著提高钙化病变 PCI 手术成功率， 但并不能改 善患者预后， 冠脉钙化人群的不良事件发生率仍然很高， 在这一方面， 准分子激 光冠脉斑块消融术给CAC患者提供一个新的选择，但仍需大规模随机对照试验 证实。总之，探索新型药物及干预治疗方法仍是未来治疗冠脉钙化病变的发展方 向。Kalra SS, Shanahan CM. Vaseular ealeifieation and hypertension: eauseand effect. Ann Med 2012;

14、 44 Suppl 1:S852.Murshed M, SchinkeT, McKeeMD, et al. Extracellular matrix mineralizati on is regulated locally; different roles of two gla-containing proteins J. J Cell Biol. 2004; 165 (5): 625- 630.Hoffmann U, Massaro JM, Fox CS, et al. Defining normal distributions of coronary artery calcium in w

15、omen and men (from the Framingham Hear t Study) J.Am J Cardiol, 2008; 102(9): 1136-1141.Abedin M, Tintut Y, Demer LL. Vascular calcification: mechanisms and c linical ramifications. Arterioscler Thromb Vase Biol, 2004;24:1161 70.Sangiorgi G, Rumberger JA, Severson A, et al. Arterial calcification an

16、d not lumen stenosis is highly correlated with atherosclerotic plaque burden in humans: a histologic study of 723 coronary artery segments using non decalcifying methodology. J Am Coll Cardiol, 1998; 31: 126 3.Kelly-Arnold A, Maldonado N, Laudier D, et al. Revised microcalcificati on hypothesis for

17、fibrous cap rupture in human coronary arteries. Proc Nat l Acad Sci USA, 2013;110:10741 -6.Virmani R, Kolodgie FD, Burke AP, Farb A, Schwartz SM. Lessons from sudden coronary death: a comprehensive morphological classification sche me for atherosclerotic lesions. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2000;

18、20:1262 - 75.Burke AP, Weber DK, Kolodgie FD, et al. Pathophysiology of calcium d eposition in coronary arteries. Herz 2001; 26: 239 Y4.van Setten J, Isgum I, Smolonska J, et al. Genome-wide association stu dy of coronary and aortic calcification implicates risk loci for coronary arter y disease and

19、 myocardial infarction. Atherosclerosis 2013; 228:400-5.Hofmann Bowman MA, McNally EM. Genetic pathways of vascular calci fication. Trends Cardiovasc Med 2012;22: 93-8.ODonnell CJ, Kavousi M, Smith AV, et al. Genome-wide association st udy for coronary artery calcification with follow-up in myocardi

20、al infarction. Circulation 2011; 124: 2855-64.Goettsch C, Hutcheson JD, Aikawa E. MicroRNA in cardiovascular calcifi cation: focus on targets and extracellular vesicle delivery mechanisms. Circ Res 2013; 112: 1073-84.Speer MY, Li X, Hiremath PG, Giachelli CM. Runx2/Cbfa1, but not loss of myocardin,

21、is required for smooth muscle cell lineage reprogramming to ward osteochondrogenesis. J Cell Biochem, 2010; 110: 935-47.Demer LL, Tintut Y. Vascular calcification: pathobiology of a multifacete d disease. Circulation 2008; 117: 2938-48.Armstrong ZB, Boughner DR, Drangova M, Rogers KA. Angiotensin II

22、 t ype 1 receptor blocker inhibits arterial calcification in a preclinical model. C ardiovasc Res 2011; 90: 165-70.Cleary PA, Orchard TJ, Genuth S, et al. The effect of intensive glycemi c treatment on coronary artery calcification in type 1 diabetic participants of the Diabetes Control and Complica

23、tions Trial/Epidemiology of Diabetes I nterventions and Complications (DCCT/EDIC) Study. Diabetes 2006; 55: 3556 -65.Samelson EJ, Booth SL, Fox CS, et al. Calcium intake is not associated with increased coronary artery calcification: the Framingham Study. Am J Cl in Nutr 2012; 96: 1274 -80.Wang L, M

24、anson JE, Sesso HD. Calcium intake and risk of cardiovascul ar disease: a review of prospective studies and randomized clinical trials. A m J Cardiovasc Drugs 2012;12:105-16Arad Y, Spadaro LA, Roth M, et al. Treatment of asymptomatic adults with elevated coronary calcium scores with atorvastatin, vi

25、tamin C, and vita min E: the St. Francis Heart Study randomized clinical trial. J Am Coll Cardi ol, 2005;46:166-72Motro M, Shemesh J. Calcium channel blocker nifedipine slows down progression of coronary calcification in hypertensive patients compared with diuretics. Hypertension 2001; 37: 1410 -3.M

26、anson JE, Allison MA, Rossouw JE, et al. Estrogen therapy and coron ary-artery calcification. N Engl J Med 2007; 356: 2591 -602.Qunibi W, Moustafa M, Muenz LR, et al. A 1-year randomized trial of calcium acetate versus sevelamer on progression of coronary artery calcific ation in hemodialysis patien

27、ts with comparable lipid control: the Calcium A cetate Renagel Evaluation-2 (CARE-2) study. Am J Kidney Dis 2008; 51: 95 2-65.Bittl JA, Chew DP, Topol EJ, et al. Meta-analysis of randomized trials o f percutaneous transluminal coronary angioplasty versus atherectomy, cuttin g balloon atherotomy, or

28、laser angioplasty. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 93 6 Y2.de Ribamar Costa J Jr., Mintz GS, Carlier SG, et al. Nonrandomized co mparison of coronary stenting under intravascular ultrasound guidance of d irect stenting without predilation versus conventional predilation with a sem i-compliant balloon ve

29、rsus predilation with a new scoring balloon. Am J Ca rdiol, 2007; 100: 8127.Zimarino M, Corcos T, Bramucci E, Tamburino C. Rotational atherectom y: a “survivor”in the drug-eluting stent era. Cardiovasc Revasc Med, 2012;13: 185 2.Abdel-Wahab M, Richardt G, Joachim Buttner H, et al. High-speed r otati

30、onal atherectomy before paclitaxel-eluting stent implantation in comple x calcified coronary lesions: the randomized ROTAXUS (Rotational Atherecto my Prior to Taxus Stent Treatment for Complex Native Coronary Artery Dis ease) trial. JACC Cardiovasc Interv. 2013; 6(1):10-9.Cockburn J, Hildick-Smith D

31、, Cotton J, et al. Contemporary clinical o utcomes of patients treated with or without rotational coronary atherectom y-an analysis of the UK central cardiac audit database. Int J Cardiol. 201 4; 170(3): 381-7.Dahdouh Z, Roule V, Dugu e AE, et al. Rotational atherectomy for lef t main coronary arter

32、y disease in octogenarians: transradial approach in a tertiary center and literature review. J Interv Cardiol. 2013; 26(2): 173-8 2.Lee Y1, Tanaka A, Mori N, et al. Thin-strut drug-eluting stents ar e more favorable for severe calcified lesions after rotational atherect omy than thick-strut drug-eluting stents.