ASCOGU非透明细胞癌治疗探索

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1、2021 ASCO GU非透明细胞癌治疗探索非透明细胞癌约占所有肾细胞癌类型的1520%,治疗方面以外科治疗为主, 一旦出现复发或远处转移，治疗难度大，目前尚缺乏标准治疗。相比较于透 明细胞癌，非透明细胞癌不仅具有多个病理亚型，而且无论病因起 源、生物 学特征，非透明细胞癌都不同于透明细胞癌，因此单纯依据晚期透明细胞癌 大获成功的抗血管靶向治疗，以及免疫治疗，尚不能在晩期非透明细胞癌的 治疗中获得类似疗效。因此，近年来晚期非透明细胞癌的治疗成为硏究热点, 越来趣多的临床研究进行尝试与突破，下面我们就将2021年ASCO-GU大 会中晚期非透明细胞癌的治疗进展进行梳理：非透明细胞癌的靶向治疗1

2、乳头状肾细胞癌(pRCC )乳头状肾细胞癌是非透明细胞癌的主要类型具中主要为2型乳头状肾癌，晩 期乳头状肾癌恶性程度高，是临床治疗的难点。舒尼替尼与依维莫司是目前 晚期乳头状肾癌临床硏究开展较多的治疗药物，包括ESPN、ASPEN研究等 证实舒尼替尼一线治疗可获得较好的疗效数据，但客观有效率(ORR )仅为10-20%，中位无进展生存期(PFS )为6-8个月。MET基因可能是乳头状肾癌,特别是1型乳头状肾癌发生发展中的驱动基因, 因此针对MET突变或扩增的抑制剂是近510年晚期非透明细胞癌治 疗的 热点。克哩替尼、沃利替尼针对合并MET突变的乳头状肾癌早期研究显示 ORR达到50% , 一度

3、燃起了晚期乳头状肾癌治疗的希望。其后另-MET抑 制剂Foretinib等针对乳头状肾癌的早期临床硏究客观有效率达 到13.5%o 2019年Lancet Oncology发表了一项卡博替尼治疗晚期非透 明细胞癌的2 期多中心临床硏究，入组的门2例非透明细胞癌中共66例 乳头状肾癌， ORR达到27%冲位疾病进展时间为6.9个月。这些硏究均为单臂硏究，但 2020年度ASCO大会报告了一项沃利替尼与舒尼替尼 对照用于晚期乳头状 肾细胞癌的3期临床硏究（SAVOIR硏究），入组均 为MET基因突变或扩 增的乳头状肾癌，虽然研究提前中止，但这项3期研究初步数据显示沃利替 尼与舒尼替尼治疗组的客观有

4、效率分别为27%与7%，中位PFS为7.0与 5.6个月，中位总生存（OS）为未达到与13.2个月。这几个针对晚期孚L头状肾细胞癌治疗的MET抑制剂z本次ASCO GU会 议口头报告了一项卡博替尼克呼替尼、沃利替尼与舒尼替尼对照用于晚期 孚L头状肾癌的随机对照2期临床研究（SWOG研究），研究入组了 147例 患者,92%为初治。I型，II型和未分类型的初始比例为18% , 54%和28% , 中心复核病理为30% , 45%和25%O研究设计mPRCC Histologically con firmed diagnosis of PRCC Measurable disease 0-1 pri

5、or lines of therapy No prior therapy with suniti nibZubrod 0-1SunitinibCabozantinibCrizotinibrimary Endpoint:Progression-free survivalSecondary Endpoints: Overall survival Response rate Adverse vents Exploratory evaluation of: MET mutational statusMET express!on工Savolitinlb Savolitinib and crizotini

6、b arms closed for futility in December of 2018Progrts$iOrt-Frte SurvivalOvenH Survival结果显示，舒尼替尼、卡博替尼、克哩替尼、沃利替尼治疗组RR分别 为 4%、18%、0%、3%,中位 PFS 分别为 5.6 个月,9.0 个月(HR 0.61 , 95%CI 0.37-0.98 , P=0.021 ) , 2.8 个月(HR 1.14,95%CI 0.68-1.90 , P=0.69 ) , 3.0 个月(HR 1.25,95%CI 0.76-2.05 z P 二 0.81 ),其中沃 利替 尼与克呼替尼治

7、疗组硏究期间发现PFS风险比大于1提前停止入组，最终 分析显示3-4级不良事件的发生率分别为69% ,72% ,37%和39%。PFS 和 OSSWOG1500这项多臂随机试验中，与舒尼替尼相比，只有卡博替尼治疗组 显著提高了 ORR,延长了晚期乳头状肾癌患者的中位PFS,并且在不同 亚型中表现出相似的结果。但对于国内临床实践而言，由于卡博替尼并未 上市获得任何治疗适应证，因此卡博替尼仍然不可及。考虑到沃利替尼即 将在国内获批用于MET突变肺癌患者的治疗，结合SAVOIR研究中沃利 替 尼治疗获得的中位PFS也长达7个月，ORR为27% ,其疗效与卡博替 尼 相当，因此对于存在MET突变或扩增

8、的晚期乳头状肾癌尝试沃利替尼仍然 可以作为一项潜在的治疗选择。2.MiT家族易位性肾细胞癌MiT 家族易位性肾细胞癌；translocation renal cell carcinomas ,TRCC ) 是 少见的RCC,侵袭性强,c-MET高表达，VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂 和免 疫检查点抑制剂(ICI)的作用有限。卡博替尼作用位点为VEGFR,MET和AXLo本次ASCO GU会议上摘要274报道了一项多中心、回顾 性的国际 队列硏究共入组了 31例患者具中24例可评估治疗效果TFE3为21例,TFEB易位为3例)。最常见的转移部位为肺(62.5% )，腹膜 后淋巴结(45.8% )和

9、骨骼(37.5% ) o国际转移性肾细胞癌数据库联盟(IMDC) 分层为：低危(20.8% ),中危(62.5% )和高危(16.7%)。接受卡博替尼一线、二线和大于二线治疗的比例分别为29.0% , 37.5%和33.0%0结果 显示，中位随访14个月，ORR为16.6% ( CR :完全缓解:1人，PR 部分缓解3人),疾病控制率(DCR)为62.4%O中位PFS为8.4个月，中 位OS为17个月。亚组分析显示骨转移者PFS更短，其 他亚组间没有差 异。这项真实世界的研究提供证据支持卡博替尼在TRCC中的活性，相对于VEGF-TKI和ICI观察到更持久的疗效。对于这种治疗方法缺乏循证证据的

10、 罕见疾病，国际化合作和前瞻性硏究是必要的。3.肾髓样癌肾髓样癌（RMC）是最致命的肾细胞恶性肿瘤之一，诊断后中位OS仅13个 月。RMC主要影响非洲人后裔的年轻人，其特征是在所有患者均表现 为肿 瘤抑制基因SMARCB1缺失从而诱导复制迫使RMC细胞易受顺钳、吉西他 滨（Gem ）等核背类似物和拓扑异构酶抑制剂，例如阿霉素（Dox ）的作 用。目前顺钳为主的联合化疗有效率可达29%,是目前推荐的主要治疗方 案，但缺乏有效的二线治疗。项回顾性硏究分析了吉西他滨联合阿霉素在既往接受过顺钳后的晚期髓 样癌的疗效，研究入组了 16名患者QRR为21.4%,DCR为71.4%，中位 PFS为2.8个月

11、。接受该化疗方案的中位OS为8.1个月，从诊断开始的中 位OS为15.5个月。吉西他滨联合阿霉素耐受性良好，没有3级 的不良 反应。由于肾脏髓样癌组织分子图谱显示与三竣酸循环（TCA ）相关基因减少， 脂肪酸合成相关基因增加，这种情况与富马酸水合梅缺陷肾细胞癌（HLRCC）有氧糖酵解相似。2020年ASCO会议报告一项硏究证实贝伐 珠单抗联合厄洛替尼用于HLRCC以及散发性乳头状肾癌治疗中有效。本次ASCO GU会议报告了贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗RMC的安全性和 有效 性。研究共入组10例患者（12线5例，3-5线5例）,9例患者既往接 受顺钳为主方案治疗，予以贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗，O

12、RR达到20%, DCR为60%冲位PFS为3.5个月。从研究用药开始中位OS为7.3个月， 从诊断开始中位OS为20.8个月。因此，对于特别罕见的肾髓样癌，顺钳为主方案进展后，尚缺乏前瞻性临床 研究，可以考虑尝试吉西他滨联合阿霉素或贝伐珠单抗联合厄洛替尼这两项 方案。二、非透明细胞癌的免疫治疗免疫检查点抑制剂与靶向药物联合已成为转移性肾透明细胞癌的标准治疗 选择，对于非透明细胞肾癌，2020年ASCO会议公布了帕博利珠单抗单药 用于晚期肾细胞癌一线治疗的单臂研究（KEYNOTE-427硏究：非透明细胞 癌队列）结果，显示总体ORR为26.7% （ 6.7%完CR ） , DCR为43.0%

13、, 中位PFS时间仅为4.2个月，与既往靶向治疗数据相当，但中位 生存时间 达到28.9个月，因此免疫治疗仍然可以尝试用于晚期非透明细胞癌的治疗。项回顾性分析IMDC数据库的1181例晚期非透明细胞癌患者根据一线 治疗方案分为3组：抗血管生成靶向单药治疗（VEGF-TT）、mTOR抑 制剂单药治疗和ICI治疗组，三组比例分别为78.2%. 15.8%和5.5%oVEGF-TT组包括舒尼替尼（68.4% ）、培哩帕尼（18.5%）、索拉非尼（7.8%） X沃利替尼（1.7%） 卡博替尼（1.3%）和其他（2.3%） oICI组为单药（41.5%）、双免疫联合（30.8%）、联合VEGF-TT（2

14、7.7% ） o结果显示,VEGF-TTmTOR抑制剂及ICI三组患者治疗失败时间（TTF）分别为5.1个月、3.9个月和6.9个月QRR分别为17.8%、 5.8%和25%,而中位OS分别为19.2个月、12.6个月和28.6个月，表明 免疫治疗在回顾性硏究与KEYNOTE-427研究结论一致z具有生存获益。UNISoN研究是一项一线予以纳武利尤单抗治疗，其后予以联合伊匹木单 抗用于晚期非诱明细胞癌的临床硏究，本次会议公布了第1部分的内容。 研究共入组了 83例ECOG 0/1的晚期非透明细胞癌患者接受纳武利尤 单 抗治疗。组织学分型：孚浜状1型（17%）、孚L头状2型（28%）、嫌 色（1

15、8%）、Xp11易位（6%）、遗传性平滑肌瘤病肾细胞癌综合征相 关肾细胞癌（6%）、未分类肾细胞癌（10%）和其他组织学亚型（15%） o结果显示所有患者的中位治疗时间为5.1个月，ORR为17%, 疾病稳定 率为49%冲位PFS为4.0个月，一年的PFS率为30%o仅有 一小部分非透明细胞癌患者能从纳武利尤单抗治疗中获益，人群筛选尤为 重要，纳武利尤单抗序贯纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案具有一定的临 床价值，我们期待未来相关的数据报道。而双免疫治疗方面，CheckMate920是一项探索纳武利尤单抗联合伊匹木 单抗一线治疗晚期非透明细胞癌的美国多中心Illb/IV期硏究。共纳入52例 晚期非

16、透明细胞癌患者冲位年龄64岁，男性占比69.2% ,28.8%伴有肉瘤 样变，组织学类型：乳头状(34.6%)、嫌色细胞(13.5%)、易位相关(3.8% )、集合管(3.8%)、肾髓质(1.9%) 未分类(42.3% )。结 果显示，ORR为19.6% ( CR:孚浜状1例，未分类1例；PR:乳头状4 例，未分类3例),中位PFS为3.7个月，中位OS为21.2个月。 安全性方面3/4级免疫相关不良反应包括：腹泻/结肠炎(7.7% )，皮疹(5.8% )，肾炎和肾功能不全(3.8% ),肝炎(1.9%)，肾上腺功能不 (1.9%)和垂体炎(1.9%) z无5级iAEs发生。Progression-free uirviv.l18.9%wniOvcraU survival0369n131B21242730MAtontfnMe atrW 5324138I44432I0020.0 -03621249122750151833泌AAonthfW4934M )025M 9PFS 和 OS