IV期临床试验操作规程

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1、I期临床试验操作规程(Phase I Clinical Trial)1 药品I期临床试验目的1) 研究人对新药的耐受程度：描述所有与药物有关的毒性的严重性及持续性（尤其是非耐受性，剂量限制性毒性），包括急性毒性和累积性毒性。2) 提供安全有效的给药方案：得出最大耐受剂量并建议第二期临床试验的剂量3) 得出所研究药物的临床药理特征，主要是药物代谢动力学参数4) 初步寻找出一些药物效用的初步证据。受试对象一般为健康志愿者，在特殊情况下也选择患者作为受试对象。一般受试例数为 20-30例。女性受试者应排除怀孕、月经期。妇产科药物的I期临床试验应选择月经规则的生育年龄妇女作为受试者。除非是儿科方面的特

2、殊需要，儿童一般不作为受试者。第一、二类新药，含有毒性成分、配伍禁忌以及毒理试验提示有需要重视的毒性反应的第三类新药以及某些有特殊情况的第四、五类药应进行I期临床试验。2 I期临床试验方案I期临床试验方案应包括依次进行的三部分，即单次给药耐受性试验方案、单次给药药代动力学试验方案、连续给药药代动力学试验方案。I期临床试验方案应包括以下内容：1) 首页；2) 试验药物简介，包括中文名、国际非专利药名（INN）、结构式、分子式、分子量、理化性质、药理作用与作用机制、临床前药理与毒理研究结果、初步临床试验结果；3) 研究目的；4) 试验样品，包括样品名称、号、制剂规格、制剂制备单位及制备日期、批号、

3、有效期、给药途径、储存条件、样品数量并附药检质量人用合格报告单；5) 受试者选择，包括志愿受试者来源、人选标准、排除标准、入选人数及登记表；6) 筛选前受试者签署知情同意书；7) 工期试验方案、病例报告表（CRFs）及医学伦理委员会批准的知情同意书；8) 试验设计与研究方法；9) 观察指标；10) 数据处理与统计分析；11) 总结报告；12) 末页。3 I期临床试验操作规程3.1 临床试验前准备阶段1) 获得国家药品监督管理局批文，药检部门签发的新药质量检验报告；2) 准备临床试验有关资料（综述资料、药学资料、药理学和毒理学资料等）；3) 制定提供研究者手册，制定I期临床试验方案；4) 挑选主

4、要研究者并签订合作协议，讨论临床试验方案；5) 挑选并确定参加试验的研究人员，并提供相应文件；6) 有关文件（临床试验批文、药品质量检验报告、临床试验方案等）送伦理委员会审批，要有书面批准书；7) 筛选正常志愿者，对初筛合格者进行体格检查及其他有关检查（包括实验室检查人），8) 经上述检查合格的正常志愿者签署知情同意书。3.2 耐受性试验耐受性试验的目的及意义在于研究人对新药的耐受程度并通过研究提出新药安全有效的给药方案。耐受性试验在健康志愿者中进行。试验者事先应对可能出现的不良反应有充分的认识和估计，准备好处理意外的所有条件、仪器等。受试者在试验前后均应按规定要求检查各项生理、生化指标，以有

5、助于判定机体对试验药物的耐受程度。1) 试验开始前一日住院，住院时间根据需要而定；2) 根据新药的药理及用药目的选择合适的给药途径；3) 根据临床前研究资料，或参考同类品种的耐受剂量范围确定最小起始剂量（初试剂量）；4) 逐步递增剂量，估计最大给药剂量；5) 分组通常从最小剂量至最大剂量间设35组，每组68人，设置安慰剂对照组；6) 自小剂量组开始，每次进行一个剂量组的试验；给药后详细观察并记录反应情况；7) 如无任何反应，才能进行下一个剂量。每例受试者只接受1个剂量试验。8) 确定观察指标和观察时间。观察指标包括：一般指标，心率、呼吸、血压、血常规、心电图及肝、肾功能等；特殊指标，根据药品性

6、质而定；观察时间根据药品特点和不同给药途径而定；9) 当给予最大剂量仍未出现任何不良反应时即可结束试验。如给予某一剂量后已出现某种不良反应，耐受性试验即应终止；10) 试验评价。评价人对药物的耐受性可采用主观症状，以及体征、生理、生化、血液学等检查的客观指标。11) 数据处理与统计分析；12) 按药品申报要求写好总结报告；13) 整理全部原始资料并装订存档。3.3 正常人药代动力学试验药代动力学试验研究的目的是了解新药在人体内的吸收、分布与消除的规律，为制定合理的给药方案提供依据。一般要求作单剂给药的药代动力学。应尽量采用灵敏、专一的检测技术测定药物的血（或尿）浓度。按给药途径，选择推荐临床治

7、疗用的剂量,确定用药后1272h内(视具体药物而定)的血药浓度，并计算药代动力学参数。需要时可研究多次给药后的药代动力学。对于可供静脉与肌肉两种途径注射的制剂，应分别作两种给药途径的研究。单供肌内注射的制剂，最好能与国外的相同品种药物进行比较，并求出试验药品的相对生物利用度。1) 确定试验组人员和受试者，准备实验室器材、试验用药品等；2) 建立药物浓度测定方法；3) 分组及确定各组受试者人数一个或多个给药途径，一种给药途径可设多个剂量组，每组812人；4) 正常志愿者应在试验前一日住院，并根据试验需要决定住院时间；5) 观察受试者用药后发生的不良反应；出现异常情况或不良反应时应采取相应的措施，

8、有关的观察应予以记录；6) 按试验方案及操作流程图进行试验，留取血、尿标本，妥善保存备测；7) 测定标本内药物浓度，做好实验记录；8) 用规定的程序计算药代动力学参数（包括Cmax、Tax、T1/2、Vd、 K、Cl及AUC）；9) 数据处理与统计分析；10) 按药品申报要求写好总结报告；11) 整理全部原始资料并装订存档。3.4 生物样品的测定方法建立生物样品中药物及其代谢产物的分离方法和灵敏专一的测试技术，同时提供不同的生物样品测定的标准曲线及制备方法，高、中、低3个剂量的回收率，日间、日内变异系数。1) 灵敏度 用最低限量(limit of quantitation, LOQ)表示。LO

9、Q是标准曲线上的最低浓度，要求至少能检测出35个半衰期或能检出Cmax的1/101/20浓度。2) 特异性必须证明所测的物质为原型药物或需测的代谢物，内源性物质和相应的代谢物应不得干扰样品的测定。对于色谱法至少要提供空白样本图和用药后的样本图。要做到所测物质与杂质及代谢物基线分离。3) 精密度用日间和日内相对标准差RSD(即变异系数CV)表示。要求在标准曲线范围内至少选高、中、低3种浓度水平进行方法学精密度研究，并分别接近标准曲线的上限、LOQ附近，另一个为中间浓度。每种浓度水平至少要重复5次以上。关于RSD，有关的指导原则中要求10%，但在实际工作中有时不易做到，尤其是浓度在LOQ附近时。可

10、以考虑参照欧美等国的做法，即RSD15%，在LOQ附近RSD20%。4) 准确度 用回收率表示。要求用高、中、低3个浓度，每个浓度至少要重复5次。浓度的选择参照生物样品测定方法的精密度项下要求。要求回收率大于70%，达不到要求应说明原因。5) 标准曲线由58个浓度水平组成，应覆盖整个待测的血药浓度范围，不得向两端外推，但也无必要过宽。标准曲线需经统计学分析，如进行相关与回归分析。相关系数要求：色谱法大于0.99，生物法大于0.98。6) 稳定性应考核药物在标准溶液和生物样品中的稳定性，包括：（1） 在室温中的稳定性，考察的时间应超过采样至冷冻所需要的时间；（2） 样品若需低温贮存，需考察冷冻条

11、件下的稳定性，可将样品分成小份冷冻，每隔一定时间取样分析，确定可保存时间。（3） 同一样品需多次分析时，还应考察反复冷冻-融化后的稳定性(至少考察2个周期)。（4） 需要时还需考察加入稳定剂后药物的稳定性，以及考察样品提取物的稳定性等。7) 其他指标对免疫分析方法还应着重考察结构相近化合物(如内源性物质、结构相近药物与药物代谢物)的交叉免疫干扰，并尽可能用色谱法核对结果。3.5 临床试验结束后1) 收齐所有资料，按试验方案中的规定进行统计、分析；2) 敦促试验参加单位进行试验总结；3) 完成临床试验总结，与参加单位讨论总结报告，并进行修改补充。4) 对疗效作出评价；对不良事件及严重不良事件作出

12、评估和说明，并对试验药品的安全性作出评价。如有可能对该药的临床应用前景及其在临床治疗中的地位作出评价。5) 按申报要求写出临床试验总结，送申办者；6) 整理全部原始资料并装订存档。附I期临床试验申报资料整理纲要新药申报生产时，I期临床试验的资料整理上报需按照一定规范进行，根据有关要求及通行做法，现列举I期临床试验资料的整理纲要如下，供参考。1耐受性试验资料1.1资料封面试验项目、名称；试验负责人（签字）；试验参加者；试验起止日期；原始资料保存地点；联系人姓名、电话；试验单位(盖章)；登记备案代码。1.2摘要：综述研究的内容及结果。1.3试验目的1.4试验设计受试者选择：a.入选标准：应提供来源

13、、年龄、性别、体重、健康检查及要说明的问题，b.淘汰标准；受试药物：a.名称，b.含量及规格，c.批号，d.提供单位；给药途径；剂量设置(包括设置依据)：a.初试剂量，b.最大试验剂量，c.剂量分组；观察指标：a.症状与体征，b.实验室检查，c.特殊检查；观察表。1.5试验结果及分析 受试者一般状况及分析，各剂量组间可比性分析；各项观察指标的结果及分析。1.6结论1.7参考文献2药代动力学研究资料2.1资料封面 试验项目、名称；试验负责人（签字）；试验参加者；试验起止日期； 原始资料保存地点；联系人姓名、电话；试验单位(盖章)；登记备案代码。2.2摘要：综述研究的内容及结果。2.3试验目的2.

14、4试验设计研究对象：a.年龄，b.性别，c.体重，d.全面体检情况，e.精神状态，f.试验前停用药物情况，g.禁忌烟酒情况，h.签署知情同意书情况；研究例数；试验设计；试验药物：a.研制单位，b.批号，c.含量及规格，d.检验报告；对照药物：a.研制单位，b.批号，c.含量及规格，d.检验报告；给药剂量；给药途径；研究期限；研究条件：a.对于受试者的要求，b.危急情况的抢救措施，c.其它。2.5生物标本采集 样本名称；取样频度；处理方法；其它。2.6生物样本的测定方法： 精密度(变异系数)；准确度(回收率)；检测限及最低检测浓度；标准曲线及详细制备方法(回归方程及相关系数)；其它。2.7研究数

15、据提供受试者的各项检查记录表；不同时间血或尿等样本中药物浓度测定原始数据；药物浓度-时间曲线；药代动力学的计算方法及结果，包括软件名称及来源；有关的药代动力学参数；其它。2.8结果分析受试者实验数据、模型、参数、曲线；对药代动力学的特点作出判断；建议的给药方案。I期临床试验方案2.1 概述I期临床试验(Phase I Clinical Trial)系初步的临床药理学及人体安全性评价试验，为新药人体试验的起始期，又称为早期人体试验。I期临床试验包括耐受性试验和药代动力学研究，一般在健康受试者中进行。其目的是研究人体对药物的耐受程度，并通过药物代谢动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规

16、律，为制定给药方案提供依据，以便进一步进行治疗试验。由于药物不同，对I期临床试验的设计与实施的要求也有所不同。I期临床试验方案应包括依次进行的三部分，即单次给药耐受性试验方案、单次给药药代动力学试验方案、连续给药药代动力学试验方案。I期临床试验方案应包括以下内容：13) 首页；14) 试验药物简介，包括中文名、国际非专利药名（INN）、结构式、分子式、分子量、理化性质、药理作用与作用机制、临床前药理与毒理研究结果、初步临床试验结果；15) 研究目的；16) 试验样品，包括样品名称、号、制剂规格、制剂制备单位及制备日期、批号、有效期、给药途径、储存条件、样品数量并附药检质量人用合格报告单；17)

17、 受试者选择，包括志愿受试者来源、人选标准、排除标准、入选人数及登记表；18) 筛选前受试者签署知情同意书；19) 工期试验方案、病例报告表（CRFs）及医学伦理委员会批准的知情同意书；20) 试验设计与研究方法；21) 观察指标；22) 数据处理与统计分析；23) 总结报告；24) 末页。2.2 I期临床试验方案设计要点2.2.1 单次给药耐受性试验设计与研究方法要点1) 一般采用无对照开放试验，必要时设安慰剂对照组进行随机双官对照试验。2) 最小初试剂量按Blackwell改良法计算并参考同类药物临床用量进行估算（见李家泰主编临床药理学第二版 1998：298）。3) 最大剂量组的确定（相

18、当于或略高于常用临床剂量的高限）。4) 剂量组常设5个单次给药的剂量组，最小与最大剂量之间设3组，剂量与临床接近的组人数810人，其余各组每组56人。由最小剂量组开始逐组进行试验，在确前一个剂量组安全耐受前提下开始下一个剂量，每人只接受一个剂量，不得在同一受试者中在单决给药耐受性试验时进行剂量递增连续试验。5) 方案设计时需对试验药物可能出现的不良反应有充分的认识和估计，方案应包括处理意外的条件与措施。6) 与试验方案同时设计好病例报告表（Case Report forms,CRFs）、流程图（Chart）与各项观察指标。2.2.2 单次给药药代动力学试验设计与研究方法要点1) 剂量选择 选择

19、单次给药耐受性试验中全组受试者均能耐受的高、中、低3个剂量，其中，中剂量应与准备进行临床期试验的剂量相同或接近，3个剂量之间应呈等比或等差关系。2) 受试者选择 选择符合入选标准的810名健康男性青年志愿者，筛选前签署知情同意书。3) 试验设计采用三向交叉拉丁方设计。全部受试者随机进入3个试验组，每组受试者每次试验时分别接受不同剂量的试验药，3次试验后，每名受试者均按拉丁方设计的顺序接受过高、中、低三个剂量，两次试验间隔均超过5个半衰期，一般间隔710天。表5 三向交叉拉丁方方案 随机分组第一次试验剂量第二次试验剂量第三次试验剂量第一组低中高第二组中高低第三组高低中4) 生物样本选择适宜的分离

20、测试方法，最常用的方法为高效液相色谱法。应详细写明具体的测试方法、测试条件和所用仪器名称、型号、生产厂与出厂日期。5) 药代动力学测定方法的标准化与质控方法n 精确度（Precision）：日内差CV%应10%，最好5%。n 重复性（Reproducibility）：日间差CV%应2000例。 5) IV期临床试验虽为开放试验，但有关病例入选标准、排除标准、退出标准、疗效评价标准、不良反应评价标准、判定疗效与不良反应的各项观察指标等都可参考II期临床试验的设计要求。4.3 IV期临床试验操作规程4.3.1 临床试验前准备阶段25) 国家药品监督管理局批文和药检部门签发的药品质量检验报告；26)

21、 准备临床试验有关资料（综述资料、药学资料、药理学和毒理学资料等）；27) 制定提供研究者手册，制定II期临床试验方案；28) 挑选参加临床试验的单位及主要研究者，并签订合作协议，讨论临床试验方案；29) 挑选并确定参加试验的研究人员，并提供相应文件；30) 有关文件（临床试验批文、药品质量检验报告、临床试验方案等）送伦理委员会审批，并获书面批准书；31) 指定临床监查员；32) 设计并准备临床试验中所用的各种文件和记录表格；33) 试验药品的准备：分配、验收、贮存、登记等；34) 试验场所有必要的医疗设备、急救药品和措施；35) 由当地卫生主管部门主持召开临床试验布置会（申办者、组长单位及参

22、加单位的主要研究人员和监查员参加）。讨论临床试验方案，并分配药品、试剂，有关资料和登记表格。36) 筛选受试者，并签署知情同意书。4.3.2 临床试验进行阶段23) 按试验方案规定的标准入选病例（随机、盲法、开放）；24) 人选受试者签署知情同意书；25) 按规定的流程图进行临床试验，包括各项检查。逐日（住院病例）或按规定时间们诊病例）填写病例记录表；26) 监查员与参加临床试验单位密切联系，做好数据核对及其他联系工作，并与研究者保持经常联系；27) 研究者与各参加单位保持经常的联系，掌握临床试验进度和进展情况，协助解决试验中的各种问题，并做好记录；28) 试验方案中规定的特殊检查项目，各参加

23、单位应及时将标本送至指定单位检查；29) 临床试验进程中申报者应随时提供有关临床试验新的信息资料，研究者根据情况及时通报有关参加人员；30) 临床试验进程中如对试验方案、知情同意书，或向受试者提供的信息资料有新的修改补充时，均应申报伦理委员会审批，并获书面同意；31) 临床试验过程中如药政管理部门对有关法规有修改补充意见时，应及时对试验方案作相应修改，并向伦理委员会报告；32) 发生严重不良事件时，应在规定时间内报告主要研究者、申办者及药政管理部门和伦理委员会，及时给予适当处理并做好记录；33) 进行中期小结及评估，如发现问题需对试验方案进行修改或调整时，应送交伦理委员会审批后执行。4.3.3

24、 临床试验结束后25) 由组长单位通知各参加单位停止临床试验的时间；26) 收齐所有资料，按试验方案中的规定进行统计、分析，盲法试验按规定程序破盲；27) 各参加单位应做好各自的分总结；28) 召集各参加单位讨论总结报告，并进行修改补充；29) 对疗效作出评价；对不良事件及严重不良事件作出评估和说明，并对试验药品的安全性作出评价。如有可能对该药的临床应用前景及其在临床治疗中的地位作出评价；30) 按申报要求写出临床试验总结，连同各参加单位的分总结，送申办者；31) 数据处理与统计分析；32) 按药品申报要求写好总结报告；33) 整理全部原始资料并装订存档。IV期临床试验方案设计要点1) 随机性

25、IV期试验设计最重要的方面是它必须基于合理的统计学。有效性和效率性研究一般都要求是随机性研究，因为如足够规模的、合理的随机研究即便很简单也能得到可信的、确定的结论，而且由此得出的结论一旦公开发表就很可能在医学界产生很大的影响。非随机试验如问卷调查，即便很复杂，却很少能得到可信的结论。但实际上仍有大量的非随机性IV期研究在进行，其目的只是让临床医生获取药物的应用经验。这些所谓的研究因其内容空洞，无科学意义，在伦理方面不被认可。2) 大样本IV期是研究某一药物在当前临床中的有效性，这就意味着要有足够的病例。一个新药在IV期研究中的有效性可能会低于其在III期研究中的有效性，这可能是因为IV期研究中

26、受试者敏感性较低，受试者的治疗条件控制得较松，参与研究的人员经验不足等原因。设计IV期试验的样本规模时应该考虑到这些因素。在研究过程中往往由于找不到足够的受试者和合格的研究人员以及预算紧张，要简化研究的某些细节，但这并不意味着要降低研究设计的水准。因为小样本随机研究总比非随机研究或根本不进行研究要好。总体分析法能用于归纳各个独立的但又因为小样本而不能解决问题的多个研究。有时一项大规模研究因客观原因实施起来很困难，这时候最好的办法就是将其分割成几项小的研究，然后设计一个合理的总体分析方案。3) 宽松的入选标准IV期研究的主要目的之一是研究药物在广泛人群中的情况，即此阶段的受试者入选标准相对于注册

27、前研究的标准宽松。通常认为，除非处于对受试者安全性的特殊考虑或是针对特殊人群的专项研究，一般而言严格的标准适于注册前研究，而宽松的标准适于IV期研究。IV期研究不应该轻易排除受试者，能否加入IV期研究的决定权在于主治医生的判断而不是内部和外部的标准和规定。合格的入选标准是：凡不能确定该项试验是否对受试者有益，那么就算合格。4) 有效对照和等效性试验许多新药在通过认证后，仍需对已知的适应症与安慰剂做对照试验。当发现此药不仅与安慰剂相比具有生物活性，而且它比当前采用的其他治疗更有效或更经济时，这就说明有效对照研究在IV期研究中是很重要的。如果在对照研究中发现新药与对照组疗效相同（而不是更好），那么

28、这种研究就称之为等效性研究。这类研究通常在并不需要证明新药比传统治疗更有效时才进行，而仅仅要证明它更具安全性、更实用或相对经济，即更适于常规临床应用。新药的等效性试验同样是IV期研究的重要部分。国外期临床研究陈志刚甄健存期临床研究通常是指对已获得市场注册的药物的临床研究，也常被称作“上市研究”或“经验研究”，它涵盖很多注册后的研究项目。医药经营部门为了鼓励医生使用新药而推行的“推广研究”或“观察研究”，并不是严格意义上的临床研究。有时期研究的概念也与上市后药品的监测，即对已上市药物的安全性监察相混淆。事实上期研究是监察程序的一部分，但其目的除了包括确定安全性以外，还包括研究功效或有效性等。本文

29、将论述期研究的目的、特点和注册后研究中有关GCP标准的适用性。1研究目的广义地讲，期临床研究的意义是扩展对新药疗效的了解并且确保药物在常规临床应用中对广泛人群的安全性。药物的疗效在期临床研究中已经用经严格选择的人群表现出来了，但药品被投放市场后，其在广泛人群中的疗效仍然是未知的，得出的结论不能直接地推广到一般人群。期临床试验中受试者为广泛人群，包括注册前临床研究通常排除的老年受试者，因而它更能贴切地反映实际的临床情况。期研究的第2个目的是考察新上市药品与其他治疗方法相比有何优点，期试验的意义是显示药物的生物活性和临床功效，因此需要尽可能地将其与安慰剂组或未经治疗组做对比；而期试验的意义是描述药

30、物的有效性，因此需要将其与各种疗法做比较。见表1。表1不同类型研究的主要内容主要内容研究类型活性药物对靶系统的生物活性临床前研究和早期临床试验(，期)疗效药物对特定患者的临床疗效临床试验(，期)有效性药物在人群中的总体疗效后期临床试验(期)效率在公共保健系统中的药物的药物经济学研究成本-效果比期研究的第3个目的是针对药品注册前因样本量小和时间所限未能考察和解决的假说和问题进行研究，内容包括药物长期效果和毒性、药物次要作用、具体的给药方案（如剂量）、药物相互作用、联合用药或辅助治疗的影响等。期研究更重要的目的是将一种新药推广到常规的临床工作中。这种举措不仅具有商业性，还有严密的科学性和伦理基础。

31、事实上如果医生对一种药物的特点不了解，那么即便是优良的药物也不会被使用。有一些针对已知有效并且安全性良好的药物的大型研究，其目的就是为了消除持怀疑态度的医生的疑虑，增强医生对该药的了解，进而推广药物。如在链激酶和阿司匹林联合治疗急性心肌梗死方面已经有几个早期试验和一个大规模研究肯定了链激酶的作用，尽管数据充足，但链激酶仍未在临床中应用，甚至有权威人士认为此疗法有危险性。实际上这种情况很普遍，在长期的实践中临床医生可能常常发现药物无效或具有潜在的危险性。2安全性由期临床试验得到的仅仅是初步的证据，并不包括药物安全性证据。期研究提供的药物安全性方面的详细资料，是在合理的控制和严密的监视下进行的，它

32、比经其他任何诸如自发性的药物不良反应（ADRs）报告黄卡、病例报告、文献等途径获得的资料更可靠。期研究的重点在于发现不可预见的ADRs，而不是可预见的ADRs、不严重的ADRs或临床意义不大的异常临床检验指标，因为这些本应该从药理研究和注册前试验中获得。在期研究结束时要列出相对普通的ADRs，然而要获得罕见的ADRs就需要监察大量的受试者。这里有一个简单的估算ADR发生率的方法，假如有N个受试者，经观察未发现某项ADRs，那么该项ADRs的发生率就是可能性为95%时小于3/N，这意味着要想得到发生率为万分之三的可靠结论就至少需要1万个病例。这样庞大数量的受试者在新药注册前几乎得不到，甚至在期研

33、究后也很难达到。这种长期的药物监察研究是为了监察药物的安全性，它超出了期研究的范围。3方案设计3.1随机性期试验设计最重要的方面是它必须基于合理的统计学。有效性和效率性研究一般都要求是随机性研究，因为如足够规模的、合理的随机研究即便很简单也能得到可信的、确定的结论，而且由此得出的结论一旦公开发表就很可能在医学界产生很大的影响。非随机试验如问卷调查，即便很复杂，却很少能得到可信的结论。但实际上仍有大量的非随机性期研究在进行，其目的只是让临床医生获取药物的应用经验。这些所谓的研究因其内容空洞，无科学意义，在伦理方面不被认可。3.2大样本期是研究某一药物在当前临床中的有效性，这就意味着要有足够的病例

34、。一个新药在期研究中的有效性可能会低于其在期研究中的有效性，这可能是因为期研究中受试者敏感性较低，受试者的治疗条件控制得较松，参与研究的人员经验不足等原因。设计期试验的样本规模时应该考虑到这些因素。在研究过程中往往由于找不到足够的受试者和合格的研究人员以及预算紧张，要简化研究的某些细节，但这并不意味着要降低研究设计的水准。因为小样本随机研究总比非随机研究或根本不进行研究要好。总体分析法能用于归纳各个独立的但又因为小样本而不能解决问题的多个研究。有时一项大规模研究因客观原因实施起来很困难，这时候最好的办法就是将其分割成几项小的研究，然后设计一个合理的总体分析方案。3.3宽松的入选标准期研究的主要

35、目的之一是研究药物在广泛人群中的情况，即此阶段的受试者入选标准相对于注册前研究的标准宽松。通常认为，除非处于对受试者安全性的特殊考虑或是针对特殊人群的专项研究，一般而言严格的标准适于注册前研究，而宽松的标准适于期研究。期研究不应该轻易排除受试者，能否加入期研究的决定权在于主治医生的判断而不是内部和外部的标准和规定。合格的入选标准是：凡不能确定该项试验是否对受试者有益，那么就算合格。3.4有效对照和等效性试验许多新药在通过认证后，仍需对已知的适应症与安慰剂做对照试验。当发现此药不仅与安慰剂相比具有生物活性，而且它比当前采用的其他治疗更有效或更经济时，这就说明有效对照研究在期研究中是很重要的。如果

36、在对照研究中发现新药与对照组疗效相同（而不是更好），那么这种研究就称之为等效性研究。这类研究通常在并不需要证明新药比传统治疗更有效时才进行，而仅仅要证明它更具安全性、更实用或相对经济，即更适于常规临床应用。新药的等效性试验同样是期研究的重要部分。4临床试验规范4.1GCP标准要在世界范围内获取广泛的临床数据，就要求临床研究应该协调一致，同时还要保证受试者能够得到安全、快捷、有效的治疗。GCP主要是保护参与临床研究的受试者的权利、安全和隐私，同时也是一套规范临床研究申办者和组织者责任的标准。在过去的10年里，GCP标准已经发展成熟了并且在有些国家，尤其是在加入ICH的国家得到了法律的强化。在3个ICH区域（美、日和欧盟）ICH-GCP指南只有微小的差别。虽然在不同的地区GCP的法律地位不同，但是在提供有说服力的临床研究数据时必须遵照这些指南。无论在研究的哪个阶段或者出于什么目的，ICH-GCP已经成为绝大多数制药公司组织期研究的标准。4.2与公众医疗相适应的规范目前，支持新药有效性和安全性的证据远比以前的证据更可靠了。另外为确保常规研究严格地符合GCP标准的开销也更合理了。期研究应该反映常规的临床情况，而不是处于实验室条件下的情况。事实上出