化疗药物课件中南

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1、第三十九章 抗菌药物概论（Introduction to antibacterial drugs）中南大学药理学 熊燕【目的要求】1. 掌握抗菌药的基本概念、抗菌药物作用原理及细菌耐药性产生机制；2. 熟悉抗菌药合理使用原则；3. 了解药物、机体与病原体三者间的相互关系。【时 数】2学时【讲授内容】1. 基本概念：抗菌药物、化学治疗、化疗药、抗菌谱、抗菌活性、抑菌药、杀菌药、化疗指数、抗生素后效应。2. 抗菌药物作用机理：（1）抑制细胞壁的合成；（2）增加胞质膜的通透性；（3）抑制核酸的合成；（4）抑制蛋白质的合成。3. 耐药性的概念、意义及产生机制。4. 抗菌药物的合理应用。5. 药物分类。

2、【讲授重点】1. 基本概念；2. 抗菌药物作用机理；3. 细菌耐药性产生机制；4. 抗菌药合理使用原则。【讲授难点】1. 细菌细胞壁粘肽的合成过程及药物的作用靶点；2. 细菌蛋白质的合成过程及药物的作用靶点；3. 细菌耐药性的产生及其机制。【教材】全国高等医药院校教材药理学，周宏灏主编，科学出版社，2003年8月出版 第三十九章 抗菌药物概论（Introduction to antibacterial drugs）一、基本概念1. 抗菌药物（antibacterial drugs）：是指对病原菌具有抑制或杀灭作用，主要用于防治细菌性感染疾病的一类药物；属于化疗药的范畴。2. 化学治疗（chem

3、otherapy）：是指细菌、真菌、病毒、寄生虫以及恶性肿瘤细胞所致疾病的药物治疗过程，简称化疗。3. 化学治疗药物（chemotherapeutic drugs）：是指用于治疗细菌、真菌、病毒、寄生虫和恶性肿瘤细胞所致疾病的药物，简称化疗药。包括抗（细）菌药、抗真菌药、抗病毒药、抗寄生虫药和抗恶性肿瘤药。4. 抗菌谱（antibacterial spectrum）：是指药物的抗菌范围，可分为： 窄谱（narrow spectrum）：仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用。如青霉素、红霉素、氨基苷类等。 广谱（broad spectrum）：对多数革兰阳性、革兰阴性细菌有抗菌作用，还对某些衣原体、

4、支原体、立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用。如：四环素类、氯霉素等。5. 抗菌活性（antibacterial activity）：抗菌药抑制或杀灭细菌的能力。 抑菌药（bacteriostatic drugs）：能抑制细菌生长繁殖的药物。如：大环内酯类等。评价指标：最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC）：能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。 杀菌药（bacteriocidal drugs）：能杀灭细菌的药物。如：b-内酰胺类抗生素等。评价指标：最低杀菌浓度（minimal bactericidal concentration，MBC）表示。

5、指能够杀灭培养基中细菌的最低浓度，其值越小则抗菌活性越强。6. 化疗指数（chemotherapeutic index，CI）：概念：动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物的半数有效量（ED50）的比值，即CI = LD50/ED50。意义：是评价化疗药安全性的指标。化疗指数越大，表明疗效越高，毒性越低，用药越安全。注意：化疗指数越大并非绝对安全。与治疗指数区别。7. 抗生素后效应（postantibiotic effect，PAE）：抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时，细菌仍受到持久抑制的效应。如青霉素类和头孢菌素类抗菌药的抗生素后效应十分明显。PAE的确切机制尚不清楚。二、抗菌药物的

6、研究内容抗菌药物是研究药物与病原菌微生物及机体三者之间的相互关系图39-1 机体、抗菌药物及病原微生物的相互作用关系病原菌是致病的关键因素，但不能决定疾病发展的全过程，因为机体的防御机能、免疫状态等对疾病的发生、发展及转归亦具有重要作用。抗菌药物的作用是帮助机体阻止疾病的发展，促进机体的康复，以达到最终消灭病原菌、保护机体、恢复健康的目的。二、抗菌药物作用机制细菌维持其生长繁殖，有赖于其结构完整和代谢功能正常。图39-2显示与药物作用有关的细菌结构。1. 抑制细胞壁粘肽的合成：细胞壁粘肽合成分为三个阶段（如图39-3）胞浆内阶段：合成粘肽的前体物质乙酰胞壁酸五肽，磷霉素、环丝氨酸作用于该环节，

7、阻碍了-乙酰胞壁酸五肽的合成。胞浆膜阶段：合成粘附单体直链十肽细胞膜合成十肽聚合物。万古霉素、杆菌肽作用于该环节。胞浆膜外阶段：在转肽酶的作用下，将粘肽单体交叉联结。青霉素及头孢菌素等b-内酰胺类作用于该环节图39-2 细菌结构与抗菌药作用部位示意图图39-3 细菌细胞壁粘肽的合成过程2. 增加胞质膜的通透性多肽类 增加细菌胞浆膜的通透性 如：多粘菌素B、E多烯类 增加真菌胞浆膜的通透性 如：制霉菌素、二性霉素B3. 抑制生命物质的合成 抑制核酸的合成：喹诺酮类 抑制细菌DNA回旋酶利福平抑制依赖DNA的RNA多聚酶 抑制叶酸的合成：磺胺抑制二氢叶酸合成酶甲氧苄啶抑制二氢叶酸还原酶 抑制蛋白质

8、的合成：药物作用靶点：作用于细菌核糖体30S亚基的药物有氨基苷类、四环素类；作用于细菌核糖体50S亚基的药物有氯霉素、大环内酯类、林可霉素类；药物作用环节：氨基苷类抑制蛋白质合成的全过程；四环素类阻止氨基酸tRNA进入A位，抑制肽链的延长。氯霉素、大环内酯类及林可霉素类抑制肽酰基转移酶和移位酶活性，阻止肽链的延长，三、细菌对抗菌药物的耐药性（一）概念细菌对抗菌药物的耐药性（resistance），又称抗药性。1. 固有耐药性（intrinsic resistance）：是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药，如肠道杆菌对青霉素的耐药。2. 获得耐药性（acquired resistance）：

9、是细菌与药物反复接触后对药物的敏感性降低或消失，大多由质粒介导其耐药性，但亦可由染色体介导。而前者更具临床意义。如：金葡菌对青霉素的耐药。注意：耐药性：病原体、肿瘤细胞对药物的敏感性降低。耐受性：人体对药物的敏感性降低。（二）耐药性产生的机制1. 产生灭活酶水解酶：如b-内酰胺酶，可将青霉素类和头孢菌素类药物分子结构中的b-内酰胺环打开使药物失效；合成酶（钝化酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等，可将相应的化学基团结合到药物分子上使药物灭活。2. 改变药物作用的靶位 耐药的细菌可改变靶蛋白结构使药物不能与靶蛋白结合，如细菌对利福霉素的耐药； 增加靶蛋白的数量，如金葡菌对甲氧西林耐药； 生成新

10、的对抗生素亲和力低的耐药靶蛋白，甲氧西林耐药金葡菌对b-内酰胺类抗生素产生的耐药。3. 降低细胞膜的通透性细菌外膜结构改变，孔蛋白构型改变或缺失导致药物不易渗透至菌体内；如细菌对b-内酰胺类抗生素、四环素、氯霉素等的耐药机制。4. 主动转运泵作用有些耐药的细菌具有主动转运泵，可将进入细菌体内的药物泵出体外，这是获得性耐药的重要机制的之一。5. 细菌改变代谢途径如细菌对磺胺药的耐药，通过产生大量的对氨苯甲酸（PABA），或直接利用叶酸生成二氢叶酸。四、抗菌药物的合理应用（一）抗菌药应用的基本原则是：1. 尽早确定感染性疾病的病原诊断； 2. 正确选药：根据药物的抗菌谱、抗菌活性、药动学过程和不良

11、反应选用合适的抗菌药；3. 适当的剂量与疗程：根据患者的生理（年龄、性别等）机能状态、免疫力、肝肾功能等调整给药剂量和时间；4. 防止抗菌药的滥用：杜绝不必要的用药如病毒感染；避免局部用药；5. 严格控制预防用药；预防用药的指征为： 预防风湿热复发，如用苄星青霉素清除咽喉部的溶血性链球菌； 传染性疾病流行期预防传播，如SD预防流脑； 预防新生儿眼炎，如红霉素或四环素局部应用； 预防外科手术后感染，如新霉素用于肠道术前给药； 其他，如青霉素预防复杂的外伤、战伤所致的气性坏疽。6. 合理地联合用药。（二）抗菌药物的联合应用1. 联合用药的目的： 增强疗效 减少不良反应 延缓或减少耐药性的产生 扩大

12、抗菌谱2. 联合用药的指征 病因未明的严重感染，如：急性重症感染 单一药物难以控制的严重感染，如：细菌性心内膜炎 单一药物难以控制的混合感染，如：腹腔脏器穿孔 长期用药易产生耐药性，如抗结核药 联合用药使毒性较大的药物减少剂量，如两性霉素B与氟胞嘧啶合用 药物不易渗入的部位感染，如：青霉素 + SD治疗流脑3. 联合用药的效果 协同作用（增强）：1 + 2 3 相加作用：1 + 2 = 3 无关作用：1 + 2 = 2 拮抗作用：1 + 2 24. 合理联合用药抗菌药的分类：I 繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类II 静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类III 快效抑菌药

13、：四环素类、氯霉素类、大环内酯类IV 慢效抑菌药：磺胺类如何正确的联合用药：I + II 协同I + III 拮抗I + IV 无关或相加II + III 相加或协同II + IV 无关或相加III + IV 相加五、抗菌药物分类根据药物的化学结构与生物活性，抗菌药物通常分为下述七类：（一）b-内酰胺类抗生素（二）氨基苷类抗生素（三）大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素（四）四环素类及氯霉素类抗生素（五）人工合成抗菌药（六）抗结核病及抗麻风病药（七）抗真菌药与抗病毒药【思考题】1. 比较下列概念： 抗菌药与化疗药； 抗菌谱与抗菌活性； 最小抑菌浓度与最小杀菌浓度； 化疗指数与治疗指数；耐药性与

14、耐受性； 抗生素后效应。2. 阐述抗菌药物的作用机制与细菌的耐药机制。3. 如何正确地联合应用抗菌药？【参考文献】1. Bassetti M, Melica G, Cenderello G, Rosso R, Di Biagio A, Bassetti D. Gram-positive bacterial resistance. A challenge for the next millennium. Panminerva Med. 2002; 44: 179-184.2. Coates A, Hu Y, Bax R, Page C. The future challenges facing

15、the development of new antimicrobial drugs. Nat Rev Drug Discov. 2002; 1: 895-910.3. Labro MT. Antibiotics as anti-inflammatory agents. Curr Opin Investig Drugs. 2002; 3: 61-68. 4. Stewart PS, Costerton JW. Antibiotic resistance of bacteria in biofilms. Lancet. 2001; 358: 135-138.第四十章-内酰胺类抗生素（-Lacta

16、m antibiotics） 目的要求1. 掌握-内酰胺类抗生素的抗菌机制，影响抗菌作用的因素以及细菌耐药的机制；2. 掌握青霉素与半合成青霉素的抗菌谱、适应证、不良反应及其防治;3. 了解头孢菌素的发展概况及各代特点；4. 了解非典型-酰胺类抗生素的特点。时数 2学时教学内容1青霉素类（1）青霉素G的化学结构、抗菌作用及其机制与抗菌作用特点、耐药性、临床用途、不良反应及其防治；（2）半合成青霉素的分类及其作用与应用特点；2头孢菌素类与青霉素比较的特点，并比较各代头孢菌素的在抗菌谱、耐酶、临床应用及不良反应方面的特点；3非典型-内酰胺类的特点。讲授重点1. 青霉素G的抗菌谱、抗菌机理、耐药性、

17、临床用途、过敏反应及其防治；2. 各代头孢菌素的在抗菌谱、耐酶、临床应用及不良反应方面的特点。讲授难点1. 青霉素G的化学结构与抗菌作用、耐药性产生以及药物制剂与半合成的关系；2. 青霉素的作用机制与作用特点教 材全国高等医药院校教材药理学，周宏灏主编，科学出版社，2003年8月出版第四十章-内酰胺类抗生素（?-Lactam antibiotics）一、-内酰胺类抗生素的共性1、化学结构相似青霉素类的基本结构为 6-氨基青霉烷酸 （6-APA） 主核：A环饱和的噻唑环B环-内酰胺环 侧连：头孢菌素类的基本结构为 7-氨基头孢烷酸（7-ACA） 主核：A环饱和的噻嗪环B环-内酰胺环 侧连：2、有

18、交叉过敏反应（1）天然青霉素与半合成青霉素类之间有完全交叉过敏；（2）头孢菌素类与青霉素类之间有部分交叉过敏3、抗菌机理相同 （1） 通过竞争细菌的粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），抑制细胞壁的粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌体内，使细菌肿胀、破裂、死亡；（2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。从-内酰胺类的作用机制可理解?-内酰胺类抗生素的作用特点： 为繁殖期杀菌剂； 对G+菌的作用强； 对人体毒性小4、有六种药物作用类型：根据药物通过第一道穿透屏障的易难度；对?-内酰胺酶的稳定性以及与靶位的亲和力不同，可将对?-内酰

19、胺类药物的抗菌作用分为6种作用类型：I 类：窄谱抗生素如青霉素G及青霉素V，容易透过革兰阳性菌的粘肽层，但不能透过革兰阴性菌的外膜屏障，属于仅对革兰阳性菌有效而对革兰阴性杆菌无效的窄谱抗生素； II 类：广谱?-内酰胺类如氨苄西林、羧苄西林、阿洛西林、哌拉西林、亚胺培南及某些头孢菌素，既能适度透过革兰阳性菌的粘肽层，又能很好的透过革兰阴性菌的外膜，因而具有广谱抗菌作用，但对革兰阳性菌的作用不如青霉素G；III 类：不耐酶的青霉素如青霉素G，能被革兰阳性球菌细胞外的b_内酰胺酶灭活，不能到达PBPS部位，因此，产酶菌株对其产生明显的耐药性；IV 类：耐革兰阳性菌产生的酶如苯唑西林、氯唑西林及一、

20、二代头孢菌素和亚胺培南等，对革兰阳性球菌的产酶菌株有效，但对染色体突变而改变PBPS结构者无效；V 类：耐革兰阴性球菌产生少量的酶如羧苄西林、阿洛西林、美洛西林及一、二代头孢菌素对胞膜外间隙存在少量b_内酰胺酶时有效，大量酶时则被水解失活；VI 类：耐革兰阴性球菌产生大量的酶如第三、四代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南等，对酶十分稳定，即使胞膜外间隙存在大量的b_内酰胺酶仍有抗菌作用，但对因染色体突变改变了PBPS结构的细菌则失去抗菌作用。5. 细菌产生耐药性的机制相同 产生水解酶 细菌产生b_内酰胺酶是最常见的耐药机制， b_内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶等）通过催化药物水解，使b_内酰胺环裂开而

21、失去抗菌活性。 酶与药物牢固结合细菌产生的b_内酰胺酶还能与药物牢固结合，产生非水解性屏障作用，使抗生素滞留于细胞膜外间隙中不能到达靶蛋白，此种b_内酰胺酶的非水解机制的耐药现象又称为“牵制机制”。 改变靶位结构b_内酰胺类抗生素的作用靶位是PBPS，耐药菌体内的PBPS的质和量发生改变，导致与药物的结合能力降低。 胞壁外膜通透性改变由于细菌细胞壁外膜通透性的改变，导致_内酰胺类抗生素无法达到靶位而产生耐药。 缺少自溶酶b_内酰胺类抗生素的杀菌作用与抑制粘肽合成酶导致细胞壁缺损和促发自溶酶活性致细菌溶解双重机制有关。有些细菌缺少自溶酶，因此，对b_内酰胺类抗生素表现耐药。二、青霉素类抗生素 （

22、Penicillin antibiotics）第一个用于临床的抗生素，根据其来源不同分为天然青霉素与半合成青霉素 （一） 天然青霉素青霉素 Penicillin G结构：侧链中含有苄基，故又称苄青霉素（benzylpenicillin）。性质：不稳定（1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制；（2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用特点：不耐酸、不耐酶、窄谱体内过程1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴；2、分布：主要分布于细胞外液，能广泛分布关节腔、浆膜腔、间质液、淋巴液、中耳液及各组织，不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度；3、消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄

23、，90%经肾小管分泌因此，合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌，减慢青霉素的消除，延长作用时间。抗菌作用青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用。敏感菌株包括革兰阳性菌（G+菌）、革兰阴性球菌（G-球菌）及螺旋体，属窄谱抗生素。1、G+球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌（除金葡菌以外）等2、G+杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌、厌氧破伤风杆菌、难辨梭菌、产气夹膜杆菌、丙酸杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等3、G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌、流感杆菌与百日咳杆菌等4、螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体等5、放线菌 但对大多数的G-杆菌无效，对金葡菌产生的b_内酰胺酶不稳定。临床应用首选用于敏感的G+球菌、G-球菌

24、、螺旋体所致的感染，但须病人对青霉素不过敏。1、 血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症等；草绿色链球菌引起的心内膜炎；2、 肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎；3、 G+杆菌感染如白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清以中和外毒素；4、 脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶淋球菌引起的淋病；5、 钩端螺旋体病、梅毒、回归热；6、 放线菌病不良反应青霉素的毒性很低，但应特别警惕其过敏反应。1、 过敏反应：为青霉素的主要不良反应，可出现药疹、血清病、溶血性贫血及粒细胞减少；最严重的是过敏性休克，表现为喉头水肿、支气管痉挛性哮喘、血压下降、循环衰

25、竭、惊厥、昏迷，抢救不力可致死亡。防治：? 用药前应详细询问病史、用药过敏史及家族过敏史；? 必须进行青霉素皮肤过敏试验，更换批号时应重作皮试；? 避免病人饥饿时注射及局部用药；? 做好急救准备，如肾上腺素、糖皮质激素和抗组胺药物等。2、 赫氏反应：青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体病时，可出现症状加剧现象，一般发生于治疗开始后68小时，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、头痛及心动过速等症状，严重者可危及生命，可能与螺旋体抗原与相应抗体形成免疫复合物或螺旋体被杀灭裂解后释放内毒素有关。3、 其他：肌肉注射青霉素钾盐可产生局部疼痛、硬结或周围神经炎；大剂量青霉素钾盐或钠盐静脉给药易致高血钾、高血钠症；鞘

26、内注射可引起脑膜或神经刺激症状，产生肌肉痉挛性抽搐、昏迷等症状。（二） 半合成青霉素由于天然青霉素存在有抗菌谱窄、不耐胃酸口服无效及不耐酶易被水解等缺点，因此，通过改变天然青霉素G的侧链可获得耐酸、耐酶、广谱、抗铜绿假单胞菌及主要作用于G-菌等等一系列不同品种的半合成青霉素； 但半合成青霉素的抗菌活性均不及天然青霉素G。1、耐酸青霉素类：主要指苯氧青霉素类，包括青霉素V（penicillinV）和非奈西林（phenethicillin）特点： ? 耐酸，可口服；? 不耐酶，对耐药金葡菌无效；? 抗菌谱与青霉素同，主要用于轻症感染。 2、耐酶青霉素类：为异噁唑类青霉素，包括苯唑西林（oxacil

27、lin）、氯唑西林（cloxacillin）、双氯西林（dicloxacillin）与氟氯西林（flucloxacillin）等。抗菌作用以双氯西林最强。特点：? 耐酶主要用于耐青霉素G的金葡菌感染；? 耐酸可口服，严重感染时采用肌肉或静脉给药。3、广谱青霉素类本类药物系青霉素G的侧链引进氨基后，易于通过G-菌的外膜，对G+和G-菌均有杀菌作用，常用药物有氨苄西林（ampicillin）、匹氨西林（pivampicillin）、阿莫西林（amoxycillin，羟氨苄西林）。特点：? 耐酸可口服，? 不耐酶对耐药金葡菌感染无效；? 对G-杆菌有效可用于伤寒、副伤寒以及G-杆菌所致的呼吸道感染、

28、尿路感染。4、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素该类药物皆为广谱青霉素，对G+菌和大多数G-杆菌特别是对铜绿假单胞菌具有显著的抗菌活性；但均不耐酸，不耐酶，不能口服，对产酶菌无效；常用药物有羧苄西林（carbenicillin）、替卡西林（ticarcillin）、磺苄西林（sulbenicillin）、哌拉西林（piperacillin）、呋苄西林（furbenicillin）以及阿洛西林（azlocillin）和美洛西林（mezlocillin）等酰脲类青霉素。特点：? 不耐酸不耐酶口服无效，对耐药金葡菌无效；? 对大多数G-菌有效可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道及泌尿道感染；? 对铜绿假单胞菌作用

29、强主要用于铜绿假单胞菌所致的感染如烧伤创面感染。5、主要作用于G-菌的青霉素药物有美西林（mecillinam）、匹美西林（pivmecillinam）和替莫西林（temocillin）特点：? 对G+菌的作用差；? 对G-菌的作用强，对G-菌产生的b_内酰胺酶稳定；? 主要用于G-杆菌所致的泌尿生殖系感染、伤寒及胆道感染。三、头孢菌素类抗生素（Cephalosporin antibiotics）头孢菌素类是一类广谱半合成抗生素，其母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），由头孢菌素C裂解获得。与青霉素类抗生素化学结构相同之处是均有一个_内酰胺环，不同的是另一个环不是噻唑环而为六元双氢噻嗪环。头孢

30、菌素已发展有四代，比较每代的特点下：第一代头孢菌素：药物有头孢噻吩（cefalothin）、头孢唑啉（cefazolin）、头孢氨苄（cefalexin）等；该类头孢菌素对G+菌包括耐药金葡菌的抗菌作用强于第二至第四代；? 对G-菌作用弱，对铜绿假单胞菌、厌氧菌无效；? 对青霉素酶较稳定，但对各种b_内酰胺酶稳定性远比二至四代差；? 组织穿透力差，脑脊液浓度低；? 对肾脏有一定的毒性。? 主要用于耐药金葡菌及敏感菌所致的轻、中度感染，如呼吸道、尿路感染及皮肤、软组织感染等。第二代头孢菌素：药物有头孢呋辛（cefuroxime）、头孢孟多（cefamandole）、头孢克洛（cefaclor）、

31、头孢丙烯（cefprozil）等；前二者为注射制剂，后两者为口服制剂。? 对G+菌作用比第一代稍逊；? 对G-菌作用比第一代强；对铜绿假单胞菌无效，但头孢孟多对厌氧菌有效；? 对多种b_内酰胺酶比较稳定；? 肾脏毒性降低。? 主要用于敏感阳性和阴性菌，尤其是产酶耐药的阴性菌所致的呼吸道感染、胆道感染、骨关节感染及皮肤软组织感染、泌尿道感染、妇产科感染及耐青霉素淋球菌感染等。第三代头孢菌素：药物有头孢噻肟（cefotaxime）、头孢曲松（ceftriaxone）、头孢他定（ceftazidime）、头孢哌酮（cefoperazone）等 ? 对G+菌抗菌作用不及12代；? 对G-菌抗菌作用明显

32、超过12代，包括肠杆菌科、铜绿假单胞菌及厌氧菌均有较强作用；? 对多种b_内酰胺酶特别对G-杆菌产生的广谱_内酰胺酶高度稳定；? 体内分布广，组织穿透力强，有一定量渗入脑脊液；? 对肾脏基本无毒性；? 主要用于重症耐药G-杆菌感染。第四代头孢菌素：头孢匹罗（cefpirome）、头孢吡肟（cefepime）、头孢利定（cefolidin）、头孢噻利（cefoselis）? 具有第三代头孢菌素对革兰阴性菌较强的抗菌作用；? 对G+菌的作用比第三代增强；? 对_内酰胺酶尤其是超广谱质粒、染色体介导的酶稳定；? 有些药物如头孢地嗪还能增强机体防御功能，刺激吞噬细胞杀菌作用；? 无肾脏毒性；? 主要用

33、于重症耐药G-杆菌感染，特别是威胁生命的严重革兰阴性杆菌感染及免疫功能低下的重症；为提高疗效，铜绿假单胞菌感染可合用抗铜绿假单胞菌的广谱青霉素或氨基苷类抗生素；厌氧菌混合感染可合用甲硝唑。四、非典型?-内酰胺类抗生素非典型b-内酰胺类具有b-内酰胺环和另一杂环（头霉素类除外），而仅有b-内酰胺环的化合物则称为单环类。其基本结构如下图：碳青霉烯类 氧青霉烷类 青霉烷类 氧头孢烯类 单环类非典型-内酰胺类抗生素的基本结构（一） 头霉素类化学结构与头孢菌素相似，故也可将其列为第二代头孢菌素；头霉素类药物有头孢西丁（Cefoxitin）和头孢美唑（Cefmetazole）；1、 菌谱广，对G-杆菌作用

34、强，对厌氧菌高敏，对耐甲氧西林金葡菌敏感性差，对铜绿假单孢菌无效；2、用于G-菌和厌氧菌所致的感染。（二）碳青霉烯类药物有亚胺培南（Imipenem）和美罗培南（Meropenem）1、抗菌谱广，对多数G+、G-菌有效，对厌氧菌有强效（亚胺培南作用最强）； 2、不仅对-内酰胺酶高度稳定，且有抑酶作用；3、 亚胺培南易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性抑制剂西司他丁合用；4、 临床用于G+、G-菌及厌氧菌所致的感染。（三）氧头孢烯类拉氧头孢（Latamoxef）1、抗菌谱与抗菌活性与第三代头孢菌素相似；2、对厌氧菌尤其脆弱类杆菌作用强；3、作用维持时间长。（四）、单环-内酰胺类抗生素氨曲南（Az

35、threonam）1、对G-杆菌高敏，对G+球菌、厌氧菌无效，为窄谱抗生素；2、对G-杆菌产生的-内酰胺酶高度稳定3、主要用于G-需氧菌所致感染（五）-内酰胺酶抑制剂药物有克拉维酸（Clavulanic acid）、舒巴坦（Sulbactam）和三唑巴坦（Tazobactam）1、 本身无或有微弱的抗菌活性，但能抑制?-内酰胺酶，保护?-内酰胺环免受水解；2、 质粒编码的?-内酰胺酶敏感，对染色体介导的?-内酰胺酶作用弱；常与?-内酰胺类药物组成复方制剂用于敏感菌所致的感染。五、思考题1、 如何从青霉素的抗菌作用机制理解青霉素的三个作用特点？2、 细菌对?-内酰胺类抗生素的耐药机制？3、 如何

36、防治青霉素的过敏性休克？4、 与天然青霉素比较，半合成青霉素有那些优、缺点？5、 半合成青霉素分哪几类？并简单描述各类的主要特点。6、 叙述各代头孢菌素类发展的基本规律。7、 非典型?-内酰胺类抗生素包括哪几类？推荐阅读文献1. Mascaretti OA, Danelon GO, Laborde M, Mata EG, Setti EL. Recent advances in the chemistry of beta-lactam compounds as selected active-site serine beta-lactamase inhibitors. Curr Pharm D

37、es. 1999; 5: 939-953. 2. Massova I, Mobashery S. Structural and mechanistic aspects of evolution of beta-lactamases and penicillin-binding proteins. Curr Pharm Des. 1999; 5: 929-937. 3. Page MI. The reactivity of beta-lactams, the mechanism of catalysis and the inhibition of beta-lactamases. Curr Ph

38、arm Des. 1999; 5: 895-913.第四十一章 氨基糖苷类抗生素（Aminoglycoside antibiotics） 目的要求1. 掌握氨基糖苷类抗生素的共性； 2. 掌握链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、异帕米星等药的抗菌谱,适应证及不良反应；3. 了解该类药物应用注意事项及药物的相互作用。教学时数 2 学时教学内容1氨基糖苷类抗生素的共性：体内过程，抗菌谱、抗菌机制、耐药机制及主要不良反应；2常用氨基苷类抗生素的作用及临床应用特点；如链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、异帕米星、大观霉素、新霉素等的抗菌特点及应用。教学重点1

39、. 氨基苷类抗生素的共性；2. 庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、大观霉素等的作用及应用特点教学难点1. 氨基苷类抗生素的抗菌作用机制，并理解氨基苷类抑制细菌蛋白质合成的全过程产生杀菌作用；2. 细菌对氨基苷类的耐药机制教 材全国高等医药院校教材药理学，周宏灏主编，科学出版社，2003年8月出版第四十一章 氨基糖苷类抗生素（Aminoglycoside antibiotics）氨基苷类是临床上常用的一类抗生素，其基本结构是由苷元和氨基糖分子通过氧桥连接而成，故取名氨基苷类。根据其来源不同可分为：从链霉菌的培养液中获得的链霉素、卡那霉素、新霉素、妥布霉素、大观霉素等天然的氨基苷类：从小单胞

40、菌属获得的庆大霉素、西索米星、小诺米星、福提米星等；半合成氨基苷类： 由某些天然氨基苷类经改造结构获得，主要有来源于卡那霉素的阿米卡星，来源于西索米星的奈替米星，还有来源于庆大霉素B的异帕米星等。一、氨基糖苷类抗生素的共性1. 有相似的体内过程（ADE）由于氨基苷类的分子结构中含有多个的氨基和胍基等碱性基团，为比较强的有机碱， 因此A（absorption）：口服难吸收，适用于肠道感染和肠道消毒，全身感染需注射给药 D（distribution）：与血浆蛋白结合率低（10%），主要分布于细胞外液，不易透过血脑屏障，但在耳淋巴液和肾皮质中分布浓度高；E（elimination）在体内不被代谢，约

41、90以原形经肾小球滤过排泄，尿药浓度高，适用于泌尿道感染，在碱性尿液中抗菌作用增强。2. 抗菌谱相似? 对多数需氧G-杆菌有强大的抗菌作用，对G-球菌效差；? 对耐药金葡菌有较好的抗菌活性，对其它G+球菌如链球菌无效；? 大多数药物对铜绿假单胞菌有良效，如庆大霉素、妥布霉素、小诺米星、西索米星、阿米卡星等；? 部分药物对结核杆菌有效，如链霉素、卡那霉素、阿米卡星；阿米卡星对铜绿假单胞菌和结核杆菌都有效。3. 抗菌机理相似氨基苷类为静止期杀菌药，其作用机制是抑制细菌蛋白质的合成；并破坏细胞膜的完整性。（1）抑制蛋白质合成的多个环节（起始、延伸、终止）即全过程：? 起始阶段：抑制30S亚基始动复合

42、物和70S亚基始动复合物的形成； ? 延伸阶段：与30S亚基的P10蛋白结合，致A位歪曲，mRNA错译，合成异常无功能或毒性的蛋白质，； ? 终止阶段：阻止终止密码子与A位结合；阻止70S核糖体的解离。（2）破坏细胞膜的完整性，使菌体内的生命物质外漏致细菌死亡。4. 细菌对氨基苷类易产生耐药性，其机制为：? 产生钝化酶：是细菌对氨基苷类耐药的重要机制，如产生磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰转移酶等分别使氨基苷类分子中的游离羟基磷酸化、核苷化和游离氨基乙酰化，从而使其失去抗菌活性。? 细胞膜通透性下降：是细菌耐药的另一原因，如铜绿假单胞菌对链霉素的耐药； ? 改变靶位：与氨基苷类结合的P10蛋白结构

43、改变，使药物不能与其结合； ? 缺乏主动转运功能：氨基苷类抗生素进入细菌体内是一个需氧耗能的过程，厌氧菌细胞膜缺乏主动转运泵，故对氨基糖苷类天然耐药。5. 主要不良反应相同（1）耳毒性：损害第8对脑神经，包括前庭损害和耳蜗损害，前庭神经损害：眩晕、头昏、恶心、呕吐、眼球震颤和共济失调；耳蜗神经损害：耳鸣、听力下降、甚至永久性耳聋；预防：? 询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力，? 避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效利尿药呋噻米、依他尼酸及脱水药甘露醇合用， ? H1受体阻断剂可掩盖其耳毒性，避免合用。（2）肾毒性：表现为蛋白尿、管型尿、血尿等，严重者可产生氮质血症、肾功能减退甚至无尿；

44、预防：避免与肾毒性的药物合用，如第一代头孢菌素、万古霉素、多粘菌素、两性霉素B等；（3）肌毒性：氨基苷类可阻滞运动神经-肌肉接头， 原因：可能是氨基苷类与Ca2+结合，或在突触前膜与Ca2+竞争钙结合部位，阻止Ca2+参与乙酰胆碱的释放所致；抢救：一旦发生可采用新斯的明和钙剂对抗。（4）变态反应：表现为嗜酸性粒细胞增多、皮疹、药热、链霉素可发生过敏性休克；特点：过敏性休克少见但死亡率高。防治 ：（1）皮试（2）葡萄糖酸钙 + 肾上腺素二、主要氨基糖苷类抗生素的作用及应用特点 链霉素（Streptomycin）最早用于临床的氨基糖苷类药物，也是第一个用于临床的抗结核药。1. 抗菌谱：对结核杆菌、

45、G-杆菌作用强大，对铜绿假单胞菌无效2. 耐药性：易产生耐药性3. 临床应用： 兔热病与鼠疫治疗的首选药，后者常与四环素联合应用； 抗结核治疗，应与其他抗结核药联合应用； 亦可与青霉素合用治疗细菌性心内膜炎，但常被庆大霉素替代； 与四环素合用治疗布鲁菌病 4. 不良反应多且重，以耳毒性最常见（前庭损害为主），其次为肌毒性、过敏性休克，亦有肾毒性； 现已少用。 庆大霉素（Gentamycin）为目前最常用的氨基糖苷类药物，也是临床治疗革兰阴性杆菌感染的常用药物。1. G-杆菌包括铜绿假单胞菌作用强，对金葡菌有效，对结核杆菌无效；2. 临床主要用于： G-杆菌感染所致的肺炎、脑膜炎、骨髓炎、心内膜

46、炎及败血症等 铜绿假单胞菌所致感染，与敏感的-内酰胺类如羧苄青霉素合用； 泌尿系手术前预防术后感染，口服用于肠道感染及术前肠道消毒； 局部用于皮肤、粘膜及五官的感染等。3. 有耳毒性，以前庭损害为主，可逆性肾损害也多见，偶见过敏反应及神经肌肉接头阻滞作用。卡那霉素（Kanamycin）1、抗菌谱与链霉素相似，对结核杆菌有效，对铜绿假单胞菌无效；2、耳毒性、肾毒性大，仅次于新霉素，细菌易耐药；3、临床少用，可作为二线抗结核药阿米卡星（Amikacin，丁胺卡那）1. 抗菌谱最广，对结核、铜绿假单胞菌均有效2. 对钝化酶稳定，不易产生耐药性3. 首选用于耐庆大霉素、妥布霉素等所致的肠杆菌及铜绿假单

47、细胞菌所致的感染，亦可作为二线抗结核药与其它药物联合用于结核病的治疗4. 不良反应有耳毒性和肾毒性，耳毒性以耳蜗损害为主，较少出现肌毒性，偶见过敏反应。妥布霉素 （Tobramycin）1. 对铜绿假单胞菌的作用较庆大霉素强，且无交叉耐药；2. 主要用于铜绿假单胞菌所致的严重感染及G-菌所致全身感染；3. 不良反应同庆大霉素，但耳毒性略低。奈替米星 （Netilmicin）1. 对革兰阴性菌包括肠杆菌科及铜绿假单胞菌等均有良好抗菌作用；2. 对G+球菌的作用强于其它氨基糖苷类 3. 对多种钝化酶稳定，不易产生耐药性，与其它药物无交叉耐药； 4. 不良反应轻，耳毒性、肾毒性发生率较低，症状大多轻

48、微可逆。新霉素 （Neomycin）1. 耳毒性、肾毒性最大禁止全身使用，2. 仅口服用于肠道感染、肠道手术前消毒及肝昏迷患者 大观霉素（Spectinomycin，淋必治）1. 对淋球菌有高度抗菌活性，且对产青霉素酶的淋球菌亦敏感；2. 主要用于无并发症的淋病，如耐青霉素菌株引起的淋病或对青霉素过敏的淋病患者。三、思考题1. 如何理解氨基糖苷类抗生素抑制菌体蛋白的合成可产生杀菌作用，而大环内 酯类、四环素类和氯霉素抑制菌体蛋白合成却只产生抑菌作用？2. 细菌对氨基糖苷类抗生素的耐药机制？3. 如何防治氨基苷类抗生素的主要不良反应？4. 试比较链霉素、庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、奈替米星、新

49、霉素和大观霉素的作用及应用特点。推荐阅读文献1. Ambrose PG, Owens RC Jr, Garvey MJ, Jones RN. Pharmacodynamic considerations in the treatment of moderate to severe pseudomonal infections with cefepime. J Antimicrob Chemother. 2002; 49: 445-453. 2. Bolzan AD, Bianchi MS. Genotoxicity of streptozotocin. Mutat Res. 2002; 512

50、: 121-134. 3. Geller DE, Pitlick WH, Nardella PA, Tracewell WG, Ramsey BW. Pharmacokinetics and bioavailability of aerosolized tobramycin in cystic fibrosis. Chest. 2002; 122: 219-226.第四十二章 大环内酯类,林可霉素及多肽类抗生素（Macrolides, lincomycins and polypeptide antibiotics） 目的要求1. 掌握大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素的抗菌谱及作用机制；2.

51、 熟悉大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素的抗菌特点，临床应用与不良反应。教学时数 2学时教学内容1. 大环内酯类抗生素： 红霉素、乙酰螺旋霉素、罗红霉素、克拉霉素和阿齐霉素的临床应用及不良反应；2. 林可霉素和克林霉素的抗菌作用、临床作用及不良反应；3. 万古霉素、杆菌肽和多粘菌素的抗菌作用、临床应用及不良反应。教学重点1. 红霉素的抗菌谱、抗菌机制及耐药机制、临床应用和不良反应；2. 林可霉素和克林霉素的体内分布特点、抗菌作用、临床作用及不良反应；3. 万古霉素和多粘菌素的抗菌谱、抗菌机制、临床应用及不良反应。教学难点1. 大环内酯类、万古霉素和多粘菌素类的抗菌机制；2. 大环内酯类、林可

52、霉素类、万古霉素和多粘菌素类的抗菌作用及临床用途。教 材全国高等医药院校教材药理学，周宏灏主编，科学出版社，2003年8月出版第四十二章 大环内酯类,林可霉素及多肽类抗生素（Macrolides, lincomycins and polypeptide antibiotics）一、大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素是一类均具有14 16元大环内酯环状化学结构的抗生素。包括：第一代大环内酯类： 14元环：红霉素 16元环：乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、吉他霉素、交沙霉素14元环：罗红霉素、克拉霉素第二代大环内酯类：15元环：阿奇霉素16元环：罗他霉素（一）第一代大环内酯类红霉素（Erythromycin

53、）红霉素是于1952年从红链丝菌的培养液中提取的14元环大环内酯类抗生素体内过程1. 吸收：红霉素为碱性不耐酸，口服用肠溶片在小肠崩解吸收，酯化物制剂有相当的耐酸能力亦易于吸收；2. 分布：广泛分布于各种组织及体液中，尤以胆汁中分布浓度高，但不易透过血脑屏障；3. 消除：主要经肝脏代谢，胆汁排泄，肝功能不全者药物排泄速度减慢。抗菌作用1. 抗菌谱： 红霉素对金葡菌、表葡菌、链球菌及革兰阳性杆菌均有强大的抗菌活性； 对某些革兰阴性菌如脑膜炎球菌、淋球菌、百日咳杆菌及布鲁杆菌有较强抗菌作用； 对军团菌、弯曲杆菌亦有较强抗菌作用； 本品对各种厌氧菌亦有相当的抗菌活性，但革兰阴性厌氧杆菌如脆弱类杆菌、

54、梭杆菌属除外； 对螺旋体、肺炎支原体、立克次体、衣原体也有抑制作用，2. 抗菌机理作用于细菌核糖体50S亚基，抑制肽酰基转移酶，阻止转肽作用和mRNA位移，抑制细菌蛋白质的合成。耐药性细菌对红霉素易产生耐药性，但停药可恢复；本类药物存在不完全交叉耐药性： 对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内酯类仍敏感；对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代仍敏感；对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代也耐药；耐药机制： 改变靶位结构：23S核糖体RNA腺嘌呤甲基化是最常见的耐药机制； 细菌胞膜对药物的通透性降低：药物渗入菌体内减少； 主动流出增加：细菌通过主动流出系统将药物泵出菌体外； 细菌产生灭活酶：如酯酶、磷

55、酸化酶、糖苷酶等使红霉素失活。临床应用1. 主要用于轻、中度的耐药金葡菌感染以及替代青霉素用于革兰阳性菌感染、放线菌病及梅毒等的治疗或用于对青霉素过敏的患者；2. 首选用于治疗军团菌病、弯曲杆菌所致感染、支原体肺炎、沙眼衣原体致婴儿肺炎和结肠炎、白喉带菌者的。不良反应1. 刺激反应：本品刺激性大，口服可引起消化道反应，如恶心、呕吐、上腹部不适及腹泻等；静脉给药可引起血栓性静脉炎；2. 肝损害：红霉素酯化物引起肝损害，出现转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等，及时停药可恢复；3. 伪膜性肠炎：口服红霉素偶可致肠道菌株失调引起伪膜性肠炎。其它第一代大环内酯类16元环的大环内酯类药物有： 乙酰螺旋霉

56、素（acetylspiramycin）、麦迪霉素（midecamycin）吉他霉素（kitasamycin）、交沙霉素（josamycin）特点（与红霉素比较）：1体内过程与红霉素相似胆汁分布浓度高；2抗菌谱与红霉素相似；3抗菌活性与红霉素略低或相似；4不良反应较红霉素轻；5用于耐红霉素菌株和不能耐受红霉素的患者。（二）第二代大环内酯类药物有：阿奇霉素（azithromycin）、克拉霉素（clarithromycin）、罗红霉素（roxithromycin）、罗他霉素（rokitamycin） 特点： （与红霉素比较）1 对胃酸稳定，生物利用度高血药浓度高，半衰期延长；2 抗菌活性增强；3

57、有良好的抗生素后效应和免疫调节功能；4 主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染；5 不良反应较少二、林可霉素类抗生素林可霉素（lincomycin）及克林霉素（Clindamycin）又称洁霉素（jiemycin）及氯洁霉素（lujiemycin）1. 林可霉素口服不吸收，克林霉素口服吸收率高，在骨骼组织分布浓度高，主要在肝脏代谢；2. 两药抗菌谱相似主要作用于G+菌，? 对G+球菌如金葡菌、链球菌、肺炎球菌以及G+杆菌如白喉杆菌、破伤风杆菌、产气夹膜杆菌均有强大抗菌活性；? 对各种厌氧菌包括脆弱类杆菌和其他类杆菌属、梭杆菌属以及大多数放线菌属具有良好抗菌活性；? 肠球菌属、多数革兰阴性杆菌及难辨

58、梭菌对本品耐药；3. 抗菌活性克林霉素比林可霉素强，对大多数敏感菌强4倍左右，对厌氧菌作用更强；4. 抗菌机制与红霉素相同，作用于细菌核糖体50S亚基，通过抑制转肽移位反应而抑制细菌蛋白质的合成，因此，本类药物不宜与大环内酯类合用；5. 主要用于金葡菌引起的急、慢性骨髓炎；也可用于其他革兰阳性菌所致的感染以及各种厌氧菌感染；6. 不良反应以胃肠道反应为主，长期口服可致菌群失调而发生伪膜性肠炎，可用万古霉素与甲硝唑治疗；林可霉素的不良反应发生率较低。三、多肽类抗生素万古霉素（vancomycin）去甲万古霉素（norvancomycin）1. 两药抗菌作用相似对G+菌有强大的杀菌作用；2. 抗菌

59、机制相同抑制细菌细胞壁的粘肽合成（胞浆膜阶段）3. 主要用于耐药金葡菌和G+菌所致的严重感染，尤其是其它药物治疗无效或过敏时；对可林霉素等所致的伪膜性肠炎有良效；4. 毒性大有耳毒性、肾毒性、过敏反应和血栓栓塞性静脉炎。多粘菌素B（polymyxin B）多粘菌素E（polymyxin E）1. 两药抗菌作用相似对G-菌有强大的杀灭作用，对铜绿假单胞菌作用更佳，对G+菌、G-球菌无效；2. 抗菌机制相同主要作用于细胞膜，其带阳电荷的游离氨基能与革兰阴性杆菌胞浆膜磷脂中带阴电荷的磷酸根结合，使胞浆膜的表面张力降低，通透性增加，细胞内的生命活性物质如核苷酸、磷酸盐等成分外漏；3. 毒性大肾毒性多见

60、，可引起神经毒性和肌毒性，也有肝毒性和变态反应；4. 临床少用主要用于其它药物治疗无效铜绿假单胞菌感染。四、思考题1. 红霉素的抗菌作用及临床应用特点？2. 与红霉素比较，第二代大环内酯类有哪些特点？3. 林可霉素类为什么不宜与大环内酯类合用？4. 万古霉素类的抗菌作用、抗菌机制及临床应用特点5. 多粘菌素类的抗菌作用、抗菌机制及临床应用特点推荐阅读文献1. Paganini H, Marin M. Pharmacokinetic characteristics and antimicrobial spectrum of teicoplanin. Medicina (B Aires). 200

61、2; 62 Suppl 2: 52-55. 2. Smilack JD, Wilson WR, Cockerill FR 3rd. Tetracyclines, chloramphenicol, erythromycin, clindamycin, and metronidazole. Mayo Clin Proc. 1991; 66: 1270-1280. 3. Trefzer A, Salas JA, Bechthold A. Genes and enzymes involved in deoxysugarbiosynthesis in bacteria. Nat Prod Rep. 1999; 16: 283-299.第四十三章 四环素类及氯霉素类抗生素 中南大学药理学 邓汉武【目的要求】1.掌握四环素类、氯霉素类的抗菌作用、临床应用、不良反应及防治；天然四环素类的药动学特点。2.熟悉四环素、米诺环素的特点。【讲授重点】