重型B地中海贫血的诊断和治疗指南

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1、中华儿科杂志：2010年3月第48卷第3期Chin J Pedian 2010 voL 48.o 3标准方案指南重型地中海贫血的诊断和治疗指南中华医学会儿科学分会血液学组中华儿科杂志编辑委员会 一、前言 地中海贫血(简称地贫)是临床常见的遗传性溶血性贫血。世界人口约l .5的携带本病基因(即约8000万9000万人)，每年至少有20万的纯台子或双重杂合子基因型B地贫的新生儿出生1-4。20世纪80年代，我国20省、市、自治区60万人血红蛋白病调查结果显示：地贫的患病率约为603。广东、广西、福建、湖南、云南、贵州、四川、香港、澳门等地区高发，患病率约为2 规范性的终身输血和去铁治疗是重型地贫的

2、关键性治疗措施。患儿如不治疗，多于5岁前死亡。若婴幼儿期开始接受正规的高量输血和去铁治疗，患儿可无明显临床特征，发育亦可基本正常。但由于基层临床医师和患儿家长对本病认识不足：以及我国经济发展水平的限制，许多患儿未得到及时的诊断和正规的输血、去铁治疗。规范诊疗方案对提高临床诊疗水平、延长患儿寿命以及改善生存质量具有十分重要的意义。 本指南参考国际地中海贫血联盟(TIF)的最新诊疗建议和有关文献、旨在为我国儿科医生规范化诊断和治疗重型地贫提供参考： 二、证据水平及推荐等级 参照2001年英国牛津循证医学的证据分级与推荐意见强度4将证据水平分为I、和V共5个级别，推荐等级分为A、B、C和D共4个等级

3、，见表1。本指南治疗平以证据水平/推荐等级：表示。表1证舞舟级水平和推荐等级研究设计状况证据水平推荐等级同质随机对照试验RCT的系统评价或单个RCT 同质队列研究的系统评价或单个队列研究 (包括低质量RCT，如隧访率80) 同质病例对照研究的系统评价或单个病例对照 病例系列研究(包括低质量队列和病倒对照研究) 无明确证据的专家意见 IVABBCD 三、病因与基本概念 人类珠蛋白基因簇定位于第11号染色体短臂1要2带(11pl 2)。地贫是由于珠蛋白基因缺陷所致，主要是点突变，少数为基因缺失。基因缺失和点突变致链的生成完全受抑制者称为o地贫；而基因缺失和点突变致链的生成部分受抑制者称为地贫5-6

4、。 染色体上的两个等位基因突变点相同者称为纯合子；同源染色体上只有一个突变点者称为杂合子；等位基因的两个突变点不同者称为双重杂合子。重型B地贫的基因型(gencotype)为纯合子或双重杂合子状态。临床根据病情的严重程度将B地贫分为重型、轻型和中间型。轻型者一般无症状或轻度贫血因此易被忽略，多在家系调查时被筛查发现。中间型多于幼童期出现中度贫血，但严重度不及重型。重型者呈慢性进行性溶血性贫血，严重威胁患儿生命和生存质量，是临床工作关注的重点。 四、临床表现 患儿出生时无症状，至3-12个月开始发病，呈慢性进行性贫血，面色苍白，肝脾肿大，发育不良，常有轻度黄疸，症状随年龄增长而日益明显。 长期重

5、度贫血使骨髓代偿睦增生导致骨骼变大、髓腔增宽；1岁后颅骨改变明显表现为头颅变大、颧部隆起、颧高、鼻梁塌陷，两眼距增宽，为地贫特殊面容。长期重度贫血的患儿易并发支气管炎或肺炎：当并发含铁血黄索沉着症对，因过多的铁沉着于心肌和其他脏器如肝、胰腺、脑垂体等而引起该脏器损害鲍福直症状其中最严重的是心力衰竭，为贫血和铁汪着造赢心肌损害的结果是导致患儿死亡的重要原因之一。 五、诊断 (一)现症者诊断 根据临床表现、皿液学检查，特别是胎儿血红蛋白(HbF)含量增高及家系调查等可予临床诊断，有条件应行分子生物学基因诊断。 1临床表现：典型的临床特征。 2血液学改变：(1)外周血血红蛋白(Hb)60 L，呈小细

6、胞低色索性贫血。红细胞形态不一、大小不等，中央淡染区扩大，出现塑形红缅胆和红细胞碎片，网织红细胞正常或增高，薄功能亢连时，白细胞和血小板减少。(2)骨髓象呈荭缩瞧系统增生明显活跃，以中、晚幼红细胞占多数，成熟红细胞改变与外周血相同。(3)红细胞渗透脆性明显降低：(0)首诊时皿红蛋白电泳显示HbF显著增高，一般达3090，是诊断重型B地贫的重要依据。HbF不增高应排除近期输血的影响，可在输血后3个月左右复查7。 3区域厦家系调查：区域调查示患儿来自地贫高发区域。患儿父母亲外周血象呈小细胞低色索性贫血，血红蛋日电泳呈HbA2含量升高(3.56 .0)；有条件者应进一步通过分子生物学的方法检查证实为

7、地贫基因杂合子。 4基因诊断：有条件者应进行基因诊断。可采用限制DOI：10. 3760m；1ssn .0578-1310 2010 03 007通信作者：方建培,510120广州，中山大学孙逸仙纪念医院儿科性内切酶片段长度多态性(RnlP)连锁分析、PcR-限制酶切法、PcRASO点杂交、反向点杂交(IIDB)和DNA测序等方法检测地贫基因缺陷的类型和位点8”。 目前世界范围已发现200多种基因突变类型，中国人中已发现34种，因此B地贫的遗传缺陷具有高度异质性，但其中5种热点突变” 9-10：CD4142(一TCTT)、IVS-2-654(C-T)、CDl7(A-T)、TATA box28(

8、A-G)和CD7172(+A)，约占突变类型的90。 (二)产前诊断 在我国地贫高发地区应推广专项婚前检查。如夫妇双方均为地贫基因携带者(地贫杂合子)，可于妊娠第812孕周吸取绒毛，妊娠第1620孕周抽羊水分离脱落细胞，妊娠第20孕周后抽取脐带血，按上述基因诊断方法检测胎儿是否获得了地贫缺陷基因11” (三)鉴别诊断 本病需与以下疾病鉴别： 1缺铁性贫血：需与发生于婴儿期的重度缺铁性贫血相鉴别。缺铁性贫血多有缺铁病因，无溶血证据红细胞游离原卟啉(FEP)升高及血清铁降低，铁剂治疗有良好反应。 2红细胞G 6PD缺乏所致先天性非球形细胞性溶血性贫血(CPSHA)：重型者与重型地贫临床表现相似。但

9、CNSHA：感染及氧化性药物可加重贫血，红细胞Heinz小体阳性，HbF含量正常。 3.遗传性球形红细胞增多症：外周血涂片红细胞呈小球形，红细胞渗透脬陛及孵百渗透脆性增加。 4.慢性自身免疫性贫血：由于机体出现抗自身红细胞膜的免疫抗体，使红细胞破坏所致溶血，coombs试验阳性。 六、治疗 规范性长期输血和去铁治疗是本病最主要的治疗方法，如有HLA相同的同胞供者可选择接受造血干细胞移植，脾切除术为姑息的治疗手段。 (一)输血疗法 输血目的在于维持血红蛋白浓度接近正常水平，保障机体携氧能力，抑制自身骨髓产生的缺陷红细胞12-13。（一）输血疗法1.输血计划：研究表明维持Hb90105g/L才能基

10、本保证患儿正常生长发育，允许正常的日常活动，抑制骨髓及髓外造血，并将铁负荷控制在最低限度14-16。已经确诊为重型地贫患儿，推荐：Hb1000ug/L22 IA。去铁治疗后每36个月监测血清铁蛋白，当血清铁蛋白1000 ug/L可暂停使用铁鳌合剂：VD。 3.去铁药物：目前临床上应用的铁螯台剂主要包括去铁胺(desfemoxamine，DFO)、去铁酮(defenpne，DFF，L1)和地拉罗司(Deferairox，DFX，ICL670)。 （1）去铁胺：去铁胺是三价铁离子螯舍剂能与三价铁离子结合成铁胺复合物。其药物代谢半衰期为2030 FIIIfl，代谢后主要通过尿液排出。 用药方法：配成

11、10的浓度(5 m1注射用水溶解500mg去铁胺)，推荐采用输液泵持续皮下注射j晚上睡觉时使用，每次输注时间812 h23IA。儿童标准剂量为2040m/(kgd)青春期前剂量不应超过40mg (kgd)，防止对骨骼生长的影向，成人剂量为5060 m/(kgd)，每周连续应用57 d2IA。维生素C与螯合剂联合应用可增强去铁胺从尿中排铁的作用，唾前空腹口服维生素C，剂量23 m(kgd) 24B。如血清铁蛋白持续升高或合并严重心脏疾病或骨髓移植前，应连续24 h应用去铁胺5060 m(kg-d)静脉滴注”。B。 治疗指数(毒性指数)=平均每日去铁胺剂量(mg/kg)血清铁蛋白ug/L。应保持治

12、疗指数0.025，以减少去铁胺毒副作用26”。IA。 注意事项及副作用：用药前后应监测血清铁蛋白、尿铁。去铁治疗有效时小便常呈橙红色。去铁胺不能加入血液中一起静滴，以免不能正确允析发热、皮疹等副作用。皮下注射部位首选腹部，每天应更换腹部注射部位，以助药物吸收。维生素c可动员铁及氧化代谢并间接影响心肌细胞，在重度铁负荷时不宜使用大剂量维生素C；在停用去铁胺期间也应停止服用维生素C24B。去铁胺偶见过敏反应，长期使用偶可致白内障和长骨发育障碍，剂量过大可引起视力和听觉减退。建议注意检查生长发育及骨发育，定期检测视力及听力VD。 (2)去铁酮：去铁酮是一种二齿状突起的口服铁螯台剂。口服给药后于上消化

13、道快速吸收，药物代谢半衰期为34 h。空腹服药24 h可达血药峰浓度，经葡萄糖醛酸化代谢失活，最终主要经尿液排出。 有报道对心脏铁沉积有较强治疗作用27IA。 用药方法：标准剂量为75 mg/（kgd），分3次口服，每日最大剂量不超过100mgkgIA。适用于6岁以上的儿童(中国药品说明书)。 注意事项及副作用：目前维生素c在去铁酮治疗中的联合作用尚未明确，不推荐联台应用。去铁酮常见的副作用是关节痛(主要是大关节)、一过性的谷丙转氨酶升高，还有胃肠道反应和锌缺乏。严重的副作用是粒细胞减少症(1.5109L)和粒细胞缺乏症(90105/L，每年红细胞输注量200m/kg。此外还需评估铁负荷，对有

14、效去铁治疗的患儿，尽管输血量增加，脾切除也暂不考虑，而对于经过规则的去铁治疗而铁负荷仍增加的患儿可考虑脾切除38-39B：（2）脾功能亢进者，患儿出现红细庭破坏增加持续的白细胞少或血小板减少临床上出现反复感染或出血：(3)脾脏增大并伴随症状者，如患儿出现明显左上腹疼痛或易饱惑，巨脾引起压迫及脾破裂等可能。(4)年龄至少在5岁或以上5岁以下进行脾切除会增加严重败血症发生的风险。 全脾切除的外科手术有开腹的方法蠢褒睦镜的方法两种。脾栓塞技术是比全脾切除及部分脾切除损害性更小的手术，其临床疗效仍有待进一步研究40：VD：。致死性脾切除后感染(overwhelnling postsplenectomy infection,OPSI)是手术的严重并发症，需加强抗感染治疗。 七、预防 开展人群普查和遗传咨询、作好婚前指导对预防本病有重要意义：采用基因分析法进行产前诊断对明确为重型B地贫的胎儿应及时中止妊娠，是目前预防本病行之有效的方法41。 友情提示：部分文档来自网络整理，供您参考！文档可复制、编制，期待您的好评与关注！7 / 7