药剂学药物制剂的配伍变化与相互作用

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1、第十七章药物制剂的配伍变化与相互作用一、概述在药物制剂临床治疗过程中，为了针对不同的症状和病情，达到更好的治疗目的，常常采用联合用药的方式。这种配伍使用的目的可归纳为：（1）预期某些药物产生协同作用，以增强疗效，如复方乙酰水杨酸片、复方降压片等。（2）提高疗效、减少副作用，减少或延缓耐药性的发生等，如磺胺药与甲氧苄氨嘧啶（TMP）联用、阿莫西林与克拉维酸联用。（3）利用药物间的拮抗作用以克服某些副作用，如用吗啡镇痛时常配伍阿托品，以消除吗啡对呼吸中枢的抑制作用及胆道、输尿管及支气管平滑肌的兴奋作用。（4）为了预防或治疗合并症而加用其他药物等。研究药物配伍变化的目的是：根据药物和制剂成分的理化性

2、质和药理作用，设计合理的处方。对可能发生的配伍变化则应有预见性，探讨其产生的原因和正确的处理或防止方法。以保证用药的安全和有效，防止医疗、生产质量事故。二、配伍变化的类型配伍变化可分为物理的、化学的和药理的三个方面。如从配伍的意愿来看可分为有意的和无意的。如从配伍变化所引起的后果来看可分为绝对不能配伍的（配伍禁忌）和非绝对的。（一）物理的配伍变化几种药物相互配合，常常可能发生分散状态或其他物理性质的改变，造成药物制剂不符合质量和医疗要求。常见的有：1.溶解度改变 不同性质溶剂的制剂配合在一起，常因药物在混合溶液中的溶解度变小而析出沉淀。例如以丙二醇与水为混合溶剂制成的12.5%的氯霉素注射液当

3、用输液稀释至浓度在0.25%以上时，会出现氯霉素沉淀。酊剂、醑剂、流浸膏等是以乙醇为溶剂，若与某些药物的水溶液配合，有效成分很可能析出。含黏液质、蛋白质多的水溶液若加入多量的醇能产生沉淀。于某些药物饱和溶液中加入其他物质时可能发生分层或沉淀。例如芳香水中加入一定量的盐可使挥发油分离出来。2.潮解、液化和结块 与吸湿性很强的药物或制剂如干浸膏、冲剂、乳酶生、干酵母、胃蛋白酶、无机溴化物等配伍时，在制备、应用或贮存中可发生潮解与液化，其原因有：混合物的相对临界湿度下降而吸湿；形成低共熔混合物，如牙科常用的消毒剂、止痛剂系利用苯酚与樟脑或苯酚、麝香草酚与薄荷脑的共熔作用而制成液体滴牙剂。3.分散状态

4、或粒径变化 乳剂、混悬剂中分散相的粒径可因与其他药物配伍，也可能因久贮而粒径变粗，或分散相聚结或凝聚而分层或析出。导致使用不便或分剂量不均，甚至使药物的生物利用度下降。（二）化学的配伍变化产生化学配伍变化的原因很复杂，可能由于氧化、还原、分解、水解、复分解、缩合、聚合等反应所产生。反应的后果可以观察到变色、混浊、沉淀、产气和发生爆炸等，另外疗效改变、产生毒副作用等观察不到的情况更应引起注意。1.变色 药物制剂配伍引起氧化、还原、聚合、分解等反应时，可产生有色化合物或发生颜色变化。易氧化药物与pH值较高的药物配伍时，容易变色，这在分子结构中含有酚羟基的药物中较为常见。例如维生素C与烟酰胺即使干燥

5、粉末混合也会产生橙红色。多巴胺注射液与碳酸氢钠注射液配伍后会逐渐变成粉红至紫色。含酚羟基的药物与铁盐相遇颜色变深。此外，变色现象也可发生在某些固体制剂的配伍，如碳酸氢钠或氧化镁粉末能使大黄粉末变为粉红色，氨茶碱或异烟肼与乳糖粉末混合变成黄色，这种变色现象在光照射、高温、高湿环境中反应更快。2.混浊和沉淀 液体剂型配伍应用时，若配伍不当，可能发生混浊或沉淀。（1）pH改变产生沉淀：由难溶性碱或难溶性酸制成的可溶性盐，它们的水溶液常因pH值的改变而析出沉淀，如水杨酸钠或苯巴比妥钠的水溶液遇酸或酸性药物后，会析出水杨酸或巴比妥酸。生物碱可溶性盐的水溶液遇碱或碱性药物后，则会析出难溶性碱的沉淀。（2）

6、水解产生沉淀：如苯巴比妥钠溶液因水解反应能产生无效的苯乙基乙酰脲沉淀。硫酸锌在中性或弱碱性溶液中，易水解生成氢氧化锌沉淀。故硫酸锌滴眼剂中，常加入少量硼酸使溶液呈弱酸性，以防止硫酸锌水解。（3）生物碱盐溶液的沉淀：大多数生物碱盐的溶液，当与鞣酸、碘、碘化钾、溴化钾或乌洛托品等相遇时，能产生沉淀。黄连素和黄芩苷在溶液中能产生难溶性沉淀。（4）复分解产生沉淀：无机药物之间可由复分解而产生沉淀。如硫酸镁溶液遇可溶性钙盐、碳酸氢钠或某些碱性较强的溶液时，均能产生沉淀。又如硝酸银遇含氯化物的水溶液时即产生沉淀。3.产气 药物配伍时，偶尔会遇到产气的现象。如溴化铵、氯化铵或乌洛托品与强碱性药物配伍，溴化铵

7、和利尿药配伍时，可分解产生氨气。乌洛托品与酸类或酸性药物配伍能分解产生甲醛。有些药物配伍后产生气体属于正常现象。如含漱用的复方硼酸钠溶液、碱性芳香溶液，在配制时产生二氧化碳是正常的。又如泡腾散剂、泡腾片在服用时，却是利用其所产生的二氧化碳。4.分解破坏、疗效下降 许多药物在固体状态或溶液中加入一定的稳定剂时，处于较稳定的状态，但当与一些药物制剂配伍后，原来的条件如pH、离子强度、溶剂等发生变化而变得不稳定。如维生素B12与维生素C混合制成溶液时，B12的效价显著降低。乳酸环丙沙星与甲硝唑混合不久，甲硝唑浓度降为90%。又如红霉素乳糖酸盐与葡萄糖氯化钠注射液配合（pH为4.5）6小时效价降低约1

8、2%，如与一些药物配合后pH下降至4.0左右，则6小时会失效50%以上（25）。这种情况往往肉眼观察不到，带来的危害更严重，所以更应引起注意。5.发生爆炸 大多数由强氧化剂与强还原剂配伍时引起。如以下药物混合研磨时，可能发生爆炸：氯化钾与硫、高锰酸钾与甘油、强氧化剂与蔗糖或葡萄糖等。又如碘与白降汞混合研磨能产生碘化氮，如有乙醇存在可引起爆炸。（三）药理的配伍变化药理的配伍变化是指药物配伍使用后，它们的体内过程相互影响，造成药理作用的性质、强度、副作用、毒性等的变化。又称为疗效的配伍变化，或药物相互作用，这部分内容将在药理学知识中加以阐述。三、注射液的配伍变化（一）概述由于心血管、抗生素、激素、

9、抗肿瘤药物的发展，治疗和抢救工作的需要，注射药物联合应用的机会越来越多，品种也越来越广，情况极为复杂。多种注射液联合应用时，既要保持各种药物的有效稳定，又要防止因配伍发生理化和药理的配伍禁忌，给患者带来痛苦与危害。（二）注射液配伍变化的主要原因1.溶剂组成改变 当某些含非水溶剂的制剂与输液配伍时，由于溶剂改变而使药物析出。如安定注射液含40%丙二醇、10%乙醇，当与5%葡萄糖或0.9%氯化钠或0.167moL/L乳酸钠注射液配伍时容易析出沉淀。2.pH值改变 注射液的pH值是一个重要因素，在不适当的pH下会产生沉淀或加速分解。许多有机碱在水中难溶需制成强酸盐，如氯丙嗪加盐酸制成盐酸氯丙嗪在水中

10、易溶，但当加入碱性注射液于氯丙嗪溶液中则又会析出氯丙嗪。许多有机酸类（如巴比妥类、磺胺类）在水中难溶，需要加制成强碱盐才能配成溶液，这类注射液与其他酸性注射液配伍后，由于混合液的pH降低，往往容易产生沉淀，如新生霉素与5%葡萄糖或pH低于6的输液配伍时可能出现沉淀。其他如偏酸性的诺氟沙星与偏碱性的氨苄青霉素钠一经混合，立即出现沉淀，这都是由于pH值改变之故。一般而言，凡二者的pH值差距越大，发生配伍变化的可能性也越大。pH变化也可引起变色，例如磺胺嘧啶钠、谷氨酸钠（钾）、氨茶碱等碱性较强的注射液可使去甲肾上腺素变色。输液本身的pH是影响混合后pH的主要因素。各种输液都规定不同的pH范围，而且所

11、规定的pH范围比较大。例如葡萄糖注射液的pH为3.25.5，如其pH为3.2则与某些酸不稳定的抗生素配伍时，引起降解失效的程度较大。如青霉素G在混合后pH为4.5的溶液中4h损失10%；而在pH3.6时，1h即损失10%，4h损失40%。pH对药物稳定性影响极大，pH相差一个单位则H+相差10倍。5%葡萄糖注射液的pH范围为3.25.5之间，可见H+最高的制剂与H+最低的制剂之间，H+相差约200倍。很多药物在这么大的pH范围中稳定性会受到影响。因此，不但要注意制剂的pH而且要注意其范围。3.缓冲容量 对于一些加入缓冲剂的注射液，药液混合后的pH值是由注射液中所含成分的缓冲能力决定的。缓冲剂抵

12、抗pH变化能力的大小称为缓冲容量。含有有机阴离子如乳酸根、醋酸根的输液，有一定缓冲容量。但某些在酸性溶液中沉淀的药物，在含有缓冲能力的弱酸溶液中也会出现沉淀。如5%硫喷妥钠10ml加入生理盐水或林格氏液（500ml）中不发生变化，但加入含乳酸盐的葡萄糖注射液中则会析出沉淀。4.离子作用 有些离子能加速某些药物水解反应。如乳酸根离子能加速氨苄青霉素和青霉素G的水解，氨苄青霉素在含乳酸钠的复方氯化钠输液中4小时后损失20%。5.直接反应 某些药物可直接与输液中的一种成分反应。如四环素与含钙盐的输液在中性或碱性下，由于形成螯合物而产生沉淀。头孢类抗生素遇Ca2+、Mg2+等离子会产生头孢烯-4羧酸钙

13、或镁的沉淀。羧苄青霉素与氨基糖苷类抗生素庆大霉素混合于输液中或分别滴注，都可明显降低庆大霉素的血药浓度。6.盐析作用 两性霉素B注射液为胶体分散系统，只能加入5%葡萄糖注射液中静滴，在大量电解质的输液中则能被电解质盐析出来，以致胶体粒子凝聚而产生沉淀。7.配合量 配合量的多少影响到浓度，药物在一定浓度下才出现沉淀。如重酒石酸间羟胺注射液与氢化可的松琥珀酸钠注射液，在等渗氯化钠或5%葡萄糖注射液中，当浓度各为100mg/L时，未观察到变化。当浓度为300mg/L氢化可的松琥珀酸钠与200mg/L重酒石酸间羟胺混合时则出现沉淀。另外多数药物在溶液中降解属于一级反应速度过程，浓度增加反应速度加快，如

14、氨苄青霉素钠1g、2g与5g室温时在5%葡萄糖注射液中的降解速度为5g2g1g。8.混合的顺序 药物制剂配伍时混合次序极为重要，有些药物配伍时产生沉淀的现象可用改变混合顺序的方法来克服。如1g氨茶碱与300mg烟酸配合，先将氨茶碱用输液稀释至1000ml，再慢慢加入烟酸可得澄明溶液，若两种药物先混合再稀释则会析出沉淀。又如氯霉素注射液（12.5%）以丙二醇与水为混合溶剂制成，每2ml含氯霉素250mg。氯霉素在水中溶解度仅0.25%。若将2ml氯霉素注射液先以100ml输液稀释后，再与维生素C、氨茶碱等注射液混合，不至于产生沉淀，如混合次序相反，则会形成沉淀且在短时间内不易重新溶解。在药物制剂

15、配伍时应坚持先稀释后混合，逐步提高浓度的原则。9.反应时间 许多药物在溶液中的反应很慢，个别注射液混合几小时才出现沉淀，所以在短时间内使用是完全可以的。如磺胺嘧啶钠注射液与葡萄糖输液混合后，约在2小时左右出现沉淀。因此注射液与输液的配伍应先做试验，如在数小时内无沉淀并不影响药效，应将时间记录通知护理人员，在规定时间内输完。如需要输入的量较大时，可以分次输入，每次新配。10.氧与二氧化碳的影响 有些药物制备注射液时需在安瓿内填充惰性气体，以防止药物被氧化。有些药物也受二氧化碳的影响，如苯妥英钠、硫喷妥钠注射液，因吸收空气中的二氧化碳导致溶液的pH下降，也有析出沉淀的可能。11.光敏感性 有些药物

16、对光敏感，如两性霉素B、磺胺嘧啶钠、维生素B2、四环素类、雌性激素等药物。12.成分的纯度 有些制剂在配伍时发生的异常现象，并不是由于成分本身而是由于原辅料的不纯所引起。例如氯化钠原料中若含有微量的钙盐，当与2.5%枸橼酸钠注射液配合时往往产生枸橼酸钙的悬浮微粒而沉淀。中药注射液中未除尽的高分子杂质在长期贮存过程中，或与输液配伍时可能出现混浊或沉淀，有时甚至产生严重的过敏反应。注射液配伍变化的影响因素及其复杂，不仅要考虑药物本身的性质，而且要考虑注射液中加入的附加剂，如缓冲剂、助溶剂、抗氧剂、稳定剂等。他们之间或它们与配伍药物之间都可能出现配伍变化。此外，各生产厂家的工艺、处方、附加剂品种、用

17、量往往不一，特别应引起注意。四、配伍变化的研究与处理方法（一）物理化学配伍变化的实验方法1.直接试验法 将临床应用的药物按临床要求配伍后观察研究其配伍变化情况。并可进一步通过紫外分光光度扫描，GC，HPLC等方法观察有无新物质产生。2.间接试验法 可选择0.1mol/L盐酸、1mol/L溴化钠、饱和磷酸二钠、1mol/L氯化钙等9种无机盐溶液为代表与常用注射液混合，以研究其配伍变化。也有测定pH值变化来研究配伍变化的情况。（二）物理化学配伍变化常用的具体方法1.可见的配伍变化的实验方法 这方面实验方法较多，主要是将两种注射液混合，在一定时间内用肉眼观察有无混浊、沉淀、结晶、变色、产气等现象。2

18、.测定变化点的pH值 许多注射液的配伍变化是由于pH值变化引起的，所以有人提出用注射液变化点的pH值作为预测配伍变化的参考。3.稳定性实验 临床上常会遇到将其他治疗药物加入输液中给患者滴注。若在规定的时间内（如6h或24h）药物效价和含量降低不超过10%，一般认为是可允许的。4.紫外光谱、薄层层析、GC、HPLC等方法的应用 注射液配伍后产生的物理化学变化可用这些方法检查，如可以鉴定产生的沉淀是哪种成分，或鉴别是否有分解产物形成。（三）配伍变化的处理原则处理的一般原则应该是：了解医师的用药意图，发挥制剂应有的疗效，保证用药安全。在审查成分发现疑间时，首先应该与成分医师联系，了解用药的意图，明确

19、对象及施药的途径作为配发的基本条件，例如患者的年龄性别、病情及其严重程度、用药途径等。对患有合并症的病人审方时应注意禁忌症，必须根据具体的对象与条件来判定。在明确用药意图和病人的具体情况后，再结合药物的物理、化学和药理等性质来分析可能产生的不利因素和作用，对处方成分、剂量、发出量、服用方法等各方面要加以全面的审查，确定克服方法。必要时还须与医师联系，共同确定解决的方法。（四）配伍变化处理方法物理的或化学的配伍禁忌的处理，一般可在上述的原则下按下法进行：1.改变贮存条件 有些药剂在患者使用过程中，由于贮存条件如温度、空气、水、二氧化碳、光线等影响会加速沉淀、变色或降解，故应在密闭及避光条件下，贮

20、存于棕色瓶中，发出的剂量亦不宜多。另外，一些容易水解的临时调配的制剂，应贮存于5以下以延缓其效价下降，发出量应尽量少。2.改变调配次序 改变调配次序常可克服一些不应产生的配伍禁忌。在很多溶液中，混合次序能影响生产工序的繁简与成品的质量。例如将苯甲醇与三氯叔丁醇各0.5%在水中配伍时，三氯叔丁醇在冷水中溶解很慢，若先将三氯叔丁醇与苯甲醇混合则极易溶解，然后再加入注射用水。又如将碳酸镁、构橼酸与碳酸氢钠制成一溶液型合剂时，须将枸橼酸溶解于水，先与碳酸镁混合溶解后再将碳酸氢钠溶入。倘若碳酸氢钠先与枸橼酸混合耗尽酸液，则不能配成溶液剂。3.改变溶剂或添加助溶剂 改变溶剂是指改变溶剂容量或改变成混合溶剂

21、。此法常用于防止或延缓溶液剂析出沉淀或分层。4.调整溶液的pH值 氢离子浓度的改变能影响很多微溶性药物溶液的稳定性。5.改变有效成分或改变剂型 在征得医师同意的条件下，可改变有效成分，但改换的药物应力求与原成分相类似，用法也尽量与原方一致。例如将0.5%硫酸锌与2%硼砂配伍制成滴眼剂能析出碱式硼酸锌或氢氧化锌，可改用硼酸代替硼砂。也可考虑改用其它剂型，如将次硝酸铋与碳酸氢钠制成合剂，因次硝酸铋在水中水解生成硝酸，与碳酸氢钠反应放出二氧化碳，可用次碳酸铋代替或将一种成分制成散剂，分别包装服用。注射液间产生物理化学配伍禁忌时，通常不能配伍使用，可分别注射，或建议医师改用其他的注射液或输液。友情提示：部分文档来自网络整理，供您参考！文档可复制、编制，期待您的好评与关注！6 / 6