糖尿病视网膜病变与糖尿病肾病的关系

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1、糖尿病肾病与糖尿病视网膜病变关系研究进展全网发布：2021-06-23 21:40 发表者：徐勇2577人已访问糖尿病肾病与糖尿病视网膜病变关系研究进展彭艳1 综述 徐勇 审校【摘要】糖尿病肾病与糖尿病视网膜病变是糖尿病微血管病中最常见的两种并发症。由于二者同属糖尿病微血管并发症，发生机制和发生时间具有相似性，但也有异质性。一种并发症的出现可预测另一种并发症发生开展。认清二者关系可以在一系列相关征象出现时提示糖尿病微血管疾病的发生开展，更早的诊断、治疗，减少并发症的危害。【关键词】糖尿病肾病；糖尿病视网膜病The advance of the relationship between diab

2、etic nephropathy and diabetic retinopathyPeng Yan,Xu Yong.Department of Endocrinology,The affiliated hospital of Luzhou Medical College,Sichuan 646000,China【Abstract】diabetic nephropathy(DN) and Diabetic retinopathy(DR) are the most common microvascular complications in diabetes. Because both of the

3、m belong to microvascular complications in diabetes, they share some similarity in pathogenesis and clinical duration, but there are some difference between them. The presence of one can predict the development of another. A scoring system that can predict the development of diabetic microvascular c

4、omplications may facilitate the early identification of those patients so as to early diagnose ,treat and reduce the harm.【Key words】 Diabetic retinopathy; Diabetic nephropathy 糖尿病糖尿病肾病(DN)与视网膜病变(DR)是糖尿病最常见的两种微血管并发症，糖尿病视网膜病可导致不可逆性失明，是致盲的主要因素之一。糖尿病肾病那么是导致西方国家终末期肾病的首要原因,也是1型糖尿病患者死亡的主要因素。经DCCT和UKPDS证实慢

5、性高血糖是二者的共同病因，其发病机制、临床病程有相似性，也有差异性。了解二者异同和联系，指导临床诊断及治疗，具有临床实用价值。故本文对二者发病机制、临床联系进展做一综述。1 糖尿病视网膜病变与糖尿病肾脏病变的发病机制1.1 共同发病机制11.1 遗传因素：Fogarty 等在96 个2 型糖尿病肾病家系的6 481 对亲属对的研究中发现,尿白蛋白排泄率、系统性高血压呈高度遗传,两者呈显著正相关,提示这些性状可能共有某种相同的遗传决定因素1。群体研究也说明DN 的发生存在遗传易感性。DN 与染色体相关位点或等位基因的连锁同样也支持遗传因素在DN 易感性中的作用。Rf1、Rf2可能为糖尿病肾病易感

6、基因。美国DCCT 研究小组及其他研究曾报道发现,家族性糖尿病成员中严重DR 也呈现家庭性群集发生，人白细胞抗原表现型4/0,3/0,x/x与视网膜病变密切相关2。1.1.2 高血糖所致代谢异常：糖基化终产物AGES形成：引起视网膜内皮细胞紊乱，促内皮细胞增殖，可促使肾小球系膜增殖和肾小球基底膜增厚，血管通透性增大。还可使肾小管上皮细胞发生表型转化，转化成肌纤维细胞。多元醇通路活化：山梨醇增多，视网膜血管周细胞凋亡。肾小管上皮细胞可刺激AR生成山梨醇，使细胞肿胀，机构，功能受损。蛋白激酶C(PKC)激活：蛋白激酶C某些异构体激活，可导致糖尿病相关性并发症的细胞事件。磷酸戊糖：过量的细胞内葡萄糖

7、可以分流至己糖胺途径,并可以导致几种糖尿病并发症的产生。己糖胺途径被激活后1,导致高血糖诱导的PAI-1 基因转录的增加。还可以调节其他葡萄糖反响基因。这些转录因子乙酰糖胺化和磷酸化的相反修饰比例可能发挥着调节葡萄糖反响基因的转录水平的作用3。氧化应激：Chen等4在动物实验中发现oxLDL可通过刺激过氧化物、氧自由基的产生，损伤肾小球。由于氧化应激的亢进，表皮生长因子 (EGF)，IL- 8，粘附分子PDGF等可促进参与微血管病变的发病及与进展的有关因素基因的表达5。活性氧族ROS与肾素血管紧张素醛固酮系统RAS：二者会有放大信号传导作用，ROS增加会使细胞外基质ECM增加加速肾损害。AGE

8、会使 RAS升高，MCP-1会使ROS表达增加。到达损害肾脏结果6-12。二者都可损害视网膜。1.1.3 血液流变学 糖尿病时血流变学异常，可导致视网膜毛细血管微小血栓形成，视网膜血流量减少，视网膜缺血。而肾血流动力学改变，可导致肾小球高灌注，使肾小球毛细血管通透性增加和蛋白尿发生，最终导致肾小球硬化。1.1.4 各种细胞因子、生长因子作用血管内皮生长因子VEGF在糖尿病视网膜病变中起关键作用，在血管增生紊乱患者血中可查见VEGF14-15。VEGF能强烈地刺激视网膜血管内皮细胞的增殖和迁移,促进新生血管形成,引起一系列并发症， 同时在糖尿病肾病中起重要作用。胰岛素生长因子(IGF)，Laus

9、zas等研究103个孕妇，发现视网膜病变与IGF-1升高有关。Chantelau发现2型糖尿病血糖控制不好的IGF-1高，视网膜病变重。转化生长因子TGF-、结缔组织生长因子CTGF引起细胞增生、肥大,诱导内皮细胞凋亡与损伤,造成视网膜与肾脏损害。 其他因子：NF-KB、MMP-9、ET等都在糖尿病视网膜病变及肾病中均起重要作用。1.1.5 其他因素如免疫炎症因素，一氧化氮和一氧化氮合酶等都参与糖尿病微血管并发症的发生。1.2 不同机制1.2.1 糖尿病视网膜病变发病机制与糖尿病肾病不同，糖尿病视网膜病变不仅是微血管病变，也是神经疾病。糖尿病病人及动物试验都证实视网膜病变有神经损害，这种损害发

10、生在疾病早期，特别是神经节细胞的程序性死亡，在早期就出现并贯穿于整个病程。1型糖尿病在出现视网膜病变临床病症前视网膜电图就有异常，B波波幅下降。这提示神经胶质细胞功能减退。视网膜神经保护机制在防治糖尿病视网膜的不可逆细胞死亡中起重要作用。糖尿病使谷氨酸增加，谷氨酸可使钙内流，产生氧化应激，导致神经细胞、神经胶质细胞死亡。神经胶质细胞死亡可以增加内皮受损，导致血管通透性增加，致视力丧失，特别是有斑点出血患者16。与糖尿病肾病不同的分子机制：间质衍生因子1SDF-1：SDF-1通过其受体CXCR-4与VEGF共同提高内皮形成。VEGF使内皮表达CXCR-4，SDF-1又促进VEGF表达。SDF-1

11、使原始内皮细胞与内皮细胞迁移，形成新生血管与大量视网膜血管。SDF-1在糖尿病视网膜病变中起重要作用。SDF-1与VEGF聚集在玻璃体，引起视网膜斑点出血与水肿。玻璃体内抗-SDF-1可抑制血管发生17。色素上皮衍生因子PEDF：PEDF可积极减少或修复视力下降18，同时PEDF刺激视网膜多种细胞成分增生,最终导致新生血管增生,牵拉性视网膜脱离而失明，相关性也明显。生长抑素类似物(SS):眼球内SS减少会导致血管增生19。抗血管内皮因子(ARMD):也与糖尿病视网膜病变有关。眼部因素如玻璃体、眼轴长短、眼压及自身调节的损害对DR的发生、开展均有一定影响。1.2.2糖尿病肾病发病机制与糖尿病视网

12、膜病变不同的参与糖尿病肾病的细胞因子有：肝素结合细胞因子(MK):高血糖时MK可使MdK-/-细胞磷酸化，在糖尿病肾病中起关键作用。MK使局部缺血可致细胞死亡20。缺血再灌注损伤可致肾损害21。还可使抗ODN表达致动脉狭窄22。研究显示MK在急性肾损害中起关键作用，在慢性肾损害中不是23。Sh1：会增加尿蛋白排出。肝细胞生长因子HGF：是一种强的肾脏营养因子。可以促进肾小管上皮细胞增生和修复、抑制上皮细胞凋亡、保护肾小球血管内皮细胞、减少肾脏炎症反响及细胞外基质沉积、延缓肾脏纤维化的发生和开展。其他：过氧化物酶体增殖物激活受体PPAR-生物学效应，MIOX也同样对糖尿病肾损害起作用。2 二者临

13、床的同步性和非同步性糖尿病视网膜病变与糖尿病肾脏病变二者关系有大量研究报道。由于二者有共同病因及一些相同发病机理，表现出一些一致性。而又由于二者有些发病机理不完全同，且诊断方式不同，又导致二者表现出不一致性。2.1非同步性2.1.1 有蛋白尿无视网膜病变局部研究者发现有些糖尿病患者有蛋白尿不伴视网膜病变，此多见2型糖尿病。有资料研究323个1型DM与906个2型DM患者，视网膜情况通过视网膜摄像观察并分组为无视网膜病变，视网膜病变1-3级或失明。观察视网膜病变时同时观察肾功能，没有尿沉淀异常或免疫球蛋白轻链排泄增加提示这些患者无非糖尿病肾损害24。发现大量1型糖尿病有大量蛋白尿没有高血压者有视

14、网膜病变，患者视网膜病变与微量蛋白有关r=0.164)，相反有47.5有高血压的2型DM有肉眼蛋白尿无视网膜病变。尿微量蛋白和视网膜病变在2型DM中不一致。尽管大量1型糖尿病有肾损害3-5级患者有视网膜病变者不少，然而40需依赖肾透析肾功损害5级2型糖尿病患者无视网膜病变。该研究发现许多2型DM有肾损害无视网膜病变，而1型DM有肾损害均有视网膜病变。另一资料显示347个2型糖尿病持续蛋白尿患者，结果中有27%无视网膜病变25。糖尿病有肾损害无视网膜病的原因可能为蛋白尿由其他疾病引起有关。如高血压、肾小球本身原发疾病所致，也可能与摄入蛋白质多少有关。但也可能与二者机制的不一致致表现不同步。2.1

15、.2有视网膜病变无蛋白尿局部研究者又发现有些糖尿病患者有视网膜病变无肾脏损害，此多见1型糖尿病。有资料研究557个1型DM患者中，通过年龄、性别、糖尿病时程、HA1根底视网膜病和其他因素校正后，增殖型视网膜病有大量蛋白尿为1.53，肾功损害者占1.51。提示视网膜病与蛋白尿、肾功损害无明显关系。在EURODIAB复杂因素研究中，研究3250个1型糖尿病患者，发现有大量蛋白尿者没有视网膜病变的很少占1.6%。相反，有视网膜病变无肾病的很常见，超过13有视网膜病变有正常尿蛋白排泄率者26。还有一项研究10，079个糖尿病患者示尽管超过30%的糖尿病肾病患者有视网膜病变，但仅有4%的糖尿病视网膜病变

16、有肾病【27。2型糖尿病很少有视网膜病而无肾脏损害。有研究提示视网膜病变先于肾病与诊断技术有关，视网膜病变可能同时或后于肾病。糖尿病有视网膜病没有肾病原因可能与肾脏病变在1，2期时，没有肾脏活检不能早期发现肾病有关。有些有视网膜病变无肾损害者肾活检有非糖尿病肾小球肾炎，或正常肾结构而有多发局灶性肾动脉硬化，肾小球基底膜分子结构改变，肾小球对大分子物质通透性增加。也有研究认为，糖尿病视网膜病变可能早于糖尿病肾病发生。还有人认为只要糖尿病病程足够长，糖尿病都会发生视网膜病变；而病程超过20年未发生糖尿病肾病的患者，以后不再发生糖尿病肾病。此可能与基因异质性有关。2.2二者临床联系2.2.1 糖尿病

17、肾病可预测视网膜病变有的研究者发现由糖尿病患者肾脏病变可预估其视网膜病变的发生。如一组研究1型DM正常蛋白尿严重视网膜病组织学检查资料显示 286个16岁患者，患1型DM220年，视网膜病变通过30色彩照相获得。肾脏病变由肾活检后显微镜下看肾小球系膜，肾小球组织间质宽度获得。发现有肾小球解剖损害者无视网膜病变占36%，轻度无增生视网膜病变占53%，严重无增生视网膜病变占9%，增生型占2%。所有肾衰者都有严重视网膜病变，提示1型DM视网膜病变与肾脏病变明显相关27。1型有肾损害多有视网膜病变。还有一项交叉分析研究957个成年1型糖尿病提示有大量蛋白尿者发生增殖性视网膜病变是无蛋白尿者的5倍，发生

18、失明者是正常蛋白尿者的7倍26。有一研究示：增殖型糖尿病视网膜病UAE中位数是无糖尿病视网膜病UAE中位数的6倍26。此研究显示UAE可预测视网膜病变，说明肾脏病变可评估视网膜病变。2.2.2 视网膜病变可预测肾病有的研究者又认为由糖尿病视网膜病变可预估糖尿病肾病的发生。众多资料示2型糖尿病视网膜病变有更多蛋白尿、肾小球滤过率(GFR)更低、肾衰增加。如一研究1513例有肾损害2型DM患者用眼检及眼底照相评估眼底情况。这些评估显示65%有糖尿病视网膜病变，且这些有视网膜病变者有蛋白尿、低GFR。单变量分析视网膜病变，44%根底肾脏损害增多，52%肌酐升高2倍，47%肾功衰竭。综合变量分析视网膜

19、病变者出现根底肾脏损害增多23%，肾衰增加22%28。有资料显示：DR临床前期发生肾病占5%，DR非增殖期发生肾病占42%，DR增殖期发生肾病占71%，全部DR患者发生肾病占46%。提示二者有为正相关关系。ELASRAR ETAL研究26648个患者，1型占32.4%，2型占67.6%，单因素分析示所有有视网膜病者与肾病相关危险度为5.68，1型有视网膜病变者与肾病相关危险度在13.39，2型有视网膜病者与肾病相关危险度为3.51，均有统计学意义。1型视网膜病变与肾病的相关性比2型更强。多因素分析提示有视网膜病变发生肾病的危险度为没有视网膜病的5.54倍26。汇率分析显示: 1型糖尿病增殖型视

20、网膜病变有蛋白尿百分率是1型糖尿病无视网膜病变有蛋白尿的百分率的5倍，2型糖尿病增殖型视网膜病变有蛋白尿百分率是2型糖尿病无视网膜病变有蛋白尿的百分率的3倍26。说明视网膜病变可评估肾脏病变。3 结论 糖尿病视网膜病变与糖尿病肾脏病变有共同的发病机制，如有遗传因素，糖基化终末产物，多元醇通路，蛋白激酶C激活，细胞因子，免疫炎症因素等。不同的是各自具体影响分子、靶器官本身病理改变及对各种影响因素应答不同。加之二者诊断手段不同及目前诊断手段的缺陷，使其在临床上表现出不一致。在1型糖尿病中两者相关性强一些，1型糖尿病很少有肾损害无视网膜病变，少数1型糖尿病视网膜病变重而肾损害无与肾脏未活检无法早期诊

21、断肾脏病理损害有关。而在2型糖尿病中二者相关性不强，有些2型糖尿病出现的蛋白尿，不一定是糖尿病肾病，也有的2型糖尿病先有视网膜病变，之后才有蛋白尿和肾功损害，且蛋白尿不一定与视网膜病变程度一致，此可能受摄入蛋白多少，伴随的高血压和其他疾病影响有关。正确认识糖尿病肾病和视网膜病变间的关系，对于糖尿病微血管并发症的筛查、诊断、防治具有重要意义。参考文献1 Fogarty DG, Rich SS, Hanna L ,et al . Urinary albumin excretionin families with type 2 diabetes is heritable and geneticall

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