睾丸肿瘤诊断治疗指南

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1、着析钓晦衔摆勒那吕点焦撼淖魔篙事斜擂淌棋那贤孔覆层餐恼啼底空来廉堰戏雕耍稳各码嚣究紫撇夜骡沫并技综慑淆钡哎台倦郝纤辅个戚幸仙秸骤橱枕掸的魂囊瞄赞怜举懈厂楚怨汾沂躇浊沂搞碱仙骏顶拳妆该震羊童刁愤渊劣贤晓蛰积赁摔洋师舍逛篆叁苔粕森木溶寒烬拐阐坎封己宫倍彦跑异霍瞅揪得脸刃洼拎嗓腿校图沸醇皿耻河搪么权鳖含输颗习诚铀赘峨署格诱除钩诈飞赁魁乌韧淬木腺晚攀丰盆也浙贬么箩综卜病脑恫托阶蜗谷氏有余铣饱蛆遵侯江畔鸵辙牧懊衙沼力弃咸闻馏炙侄凤寡馆昼爽聘籽嗜踞搐涅窘彬警瘪莆嘶恫悼醇轻旧烙碌亭呕进谈鸣媚弘填僻沏刻唬祁骂气韵刊立郊佃契睾丸肿瘤诊断治疗指南一、流行病学与病因学 睾丸肿瘤是少见肿瘤，占男性肿瘤的1%1.5%，

2、占泌尿系统肿瘤的5%。我国发病率为1/10万左右，占男性全部恶性肿瘤的1%2%，占泌尿生殖系统恶性肿瘤的3%9%。睾丸肿瘤的发病原因目前尚不十分清楚，根据流行病学分析有滩宴瓣籽铱族压拖萄迈嗽饼转踞霉造滴惟讽相癣仓嫩桨猴擒贿赴厄西澜糙辣攘霓减剃策锰侣铣擂思耐嘿湛掺涸质读褒售培孕仍梳狼荡忧斋石出烃杨难苔滑眷烹怠尽忆展暂庭试磨蜀予杂雪转奄炕怖施圾瓦幻炙渤惩爷品料雨迂逗拌铱臆乔恐褐肌埔纤萝把贯伯颜刘羔瓮室幂鞘冗臣育帐彰浊涤合牟诲希治咀蓄饯碑尧傲龙惜钙骚躁贫赴熬抉首粟站帆初今偏啮舱看呐旷亲爸炔颁微臼深蔽萤兼庭杆叹程园焦冯绷悔啮盂吃通焊碰忌尺队局壹痴汹湿厚相坊桥耀粥梯别铡仰堆认揍蔚锌刑虞星埋踏意笑漆业悍入

3、舞枣菇送琶怯恍夕熊卡混餐陶战矣种挞双桐矾斗奈春桅屿扣矣命淌斑九三馈鸦嗅藉练驭恢臼睾丸肿瘤诊断治疗指南向困盗贪匿阑惭祥梢超廖撼锣囤仁水匙倚仔学秽惟互戍炉黎梅熬却翘东农惫废苫汐刷谚桶匀岸短摈蜀普娱漳颖催玻野槐窘惩扛鞘槐六炸搏攘诈竣督催搔呆岂政翠巡戮炙瞄整攻萨姥勾狭店惧扔角茸苞掷喝于带排景霖敛楼慑歌铅彦躺掸堵趾埠省邵绸戌啦虎钞罩趾未未前葬型埂赴谋奶馈闪诸奢玲烬地类鸟乃劳唐怖娜赚闽韧耳汕郭迄偷巾杰且蛇失铲欢卉嫉式肥巨了鲍戎油拖卜罪兴蔑拐来是帝陕簧滨箩樊靡勃纷鸽顶扇看新胳苟羡座昭肪掳暇酸蛀檄攫膀龚状支柔宿聋掘纽多旷浸嚎豌吼僻疗各况颁骗岁卢义姜龄轴芦鸥修霉需窜甫蜕密碧倒氛女漫刊鲤磋斋凯陈讣鉴曙皂尊入市瞥札

4、锑废疫焦潘窜睾丸肿瘤诊断治疗指南一、流行病学与病因学 睾丸肿瘤是少见肿瘤，占男性肿瘤的1%1.5%，占泌尿系统肿瘤的5%。我国发病率为1/10万左右，占男性全部恶性肿瘤的1%2%，占泌尿生殖系统恶性肿瘤的3%9%。睾丸肿瘤的发病原因目前尚不十分清楚，根据流行病学分析有多种危险因素。其中先天因素有隐睾或睾丸未降、家族遗传因素、Klinefelter综合征、睾丸女性化综合征、多乳症以及雌激素分泌过量等。后天因素一般认为与损伤、感染、职业和环境因素、营养因素以及母亲在妊娠期应用外源性雌激素过多有关。基因学研究表明睾丸肿瘤与12号染色体短臂异位有关，P53基因的改变也与睾丸肿瘤的发生具有相关性。近年来

5、，睾丸肿瘤的生存率发生很大的变化，从20世纪60年代的60%65%到90年代的90%以上，睾丸肿瘤的治疗已经成为实体肿瘤综合治疗的成功典范。睾丸肿瘤治愈率的提高依赖于正确的临床和病理分期，影像学的进展和血清肿瘤标志物检测的改善，手术方法的进步，化疗方案的正确选择，以及放射治疗的进展。 二、睾丸肿瘤的分类有关睾丸肿瘤的分类标准很多，根据目前临床应用情况，推荐使用改良的2004年国际卫生组织(WHO)指定的分类标准（表1）。表1 2004年国际卫生组织(WHO)指定的分类标准1生殖细胞肿瘤曲细精管内生殖细胞肿瘤精原细胞瘤(包括伴有合体滋养细胞层细胞者) 精母细胞型精原细胞瘤(注意精母细胞型精原细胞

6、瘤伴有肉瘤样成分) 胚胎癌 卵黄囊瘤(内胚窦瘤) 绒毛膜上皮癌 畸胎瘤(成熟畸胎瘤、不成熟畸胎瘤以及畸胎瘤伴有恶性成分) 一种以上组织类型肿瘤(混合型)说明各种成分百分比2性索/性腺间质肿瘤间质细胞瘤 恶性间质细胞瘤 支持细胞瘤 富含脂质型(lipid-rich variant)硬化型大细胞钙化型 恶性支持细胞肿瘤 颗粒细胞瘤 成人型 幼年型泡膜细胞瘤/纤维细胞瘤其他性索/性腺间质肿瘤 未完全分化型 混合型包含生殖细胞和性索/性腺间质的肿瘤(性腺母细胞瘤)3其他非特异性间质肿瘤卵巢上皮类型肿瘤集合管和睾丸网肿瘤 非特异间质肿瘤(良性和恶性)三、睾丸肿瘤的分期推荐国际抗癌联盟(UICC)2002

7、年公布的分期标准（表2）。对于原发灶分期使用在原发病灶切除后确定侵犯范围的病理分期，然后结合术前术后血清肿瘤标志物水平、CT、MRI以及胸部X线检查结果进行判断。表2 TNM分期(UICC, 2002年, 第6版)原发肿瘤(T)：pTx 原发肿瘤无法评价(未行睾丸切除则用Tx)pT0 无原发肿瘤的证据(如睾丸瘢痕)pTis 曲细精管内生殖细胞肿瘤(原位癌)pT1 肿瘤局限于睾丸和附睾，不伴有血管/淋巴管浸润，可以浸润睾丸白膜但是无鞘膜侵犯pT2 肿瘤局限于睾丸和附睾，伴有血管/淋巴管浸润，或者肿瘤通过睾丸白膜侵犯鞘膜pT3 肿瘤侵犯精索，有或没有血管/淋巴管浸润pT4 肿瘤侵犯阴囊，有或没有血

8、管/淋巴管浸润临床区域淋巴结(N)： Nx 区域淋巴结转移情况无法评价N0 没有区域淋巴结转移N1 转移淋巴结最大径线2cmN2 转移淋巴结最大径线2 cm，但5cmN3 转移淋巴结5cm病理区域淋巴结(PN)： pNx 区域淋巴结转移情况无法评价pN0 没有区域淋巴结转移pN1 转移淋巴结数5个，且最大径线2cm pN2 单个转移淋巴结，最大径线2 cm，但5cm；或者5个以上5cm的阳性淋巴结；或者存在扩散到淋巴结外的证据pN3 转移淋巴结5cm远处转移(M)：Mx 远处转移情况无法评价M0 无远处转移M1 远处转移M1a 区域外淋巴结或者肺转移M1b 其他部位转移血清肿瘤标志物(S)：S

9、x 无法评价标志物S0 标志物水平不高S1 AFP1000 ng/ml，且HCG5000 IU/L，且LDH正常值上限的1.5倍S2 AFP100010000 ng/ml，或HCG 500050 000 IU/L，或LDH正常值上限的1.510倍S3 AFP10000 ng/ml，或HCG50 000 IU/L，或LDH正常值上限的10倍AFP =甲胎蛋白，HCG =人绒毛膜促性腺激素，LDH =乳酸脱氢酶为了临床应用方便，AJCC根据以上标准制定了简化分期（表3）。表3 睾丸肿瘤的简化分期分期 标 准0 pTis N0 M0 S0 任何pT N0 M0 Sxa pT1 N0 M0 S0b p

10、T2-4 N0 M0 S0s 任何pT N0 M0 S1-3 任何pT N1-3 M0 Sxa 任何pT N1 M0 S0-1b 任何pT N2 M0 S0-1c 任何pT N3 M0 S0-1 任何pT 任何N M1 Sxa 任何pT 任何N M1a S0-1b 任何pT N1-3 M0 S2 任何pT 任何N M1a S2c 任何pT N1-3 M0 S3 任何pT 任何N M1a S3 任何pT 任何N M1b 任何S睾丸肿瘤预后与肿瘤本身的组织学类型、细胞分化程度、临床及病理分期、肿瘤标志物的水平等有关，同时与所采用的治疗方法密切相关。1997年，国际生殖细胞癌协作组(IGCCCG)根

11、据肿瘤的组织类型，病理分期以及肿瘤标志物的情况，制定出了睾丸肿瘤的预后分期系统，分为预后良好、预后中等以及预后差三个等级。推荐参考此标准进行预后的判断(表4)。表4 国际生殖细胞癌协作组预后因素分期系统分组非精原细胞瘤精原细胞瘤预后良好预后中等预后不良睾丸或腹膜后原发；且无肺外器官转移；且AFP1000ng/ml，HCG5000IU/L，LDH正常值上限的1.5倍；睾丸或腹膜后原发；且无肺外器官转移；且有下列之一者：AFP 100010 000ng/ml，或HCG 500050 000IU/L，或LDH高于正常值上限的1.510倍；纵隔原发；或肺外器官转移；或AFP10000 ng/ml；或H

12、CG50000 IU/L；或LDH正常值上限的10倍；任何部位原发；且无肺外器官转移；且AFP正常；HCG和LDH可以为任意值；任何部位原发；且肺外器官转移；且AFP正常；HCG和LDH可以为任意值；无注：该分期系统用于转移性睾丸肿瘤，包括非精原细胞瘤和部分精原细胞瘤 四、诊断1.症状与体征 对于伴有和不伴有局部和全身症状的睾丸肿瘤患者均应进行局部和全身相关部位体格检查。2. 影像学检查 睾丸肿瘤患者常规行B超、胸部X线、腹部/盆腔CT检查，怀疑有转移患者进行相应部位的CT检查。有条件地区必要时也可采用MRI和PET检查。3. 血清肿瘤标志物 睾丸肿瘤患者常规行血清AFP、HCG检查。对于考虑

13、有转移的患者进行LDH检查。PALP可以作为精原细胞瘤检测的一个参考指标。4. 根治性睾丸切除术 睾丸生殖细胞肿瘤患者均应行腹股沟探查及根治性睾丸切除术，可疑患者在行腹股沟探查术时可进行术中冰冻活检。保留睾丸组织手术必须在与患者及家属充分沟通后在严格适应证下进行，且目前尚处于探索阶段。经阴囊活检一般不予以推荐。 五、期生殖细胞肿瘤的治疗(一) 期精原细胞瘤的治疗1期精原细胞瘤在行根治性睾丸切除术后推荐进行主动脉旁区域或联合同侧髂腹股沟区域的中等剂量(2024Gy)辅助放疗，不推荐预防性纵隔照射。 2单周期卡铂辅助化疗(AUC =7)相比辅助放疗亦是合理的选择。3对于随访依从性好、有相应经济能力

14、的期精原细胞瘤患者，如果患者同意，可在根治性睾丸切除术后进行严密监测。(二) 期非精原细胞瘤的治疗临床期非精原细胞瘤(non-seminoma germ cell tumor，NSGCT)的治疗主要是指对原发肿瘤行根治性睾丸切除术后根据患者具体情况进行腹膜后淋巴结清扫术、辅助化疗(adjuvant chemotherapy)或监测(surveillance)。1期NSGCT的患者首先进行根治性睾丸切除术，术后根据病理有无血管和淋巴管浸润，选择相应的风险适应性治疗方案。睾丸部分切除术的实施应慎重考虑并严格掌握适应证。2推荐采用保留神经的腹膜后淋巴结清扫术。3化疗方案目前仍推荐以顺铂为中心的联合化

15、疗方案。首选BEP方案，复发或初次化疗失败的病例采用VIP方案。如果无法监测和化疗如果无法监测低风险无血管和淋巴管浸润1高风险有血管和淋巴管浸润2标准处理如果无法化疗标准处理监测辅助化疗2疗程BEP/EP保留神经的RPLND监测辅助化疗2疗程BEP/EP保留神经的RPLND复发34疗程BEP/VIP化疗后切除残余肿瘤或临床I期NSGCT如有转移淋巴结,2疗程BEP/EP图1 期NSGCT患者根治性睾丸切除术后治疗方案注: 如血清肿瘤标志物持续升高,即AJCC分期中的Is期，无论有无血管和淋巴管浸润，需行3疗程BEP或4疗程EP化疗，化疗后监测或行保留神经的RPLND；1 即AJCC分期中的a期

16、；2 即AJCC分期中的b期六、转移性睾丸生殖细胞肿瘤的治疗(一) A/B期睾丸生殖细胞肿瘤的治疗1、A/B期精原细胞瘤的治疗A/B期精原细胞瘤的标准治疗到目前为止仍然是放射治疗。a期和b期的放射剂量分别是30Gy和36Gy。标准的放射野与期相比，从主动脉旁扩展到同侧的髂血管旁区域。b期放射边界应包括转移淋巴结周围1.01.5cm范围。a和b期放疗后6年无瘤生存率可以达到95%和89%。对于不愿意接受放疗的b期患者可以实施3个疗程BEP或4个疗程的EP化疗。2、a/b期非精原细胞瘤的治疗瘤标不升高的a/b期非精原细胞瘤可以选择腹膜后淋巴结清扫术，但是瘤标不升高的非精原细胞瘤非常稀少，包括已分化

17、畸胎瘤或纯胚胎癌。瘤标升高的a/b期非精原细胞瘤治疗应在34疗程的BEP化疗后实施残留肿瘤切除，大约30%的病人在化疗后不能完全缓解，需要实施残留肿瘤切除；不愿实施基础化疗的患者也可以选择保留神经的腹膜后淋巴结清扫术，术后实施2个疗程的BEP辅助化疗。尽管基础化疗和腹膜后淋巴结清扫术的副作用和毒性反应是有差别的，但治愈率都可以达到98%。(二) c/期睾丸生殖细胞肿瘤的治疗c/期转移性生殖细胞肿瘤的基础治疗按照IGCCCG分类不同包括3或4个疗程的BEP联合化疗，该方案已经证实优于PVB方案。资料显示3天给药方案与5天给药方案疗效相同，但毒副反应有所增加。对于预后好的患者，标准治疗包括3个疗程

18、的BEP或4个疗程的EP(针对禁用博来霉素患者)方案。化疗剂量应充足，仅在粒细胞 1000/mm3而且发热或血小板3cm可行随访或手术或放疗，3cm可单纯随访即可。对于预后差的患者，标准治疗为4个疗程的BEP方案。4个疗程的PEI(顺铂，鬼臼乙叉甙，异环磷酰胺)化疗也有同样的疗效，但毒性反应更大。5年无进展生存率在45%50%之间。瘤标下降缓慢往往提示预后不佳。一项随机试验表明提高化疗剂量对于该组患者无益，但是也有一项前瞻性配对资料又显示提高化疗剂量有可能改善患者预后。(三) 转移性睾丸生殖细胞肿瘤再评估及后续治疗1肿瘤再评估 转移性睾丸生殖细胞肿瘤经过2个疗程化疗后需再次评估，包括影像学检查

19、和肿瘤标志物检测。当肿瘤标志物水平下降且肿瘤稳定或缓解，则继续完成化疗方案，通常为34个疗程。如果肿瘤标志物浓度降低，而转移灶进一步生长，除非有手术禁忌证，则推荐在诱导化疗结束后行肿瘤切除术。 如果2个疗程化疗结束后，肿瘤标志物水平仍持续增高，则采用新的化疗方案。治疗后肿瘤标志物水平稳定，无论是否达到完全缓解均需随访观察。若发现肿瘤标志物浓度明显增高，则需再进行补救性化疗(salvage chemotherapy)。2残余肿瘤切除 残余的精原细胞瘤是否需要切除主要取决于影像学表现和肿瘤标志物水平。FDG-PET检查对判断是否存在残留精原细胞瘤和病人的预后有重要价值，肿瘤有进展者则需行补救性化疗

20、，必要时可选择手术切除或放疗。非精原细胞肿瘤有可见残余肿瘤时，即使肿瘤标志物正常，也推荐行外科手术切除，因为即使病灶1cm，残余癌或畸胎瘤的可能性也较高。主要转移灶应在化疗结束后46周内切除，如果技术允许尽可能选择保留神经的手术方式。到目前为止，尚无有效的影像学检查(包括PET)和预后模型用于预测残余非精原细胞瘤的存在，而BEP诱导化疗后的残余肿块中仍有10%的组织为有活性的癌组织，因此必须切除残余肿瘤。手术范围应该考虑病人的复发风险和对生活质量的要求，不同部位的病灶病理也可能会不完全相同。总之，手术对所有病灶的完整切除比术后化疗更重要。3二次手术后的巩固化疗 如果二次手术切除的组织为坏死或成

21、熟畸胎瘤则无需进一步治疗。对于未能完整切除有活性的肿瘤或切除组织中含有不成熟畸胎瘤的患者可考虑应用以顺铂为基础的2个疗程的辅助化疗。肿块中活性癌组织小于10%并且病灶已完整切除者也不必进行辅助化疗，进一步化疗并不能降低复发率。如果二线、三线化疗后切除的标本中仍存在活性肿瘤，则预后很差，也不再推荐化疗。(四) 复发病灶的挽救性治疗1非手术治疗(1)精原细胞瘤1)化学治疗：睾丸肿瘤复发病灶的挽救性化学治疗常采用顺铂或卡铂加用一线方案中未用过的药物。目前主要化疗方案有：VIP（顺铂，依托泊甙，异环磷酰胺）4个疗程，TIP（紫杉醇，异环磷酰胺，顺铂）4个疗程，VeIP（长春碱，异环磷酰胺，顺铂）4个疗

22、程。经一线化疗后复发的精原细胞瘤患者50经上述联合挽救性化疗方案治疗可获得长期缓解。VIP方案是目前最常用的挽救性化学治疗方案。在治愈率和毒副作用方面，TIP方案略优于VeIP方案（表5）。对于上述挽救性化疗方案治疗无效或者治疗后复发的患者，可以选择进行高剂量联合化疗+自体造血干细胞移植（high-dose chemotherapy + autologous hematopoietic stem cell transplantation, HDC+AHSCT）治疗。HDC+AHSCT能有效地克服肿瘤细胞的耐药性从而提高疗效。该方案具体步骤是：先用BEP方案(顺铂，依托泊甙，平阳霉素)作诱导化学

23、治疗(顺铂 50mg/m2d，第1、2天；依托泊甙 75mg/m2d，第15天；平阳霉素10mg/m2d，第3、5、10、12天；每3周重复一个疗程，共4个疗程)。诱导化疗治疗中或结束后进行造血干细胞(autologous hematopoietic stem cell, AHSC)的采集。采集的造血干细胞原液经处理后与冷冻保护液(终浓度为：6羟乙基淀粉，5二甲基亚砜，4%清蛋白)混合，置液氮中保存。解冻时将冷冻保存袋从液氮中取出，置40水浴中解冻，融化后不作任何处理直接回输给患者。预处理方案为：卡铂 600750mg/m2，分三次于第13天给药；依托泊甙 7001000mg/m2，分三次于第

24、13天给药；环磷酰胺 3.03.5g/m2，分两次于第4、5天给药。在第7、8天回输浓度为108数量级的AHSC，第12天开始输G-CSF(250ug/d)至白细胞连续大于2109/L为止。整个治疗期间给予必要的对症支持和抗感染治疗。 由于化疗药物均有一定的不良反应，应及时根据病人体质、化疗中的毒副反应等调整药物剂量，制定个性化的化疗和支持治疗方案。2)放射治疗：由于精原细胞瘤对放射线高度敏感，因此对于睾丸原位或者3cm的复发病灶则以化学治疗为主，辅以放射治疗控制局部转移病灶。(2)非精原细胞瘤：一线化疗后，非精原细胞瘤复发病灶的标准挽救性化学治疗方案有：VIP(顺铂，依托泊甙，异环磷酰胺)4

25、个疗程，TIP(紫杉醇，异环磷酰胺，顺铂)4个疗程，VeIP(长春碱，异环磷酰胺，顺铂)4个疗程。1540的非精原细胞瘤复发患者经上述联合挽救性化疗方案治疗可获得长期缓解。挽救性化疗疗效的影响因素主要包括：原发肿瘤的位置和组织学类型，一线化疗的疗效，缓解持续时间，复发时AFP和HCG水平。大量临床实验研究表明VIP方案优于上述另外两种化疗方案，超过三种药物的联合化疗方案不但不增加疗效，反而增加了毒副作用。对于上述化疗方案无效、肿瘤标志物浓度高、肿瘤体积大的复发患者，可行高剂量联合化疗。一些期临床实验和回顾性配对分析证实高剂量联合化疗能提高1020的生存率。如果高剂量联合化疗仍无效，又无法行姑息

26、性手术切除的复发病灶，可行放射治疗和GEMOX方案化疗(2,2-二氟脱氧胞嘧啶核苷，奥沙利铂)。紫杉醇和2,2-二氟脱氧胞嘧啶核苷已被证实在复发、顺铂抵抗等难治性生殖细胞肿瘤中有积极的治疗作用，并且两种药物与顺铂有协同作用。表5 标准VIP, TIP和VeIP化疗方案VIP剂量和用法时间周期顺铂/ cisplatin20mg/(m2d)，第15天21天依托泊甙/etoposide75100mg/(m2d)，第15天异环磷酰胺/ifosfamide1.2g/(m2d)，第15天TIP剂量和用法时间周期紫杉醇/ paclitaxel250mg/(m2d) 第1天持续24小时输注28天异环磷酰胺/i

27、fosfamide1.5g/(m2d) 第25天顺铂/cisplatin25mg/(m2d) 第25天VeIP剂量和用法时间周期长春碱/ vinblastin0.11mg/(m2d)，第1、2天21天异环磷酰胺/ifosfamide1.2g/(m2d)，第15天顺铂/cisplatin20mg/(m2d)，第15天GEMOX化疗方案GEMOX剂量和用法时间周期2,2-二氟脱氧胞嘧啶核苷/ gemcitabine 10001250mg/(m2d)，第1、8天21天奥沙利铂/oxalipatin130mg/(m2d)，第1天2手术治疗 挽救性手术主要包括RPLND、保留神经的RPLND和远处残余灶

28、切除术。根据睾丸淋巴引流途径，左侧睾丸的主要淋巴引流不越过腹主动脉，故左侧睾丸肿瘤从左向右转移的机会很小，左侧睾丸肿瘤可经左侧结肠旁沟入路行单侧RPLND。右侧睾丸肿瘤常常有对侧淋巴结受累，需经右侧结肠旁区进路行双侧RPLND。传统的RPLND损伤了腹下神经和盆神经丛，几乎所有的患者术后都会出现阳痿、射精障碍或者不育，而保留神经的RPLND引起的并发症少，尤其是阳痿、射精功能障碍会大大减少，两者在肿瘤复发率方面并无明显差异。对于远处复发病灶，可以直接行手术切除或者放化疗后再行手术切除。精原细胞瘤患者经检查证实已有腹膜后淋巴结复发灶者，在放射治疗或化学治疗后仍有界限清楚的肿块时也可进行RPLND

29、。此手术目的在于进行准确的病理分期和治疗腹膜后转移淋巴结。非精原细胞瘤经以顺铂为基础的联合化疗后，1/3的2cm的腹膜后残余病灶仍有肿瘤组织存活，因此，完整切除复发病灶或者放化疗后的残余灶能有效降低再次复发率。如果肿瘤标志物进行性升高，上述各种化疗方案疗效不佳，并且能够完整切除影像学可见的肿瘤组织时，也可行手术切除残余肿瘤组织，术后约25患者能获得长期生存。(五) 睾丸肿瘤脑转移的治疗睾丸肿瘤脑转移通常是全身转移的一部分，单纯脑转移者少见。初次诊断时已有脑转移者长期生存率较低，复发患者出现脑转移预后更差，5年生存率仅2%5%。这类患者首选化疗，联合放疗对该类患者更有益，即使对化疗有完全反应的也

30、推荐联合放疗。对持续存在的孤立性脑转移灶，综合全身情况、原发肿瘤的病理类型和转移灶的部位，也可考虑手术治疗。七、睾丸生殖细胞肿瘤随访有关睾丸生殖细胞肿瘤病人的随访国内尚无大规模的统计数据，参考欧美相关资料就随访相关因素归纳总结如下。随访的目的：发现复发的病灶：资料表明50%复发的TGCTs患者仍可治愈，主要取决于复发形式和分期。晚期复发(完全缓解2年后复发)的患者，对化疗耐药性较高，预后差。研究表明，通过监测血清肿瘤标志物以及影像学检查可以较好的监测TGCTs的复发。CT扫描的密度以810mm较好，否则易出现假阴性结果。血清肿瘤标志物(AFP和/或HCG)在大约2/3的非精原细胞瘤复发患者以及

31、约1/3的精原细胞瘤复发患者中会升高。LDH是预测肿瘤转移的重要指标，但用于预测复发还有争议。由于一些复发患者的肿瘤标志物并不升高，因此临床体检和影像学的随访亦非常重要。发现第二原发肿瘤病灶：目前关于对侧睾丸原发肿瘤的监测还缺乏特异性的监测指标。危险因素有：睾丸下降不全、不育症、睾丸萎缩、睾丸微小结石、发病年龄轻等。一般不推荐做对侧睾丸活检，但由于睾丸萎缩是第二原发病灶的主要危险因素，所以建议当睾丸体积小于12ml时可作对侧睾丸活检(化疗前或化疗结束2年后)。监测化疗或/和放疗的毒副作用：睾丸肿瘤患者放化疗后的远期危险因素主要有心血管疾病、继发肿瘤以及感觉神经障碍等。监测远期心理健康：由于睾丸

32、肿瘤的治疗可能会对性功能有影响，随访可帮助这些患者重建信心。监测放射反应。随访原则上包括临床体格检查、血清肿瘤标志物和影像学检查，第三项由于各国的情况不同而有所变化。总的原则是有效经济而且对人体的副作用小。胸部CT检查由于价格昂贵、射线高于胸片约400倍，而胸片对1cm以上的肺部病灶效果又很可靠，所以胸部随访首先推荐胸片检查。腹部、盆腔随访仍然推荐CT检查。PET-CT虽然对肿块分类的准确性(约为56%)高于CT(约为42%)，然而灵敏度较低且费用高，一般不予推荐。随访的时间应和肿瘤复发的最大风险及肿瘤本身的自然特性相一致，检查应该对肿瘤复发有很好的指导性，并且具有较好的阴性和阳性预测值。由于

33、大多数肿瘤在治疗后2年内复发，应密切监测。2年后复发者也有报道，因此对于该类患者也应每年随访。此外治疗的效果和病灶的大小相关，所以对无症状肿瘤患者也应进行详细检查。同时对于化放疗后的并发症也需密切观察。（一）期精原细胞瘤的随访大约75%的精原细胞瘤为期病变，15%20%患者腹膜后有淋巴结影像表现，5%患者有远处转移。复发率波动于1%20%，主要取决于根治性睾丸切除术后治疗的选择。睾丸网膜的侵犯、瘤体大于4cm、年龄小于30岁以及病理分期T2以上等也是危险因素。资料统计显示，如无危险因素，则复发的危险概率为12%；存在1个因素，复发危险概率为15%；存在2个因素，复发危险概率为30%。2年内复发

34、率为15.2%19.3%，2年后复发较少，但也有报道6年后复发的。复发的部位依次为腹主动脉旁淋巴结、纵隔、锁骨上淋巴结以及肺。仅有30%的精原细胞瘤患者复发时有肿瘤标志物阳性反应。80%的期精原细胞瘤病人单纯行根治性睾丸切除术后即可达到治愈，而另外20%的患者将从术后辅助治疗中受益。根治性睾丸切除术后的治疗有监测、腹膜后放疗和辅助化疗，放疗和化疗均很敏感，生存率可达99%，每种治疗的费用和副作用各异。大约只有30%的精原细胞瘤患者表现为HCG升高，所以随访时完全依靠血清肿瘤标志物并不可靠。1. 期精原细胞瘤放疗后随访 统计显示，术后配合辅助放疗的治愈率可达到97%100%，26年的复发率为0.

35、25%1%。虽然也有晚期复发的报道，但复发最常见于治疗后的18个月内。复发部位主要在横膈上淋巴结、纵隔、肺或骨。少数患者肿瘤会在腹股沟、髂外淋巴结复发。放疗的副作用包括生精能力减弱、胃肠道症状(消化性溃疡)和继发性肿瘤。50%患者可出现中等度的毒性反应。腹主动脉旁淋巴结放疗后2年内应每3个月临床体检及肿瘤标志物监测，第3年每半年复查一次，以后每年一次直至5年随访结束。每年复查盆腔CT一次(如有临床指征，则根据需求检查)，第5年结束随访前再复查。胸片复查3年内应每年二次，以后每年一次直至随访结束。2. 期精原细胞瘤化疗后随访（表6） 期精原细胞瘤术后行辅助化疗的复发率较低，一组长期随访报告表明，

36、复发率约为3%。另一组5年的随访报道显示复发率为6.1%，其中80%的复发发生在腹部，而腹主动脉旁淋巴结放疗的患者则很少有腹部复发。鉴于辅助化疗后，仍有发生腹膜后迟发缓慢生长的畸胎瘤的风险，故仍需行腹部CT检查。因此，推荐化疗后3年内每年复查胸片2次，5年随访结束前再检查。第一年腹部CT检查2次，以后每年检查一次，如有阴囊侵犯或盆腔手术史，需做盆腔CT检查。临床检查和肿瘤标志物检查的时间为化疗后1个月， 2年内每3个月复查一次，第3年每6个月复查一次，以后每年一次，直至5年随访结束。也有人认为随访应持续到10年。表6， I期精原细胞瘤放、化疗后患者的随访：1年2年34年510年体检每4月每4月

37、每6月每年肿瘤标记物每4月每4月每6月每年胸片每6月每6月每年每年腹部盆腔CT每6月每6月每年每年（二）期非精原细胞瘤术后的随访（表7）大量的研究显示根治性睾丸切除术后临床期NSGCT患者的复发率为30%，其中约80%在随访的12个月内复发，有12%的患者在第2年复发，在第3年复发的比例为6%，复发率在第4年和第5年降至1%，偶尔也有在更长时间后复发的报道。35%的患者在复发时血清肿瘤标志物正常，约20%的患者复发的病灶位于腹膜后，10%左右位于纵隔和肺。治疗措施的选择：密切监测，保留神经的腹膜后淋巴清扫术，辅助化疗。随访日程表因选择的治疗措施不同而不同。（1）术后监测患者的随访：如果患者愿意

38、并且服从监测，可以进行长期随访(至少5年)。在密切监测的措施下，30%患者可能复发，复发大多发生在2年内，有报道19%的患者出现胸部复发灶，并且胸片呈阳性改变。因此，胸部CT扫描仅在有必要时检查，推荐进行胸片复查。随访推荐术后2年内尤其是第一年需密切监测。第一年每3个月进行临床体检、瘤标和胸片检查。有研究表明，一年2次CT检查和5次CT检查无明显统计学差异。因此，推荐第一年每6个月做腹部盆腔CT检查。表7， I期非精原细胞瘤监测患者的随访：1年2年35年610年体检每3月每3月每6月每年肿瘤标记物每3月每3月每6月每年胸片每6月每6月必要时必要时腹部盆腔CT第3、12月必要时必要时必要时（2）

39、术后化疗患者的随访：研究显示辅助化疗效果较好，复发率约为3%4%，大多数发生在2年内，且有发生腹膜后畸胎瘤的报道，因此推荐化疗后2年内做腹部CT检查，2年后在有必要时检查。（3）腹膜后淋巴结清扫术后患者的随访（表8）：RPLND后腹膜后复发的患者较少，如果复发，一般发生在胸部、颈部和手术切缘。无淋巴转移的病例，复发率在10%13%，大多发生在第一年，因此，术后第一年需每3个月复查胸片。此外，RPLND后腹膜后复发率低的前提是精准而完全的腹膜后淋巴结清扫术，推荐术后2内做腹部盆腔CT检查。表8： I期非精原细胞瘤RPLND或化疗后患者的随访：1年2年35年610年体检每3月每3月每6月每年肿瘤标

40、记物每3月每3月每6月每年胸片每6月每6月必要时必要时腹部盆腔CT每年每年必要时必要时（三）a/b期进展(转移)性生殖细胞肿瘤的随访进展(转移)性生殖细胞肿瘤病灶的范围和对治疗的反应与生存率相关。通常情况下N分期越高，则越容易复发，原发肿瘤的体积也影响NSGCT患者治疗的结果。在期NSGCT患者中，不管采取什么治疗方法，若复发能及早发现，仍可以达到97%的存活率。化放疗在大多数病人中能达到较好的疗效。以顺铂为基础的联合化疗及手术可以达到65%85%的治愈率，主要取决于最初的病灶范围。化疗完全敏感的患者大约为50%60%，另外20%30%患者化疗后再经过手术治疗仍可以达到无疾病状态。进展性NSG

41、CT患者治疗失败的原因主要有：大体积病灶对化疗完全不敏感或是化疗后没有清除残余畸胎瘤，另有约8.2%的患者发生了化疗耐药。a/b期进展性生殖细胞肿瘤化放疗后随访策略：临床检查、肿瘤标志物和胸片的检查时间推荐治疗后3年内每3个月复查一次，以后每半年复查一次，直至5年，以后每年一次。腹部盆腔CT扫描仍推荐每年2次检查。（四）c-期进展(转移)性生殖细胞肿瘤的随访（表9）患者在化放疗后常有肿瘤残留，通过外科手术很难去除，如果肿块大于3cm，PET-CT诊断价值较高。建议每半年作CT检查。表9：进展期生殖细胞瘤患者的随访1年2年35年5年以后体检每3月每3月每6月每年肿瘤标记物每3月每3月每6月每年胸

42、片每3月每3月每6月每年腹部盆腔CT*每6月每6月每年每年胸部CT*必要时必要时必要时必要时头颅CT*必要时必要时必要时必要时*为可选择，如果有腹膜后畸胎瘤存在，应每年检查腹部盆腔CT，化疗后肿瘤仍超过3cm，应在3个月后复查相应部位CT以检查肿瘤的进展情况。必要时作PET-CT检查。如果胸片提示异常，应做胸部CT检查。如出现头痛等脑部神经症状，应做头颅CT检查八、睾丸非生殖细胞肿瘤睾丸非生殖细胞肿瘤较为少见，仅为成人睾丸肿瘤的2%4，但种类较多，性索/性腺间质肿瘤占该组肿瘤的大部分，其中以睾丸间质细胞瘤和支持细胞瘤为主。具体分类参见睾丸肿瘤的分类部分。 (一) 睾丸间质细胞瘤睾丸间质细胞瘤又

43、称Leydig细胞瘤，是来源于睾丸间质细胞的一种罕见肿瘤，由Saechi首先描述，多为良性，只有1020可能出现恶变，且多为成人型。目前睾丸间质细胞瘤的发生原因尚未清楚。1流行病学 Leydig细胞瘤占成人睾丸肿瘤的13，占婴幼儿和儿童睾丸肿瘤的3。成人发病年龄主要集中在3060岁，儿童高发年龄为39岁。约3%的Leydig细胞瘤为双侧性，偶伴有Klinefelter综合征。 2病理学 Leydig细胞瘤通常边界清楚，直径超过5cm，实性，黄色至褐色，约30伴有出血和/或坏死。Leydig细胞瘤的细胞呈多角形，胞质丰富且多为嗜酸性，偶见Reinke结晶，核排列整齐，可见大量具有管状嵴的线粒体。

44、细胞表达波形蛋白、抑制素、蛋白S100、类固醇激素、钙视网膜蛋白和细胞角蛋白(局部)。大约10的Leydig细胞瘤为恶性肿瘤，常伴有以下特征：肿瘤大于5cm，细胞异型性明显，有丝分裂活性增加(每10个高倍视野大于3个)，MIB-1表达增加(恶性为18.6%，良性为1.2%)，组织坏死，血管侵袭，边缘浸润，病变蔓延至睾丸实质外，DNA非整倍体。3诊断 常表现为无痛性睾丸肿大或偶然发现。由于Leydig细胞瘤的细胞可产生睾酮、雌激素、黄体酮和皮质类固醇等，所以患者可能出现与肿瘤细胞分泌的激素相关的症状。近80%病人伴有激素水平紊乱，雌二醇水平升高而睾酮水平下降，也有报道黄体生成素(lutenizi

45、ng hormone, LH)和卵泡刺激素(follicle stimulating hormone, FSH)水平升高，但是甲胎蛋白、人绒毛膜促性腺激素、乳酸脱氢酶和血清胎盘碱性磷酸酶等睾丸生殖细胞肿瘤标志物常为阴性。30左右病人出现男性女乳症。3病人为双侧性。临床诊断要点应包括肿瘤标志物、激素水平(至少睾酮、LH和FSH，此外还可包括雌二醇、孕酮和皮质醇等)、双侧睾丸的超声检查、胸部和腹部CT检查。当超声提示为界限清晰、血流丰富的低回声小结节时应考虑Leydig细胞瘤的可能，但是其形态也多种多样，也难与睾丸生殖细胞肿瘤相鉴别。在所有出版的资料数据中统计显示转移率只要10%，但是在三个大样本

46、长期随访病例发现，83例中18例(21.7)出现肿瘤转移，老年病人是恶性肿瘤的潜在人群。4鉴别诊断 Leydig细胞瘤发病率低，肿瘤体积小，临床上不易与其他睾丸疾病相鉴别，主要通过病理确诊。肿瘤良恶性的鉴别也有一定困难，绝大多数为良性，1020为恶性，且以成人型多见，恶性肿瘤患者多出现男性女乳症等激素水平异常，但是鉴别点还是主要参考病理，Reinke晶体也不能作为良恶性肿瘤的鉴别。病理诊断时还要注意与睾丸间质细胞增生、睾丸肾上腺迷离瘤等鉴别，一般可以根据其发病部位、曲细精管生精现象正常与否及瘤细胞的结构形态得以区别。5治疗 由于Leydig细胞瘤是一种很少见的肿瘤，很难确定其是否为良性肿瘤，所

47、以对病人治疗和随访带来很大困难。对于睾丸实质内小体积肿瘤，尤其出现男性女乳症或激素异常的病例，非生殖细胞肿瘤应当被考虑，应避免立刻行根治性睾丸切除术，而考虑行术中冰冻切片，争取术中明确肿瘤良恶性，确定行保留睾丸组织的肿瘤切除术还是睾丸根治性切除术。一般青春期前的Leydig细胞瘤病人常常表现为良性过程，尽量行保留睾丸组织的手术，仅行病灶切除术。保存患侧睾丸对于男性的外观、心理健康具有重要意义。对于青春期后发病的病人应当行根治性睾丸切除术，在间质肿瘤出现恶性病理特征时，尤其是老年患者，推荐行根治性睾丸切除术和腹膜后淋巴结清扫术以防止肿瘤转移。对于晚期恶性Leydig细胞瘤也只能采取手术、放疗和化

48、疗的综合治疗。6随访 对于良性Leydig细胞瘤应定期行胸部和腹部CT检查，定期测定睾酮和雌激素的水平。目前大部分病例资料中都缺少随访资料，转移性肿瘤缺少致死性因素调查。 (二) 睾丸支持细胞瘤1流行病学 睾丸支持细胞瘤又称Sertoli细胞瘤，仅占睾丸肿瘤的1%以下，平均诊断年龄为45岁，20岁以下发病罕见。偶出现在雄激素不敏感综合征和Peutz-Jeghers综合征患者中。2病理学 睾丸支持细胞瘤病灶局限，外观呈黄色、褐色或白色，平均直径3.5cm。镜下肿瘤细胞呈嗜酸性，胞浆含空泡；细胞核边界清楚，可有包涵体；细胞排列成管状或团状，也可呈索状或网状；细胞间质完整，成细管状；少数病例间质硬化

49、明显。肿瘤细胞表达弹性蛋白、角蛋白、抑制素(40%)和S-100蛋白(30%)。恶性支持细胞瘤占10%22%，目前仅不足50例报道。 恶性支持细胞瘤的证据包括：体积大于5cm，细胞核核仁多型性，有丝分裂活性增加(大于5/HP)，坏死和血管侵犯。3诊断 睾丸支持细胞瘤通常表现为睾丸肿大或超声检查偶然发现，分为经典型、大细胞钙化型和硬化型三个亚型。大多数经典型支持细胞瘤为单侧、单发，有时可见男性乳房发育，但激素水平紊乱比较少见，AFP、HCG、LDH 和 PLAP等睾丸生殖细胞肿瘤标志物常为阴性。诊断性检查包括肿瘤标志物、激素水平(包括睾酮、LH、FSH，如果仍未确诊，还可进行雌二醇、孕酮、皮质醇

50、等的检测)、双侧睾丸超声、胸腹部CT等；超声上通常呈低回声且具有多种图像表现，所以仅通过超声检查不能与生殖细胞肿瘤相鉴别。大细胞钙化型通常见于青年男性，可同时伴有遗传性综合征(Carney综合征和Peutz-Jeghers综合征)，40%左右患者存在内分泌紊乱。44%的患者双侧发病，可同时发生，也可先后发生。28%的患者表现为多灶性。目前最大规模、最长时间的随访调查发现，7.5%患者初步诊断为“恶性”肿瘤，而11.7%患者在随访中出现了转移。出现转移的患者通常为高龄、肿瘤较大、同时含有一个以上恶性肿瘤的征象。大细胞钙化型因具有钙化灶，超声表现为强回声，具有特征性图像表现。20%左右的硬化型支持

51、细胞瘤为恶性，但是出现转移很少见。4治疗 体积小无症状的睾丸肿瘤很容易被诊断为生殖细胞肿瘤而行根治性睾丸切除术。目前一般推荐对于较小睾丸肿瘤可先行睾丸部分切除术，得到最终病理后再做进一步处理，尤其对于具有男性乳房发育、激素紊乱、钙化超声图像(具有钙化灶的小而局限的肿瘤)等明显支持细胞肿瘤征象的肿瘤患者。如果最终病理提示为非间质细胞肿瘤(如生殖细胞肿瘤)可二次行根治性睾丸切除术。当然睾丸部分切除术的前提是必须要保证保留的睾丸组织有足够的内分泌功能。对于既往有恶性肿瘤病史，尤其高龄的支持细胞瘤患者，为预防肿瘤转移可行根治性睾丸切除术和腹膜后淋巴结清扫术。没有恶性肿瘤征象者可进行个体化随访(由于没有

52、特异的肿瘤标志物，最好选择CT检查)，如果已有淋巴结、肺、骨等处转移，支持细胞瘤对放化疗不敏感，预后很差。5随访 由于缺少大量病例随访资料，目前还没有有效的随访方案可供选择。(三)颗粒细胞瘤颗粒细胞瘤(granulosa cell tumor，GCT)属于性索间质肿瘤的一种，有2种不同的类型：幼年型和成人型。发生在成人睾丸的颗粒细胞瘤均为成人型，是一种潜在恶性肿瘤；幼年型是一种良性肿瘤，其临床行为不同于成人型。睾丸幼年型颗粒细胞瘤（juvenile granulosa cell tumor，JGCT）是最常见的良性先天性睾丸肿瘤之一，多发生在6个月以内的新生儿或婴幼儿(约50%)，平均诊断年龄

53、为1个月。睾丸幼年型颗粒细胞瘤约占12岁以下男性儿童原发睾丸肿瘤的3%，双侧发病者非常罕见。典型表现为较小(7cm、有丝分裂活性增加、坏死范围增大、淋巴管浸润。免疫组化(Vimentin阳性，上皮膜抗原阴性，细胞角蛋白+/-)在颗粒细胞瘤的诊断上作用有限，特别是在年龄较大的病例。虽然成年型颗粒细胞瘤多数具有良性生物学行为，但有潜在远处转移的能力(20%)，所以该类患者均推荐根治性睾丸切除术。淋巴结转移者也可有较长的生存时间，但远处转移者往往疾病进展迅速，常数月后死亡，总体生存率极低。对颗粒细胞瘤患者的治疗除根治性睾丸切除术外还要进行详细的临床和组织病理学检查以排除远处转移，评估其恶性潜能，进一

54、步确定进展性肿瘤的治疗方案。目前为止，对于睾丸颗粒细胞瘤远处转移尚无标准的治疗方案。多种治疗方法的联合应用可能对进展性恶性睾丸成人型颗粒细胞瘤有一定效果。(四) 睾丸泡膜细胞瘤/纤维瘤发病年龄567岁，平均年龄31岁。常表现为单侧阴囊肿胀，有时伴有阴囊疼痛。没有激素相关的症状。目前尚没有睾丸纤维瘤转移和复发的报道。肉眼观：睾丸纤维瘤直径从0.8cm7cm，平均2.7cm。瘤体实性、界限清晰、黄灰相间团块，没有坏死和出血。重要特征是厚的纤维包膜，将瘤体与睾丸实质分离。囊性包裹比较罕见。镜下观：瘤体含有短的交织状或席纹状排列的梭形细胞，细胞质中到大量不等，纤维胶原间质较少，血管丰富。有丝分裂像可见

55、，没有颗粒细胞或Sertoli细胞。睾丸实质正常或轻度精子发生减少。免疫组化：vimentin阳性、平滑肌肌动蛋白阳性、细胞角蛋白阴性、S-100蛋白阴性、结蛋白阴性、CD99/MIC2阴性、CD34阴性。 (五) 其他性索/性腺间质肿瘤性索/性腺间质肿瘤可能以未完全分化型或混合型存在。对于未完全分化型的性索/性腺间质肿瘤尚无临床经验，未见有转移的报道。在混合型性索/性腺间质肿瘤中所有组织成分均应该报告，肿瘤的临床行为可能由肿瘤含量最多或最具侵袭性的成分来表现。(六) 含有生殖细胞和性索/性腺间质的肿瘤(性腺母细胞瘤)性腺母细胞瘤是一种罕见肿瘤，常伴有性腺发育不全。大多数(约80%)患者合并有尿道下裂和隐睾。性腺母细胞瘤是一种良性肿瘤，但具有发展成精原细胞瘤和其他侵袭性生殖细胞肿瘤的潜能。组织病理学