第5章难治性多发性骨髓瘤

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1、第五章 难治性多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤（miltiple myeloma，MM）是一种起源于浆细胞的恶性克隆性疾病，表现为浆细胞过度增殖，分泌单克隆免疫球蛋白（M蛋白），与之同时正常免疫球蛋白减少，并且出现广泛的溶骨改变。该病是血液系统的常见肿瘤之一，其发病率占全部血液系统肿瘤的10%左右。本病常见于中老年人，多数在50岁以后发病，仅有不到30%的患者在40岁以前发病。近年来，随着社会老龄化的进程以及人们对该病的认识不断深入和提高，发病率有所增长；另一方面，本病的发病年龄也逐步有年轻化的趋势，临床中也可以看到个别青壮年患者。到目前为止，多发性骨髓瘤仍是一种无法彻底治愈的疾病，患者的平均生存期仅

2、4-6年。一. 难治原因分析（一）.发病机制复杂多样 目前认为，多发性骨髓瘤的发病机制极为复杂，涉及到各种黏附分子、信号传导途径和细胞因子。多项研究表明，新生血管形成在MM的发生发展中起着重要作用，血管密度越高，浆细胞增殖速度越快。在促进MM微血管形成的众多细胞因子中，血管内皮生长因子（VEGF）占有重要地位。VEGF可以通过MARK信号途径促进骨髓瘤细胞增殖，依赖PKC促进骨髓瘤细胞的有丝分裂。此外，VEGF还可以直接或间接刺激其他细胞因子（如IL-6、TNF-、IL-1）的产生。除VEGF外，成纤维细胞生长因子（FGF）和基质金属蛋白酶（MMP）在促进MM新生血管形成方面也具有重要作用。V

3、acca等发现，活动期MM患者的浆细胞可以产生较多的FGF-2，在浆细胞介导的血管形成中起一定作用。同时，活动期MM患者浆细胞及微血管在骨髓基质内外的弥散、浸润与MMP有关。IL-6是骨髓瘤细胞生存最重要的细胞因子，许多细胞因子均可通过影响IL-6的分泌促进骨髓瘤细胞增殖。在MM中可以检测到许多黏附分子（如CD54、CD56、CD44等）的异常表达。骨髓瘤细胞通过这些黏附分子黏附于骨髓基质细胞，使肿瘤细胞和基质细胞产生大量IL-6，一方面加速瘤细胞增殖，另一方面激活破骨细胞引起溶骨病变。近年来还发现，核因子B（NF-B）是IL-6旁分泌中最重要的转录启动因子，TNF-也可以通过激活NF-推荐精

4、选B而诱导肿瘤细胞增殖。NF-B还可以介导黏附分子（ICAM、VCAM等）的转录和表达。上述各种错综复杂的因素均可以影响骨髓瘤细胞的生长，以至于任何单方面的药物干预都难以全面彻底地控制肿瘤细胞，因此给MM的治疗带来了极大困难。（二）.原发或继发耐药 原发耐药是指患者在初治过程中即使接受治疗病情仍然继续进展，或者尽管病情处于相对稳定状态，但对诱导治疗无反应。继发耐药是指在初治时有治疗反应，但在后来的治疗过程中疾病出现进展。大约30%-50%的MM患者在初治时即表现出对化疗无效，即使有效者最终也难免复发。目前认为，MM患者耐药的机制主要有如下3个方面：.靶部位血药浓度降低：药物转运蛋白的存在使细胞

5、内药物被不断泵出，导致作用靶点局部的血药浓度降低。此外，由于谷胱甘肽及其相关酶类的作用加速了药物代谢，也使血药浓度有所下降；.药物靶向变异：主要包括靶基因突变以及DNA修复加快等；药物诱导的凋亡过程被抑制：IL-6、Fas/FasL途径改变以及骨髓微环境中的黏附分子等都可以阻止药物诱导的肿瘤细胞凋亡。在上述耐药机制中，最主要也是研究得最多的是多药耐药（multi-drug resistance，MDR）。耐药细胞的细胞膜上过度表达mdr-1基因产物（一种相对分子质量为170000的膜糖蛋白），这种P糖蛋白可以依赖ATP获得能量，将药物泵出细胞外。当肿瘤细胞对某一药物发生耐药后，会对结构和功能完

6、全不同的其他药物也发生耐药。检测发现，初治患者P糖蛋白阳性率不超过10%，明显低于复治患者，且初治患者浆细胞表面P糖蛋白的表达率与对初次化疗的敏感性呈负相关。MM患者对常规治疗药物中的长春碱类、蒽环类以及鬼臼类药物的耐药都与P糖蛋白有关。此外，骨髓瘤细胞增殖速度缓慢，对细胞毒药物的敏感性不及增殖迅速的肿瘤细胞。同时，微小残留病灶的存在成为MM容易反复复发的根源，大大降低了患者的无病生存期和治愈率。（三）.疾病早期难以发现，容易漏诊多发性骨髓瘤起病隐匿，进展缓慢，早期症状千变万化，往往易被患者或医生忽视，或被误诊为其他疾病。部分患者首发症状为腰腿痛，常常自认为是老年性骨质疏松，即使前往医院也往往

7、就诊于骨伤科，加之部分其他专业的医生对多发性骨髓瘤认识不足，警惕性不高，忽视了针对该病进行必要的进一步检查。有的患者早期仅仅表现为轻度贫血，或者因为蛋白尿或肾功能不全而被当作肾脏疾病诊治。更有患者因严重溶骨病变引起病理性骨折为首发症状，但因对本病没有足够的重视而贻误治疗时机。还有的病人因感染、胸腹水等症状起病，更是难以早期明确诊断。此外，MM的诊断技术，尤其是M蛋白的鉴定在我国还不是非常普及，能够及时、正规、有效得到治疗的MM患者非常有限。鉴于上述原因，大多数多发性骨髓瘤患者在最后确诊时疾病多已发展至中晚期，这在一定程度上也增加了治疗难度。推荐精选（四）.并发症多，患者对治疗的耐受性差本病易并

8、发各种器官系统损害，常见并发症包括：骨质破坏、肾功能不全、高钙血症、感染、造血功能损害、高黏滞综合征、淀粉样变以及神经系统损害等等。这些并发症的产生主要是由于大量M蛋白在组织器官中沉积或在血液中循环，正常的免疫球蛋白水平下降以及骨髓瘤细胞直接浸润所造成的。其中，肾功能不全和感染往往是MM患者死亡的重要原因之一。由于这些并发症的存在使得患者的一般状况较差，在治疗中需要考虑和处理的问题繁多，加之病人多为老年患者（平均初诊年龄65岁），合并其他基础疾病（如高血压、糖尿病、心脏病等）的几率较高，难以耐受大剂量的放、化疗，限制了细胞毒药物和糖皮质激素的应用，在一定程度上影响了治疗效果。二临床表现及辅助检

9、查（一）.临床表现1贫血 患者常表现为正色素正细胞性贫血，可由多方面因素引起，如肿瘤细胞浸润骨髓、肿瘤细胞分泌的IL-6等细胞因子抑制造血功能、肾功能损害导致内源性促红细胞生成素产生减少以及红细胞本身寿命缩短等。2感染 许多多发性骨髓瘤患者是由于出现急性感染就诊而被发现的。由于患者正常免疫球蛋白降低，使体内抗体产生减少，表现为体液免疫缺陷，容易出现反复感染。一般常见感染部位为呼吸道和泌尿系统。病原菌多为肺炎球菌、流感嗜血杆菌、单纯疱疹病毒等。3肾功能损害 50%的患者早期因浮肿、血尿、蛋白尿而至肾脏科就诊，甚至被长期误诊为慢性肾炎、肾病综合症、间质性肾炎等。引起肾脏损害的主要原因是M蛋白在肾组

10、织中沉积，免疫球蛋白轻链从肾小球滤过后又肾小管重新吸收，造成肾小管损害。此外，高钙血症、脱水、高尿酸血症、感染毒素等都是加重肾脏损害的因素。推荐精选4骨痛 大约75%的患者在就诊时有骨痛，有的患者有半年以上的反复背痛史。疼痛部位多为腰背部，起初较轻微，呈间歇游走性，活动后可加重。数周或者数月后逐渐发展为持续性疼痛，甚至出现病理性骨折，如胸腰椎压缩性骨折或锁骨、肋骨等骨折。5高尿酸血症及高钙血症 由于肿瘤细胞溶解、溶骨改变以及肾功能损害，患者多出现高尿酸血症和高钙血症。严重高钙血症者可出现恶心、呕吐、烦躁、脱水，神志模糊甚至昏迷。6出血倾向 多表现为皮肤紫癜和黏膜渗血，晚期患者可以出现内脏及颅内

11、出血。引起出血的原因主要是血浆中的单克隆免疫球蛋白（M蛋白）包裹血小板和凝血因子，使血小板黏附聚集能力下降，干扰凝血因子的功能，尤其是影响纤维蛋白单体聚集。此外，由于肿瘤细胞浸润骨髓，引起血小板数量下降以及血黏度增高，微循环受影响，毛细血管脆性增大，加重出血。7高黏滞综合征 由于血清免疫球蛋白显著升高，血黏度增加，尤其是当IgG超过50g/L，IgA超过70g/L，IgM超过40g/L时常出现头晕、乏力、恶心、视物模糊、手足麻木、皮肤紫癜等症状，严重者还可以出现呼吸困难、充血性心力衰竭和昏迷等。8多发性神经病变 多发性骨髓瘤患者中有5%-15%伴有周围神经炎，可能与M蛋白作用于神经鞘膜有关，临

12、床上表现为非对称性运动和感觉神经病变，肌肉无力、肢体麻木和痛觉迟钝等。9淀粉样变 大量M蛋白的轻链可变区片段或者整个单克隆轻链沉积在组织中，引起相应的器官功能障碍。表现为乏力、体重减轻、水肿、呼吸困难、皮肤黏膜出血以及舌、腮腺、肝脾肿大等，有时也可发生充血性心力衰竭。IgD型及l轻链型骨髓瘤较易并发淀粉样变。10器官浸润 多发性骨髓瘤出现其他器官浸润的情况较为少见，个别患者可能出现肝脏肿大。在疾病晚期偶可在头颅或肋骨等部位出现软组织肿块。（二）辅助检查推荐精选1血象 多有正色素正细胞性贫血，可随病情进展而加重。至晚期可以出现全血细胞减少。2骨髓象 骨髓增生活跃，浆细胞比例达10%-95%。骨髓

13、瘤细胞常成堆分布，形态大小不一，可发现双核或三核浆细胞，少数可见多核浆细胞。当浆细胞比例小于10%时，细胞形态畸形显得尤为重要。3血清蛋白检查 血清球蛋白升高，白蛋白多降低。血清蛋白电泳显示在g区带之前或在a2与b之间出现单株峰（M蛋白），即为单克隆免疫球蛋白，而正常g球蛋白减少。少数患者血清蛋白电泳未见M蛋白，但尿中出现大量免疫球蛋白（本周蛋白），属于轻链型MM。仅有1%左右患者在血清和尿中均无M蛋白出现，属于不分泌型MM。进一步还可通过免疫固定电泳鉴定M蛋白的成分和类型。4影象学检查 X线摄片可以发现颅骨、脊柱、骨盆、肋骨、锁骨、股骨上段等扁平骨部位存在溶骨性改变，表现为单个或多个圆形或椭

14、圆形穿凿样透光缺损区，边缘清晰，周围无新骨形成。MRI对早期溶骨性改变更为敏感，可发现X线摄片尚无法检出的病灶。5其他生化指标（1）红细胞沉降率（ESR） 因M蛋白包裹红细胞，使其表面的电荷排斥力降低，红细胞呈缗钱状排列，使红细胞沉降速率增块。（2）血清乳酸脱氢酶（LDH） MM患者LDH多增加，其升高程度与疾病活动性及严重程度相关。（3）b2微球蛋白 血清b2微球蛋白水平是判断疾病预后与疗效评价的重要指标，其水平高低与疾病活动程度呈正相关。（4）IL-6水平 因MM中肿瘤细胞分泌大量IL-6，故血清IL-6水平往往显著升高，其水平可以反映MM的病情轻重。（5）C-反应蛋白（CRP） 在MM患

15、者中CRP浓度与IL-6水平呈正相关，故活动期患者CRP升高，也可作为病情严重程度与预后的预测指标。 （6）碱性磷酸酶（AKP） 一般正常或轻度升高，此点可与实体肿瘤转移导致的溶骨病变相鉴别。6免疫球蛋白重链（IgH）基因重排 克隆性IgH基因重排可作为骨髓瘤细胞恶性克隆的标志，不受临床分期和免疫类型的影响，也可作为确诊MM的有利依据之一。推荐精选三诊断（一） 诊断标准 多发性骨髓瘤的诊断主要依据如下三点：骨髓中出现大量克隆性增生的浆细胞；血清或尿中出现M蛋白；广泛溶骨病变或骨质疏松。目前国际上MM的诊断标准有多种，至今尚未完全统一，但其本质都围绕上述三点。国内诊断标准如下：1 骨髓中浆细胞大

16、于15%，并可见异常浆细胞或者组织活检证实为浆细胞瘤。2 血清中出现大量单克隆免疫球蛋白（M蛋白），其中IgG35g/L，IgA20g/L，IgM15g/L，IgE2.0g/L，或尿本周蛋白1.0g/24h。3 无其他原因能够解释的广泛溶骨性病变或者骨质疏松。（二） 临床分期 目前临床工作中最常用的是Durie-Salmon分期法，主要评估患者的总体肿瘤细胞负荷：I期：血红蛋白100g/L；血清钙正常；骨骼X线检查正常或只有孤立性溶骨损害；血清M蛋白水平较低：IgG50g/L；IgA30g/L；尿本周氏蛋白4g/24h。II期：各项指标介于I期和III期之间。III期：血红蛋白70g/L；Ig

17、A50g/L；尿本周蛋白12g/24h。每一期又根据有无肾功能损害分为A、B两型：A型肾功能正常，血清肌酐176.8mmol/L；B型存在肾功能损害，血清肌酐176.8mmol/L。（三） 鉴别诊断 1意义未明的单克隆丙种球蛋白血症（MGUS） MGUS多无明显的临床症推荐精选状及体征，血清免疫球蛋白水平呈现单一类型升高，但一般IgG30g/L，IgA90%作为接近完全缓解标准）不足5%。虽然DVd方案可以显著降低患者的新生血管密度，但对无进展生存率并无影响。除脂质体阿霉素外，其他用于MM治疗的脂质体蒽环类药物（如脂质体柔红霉素）也正处于研究当中，初步结果显示是安全而有效的，但迄今尚无与其他方

18、案相比较的详细报道。 其他方案：其他联合化疗方案还包括VMCP、ABCM、VAMP等，大部分是上述药物的不同组合方式。总的来说，化疗应进行至患者达到平台期为止，进入平台期的患者M蛋白稳定在较低水平，无疾病进展表现。患者达到平台期后应定期随访监测，一旦出现疾病进展迹象应重新积极开始治疗。大量研究资料表明，在平台期内继续进行维持治疗并不能显著改善患者的生存状态。3 沙利度胺及其类似物沙利度胺（thalidomaide,反应停）在20世纪50年代曾用于治疗妊娠呕吐，后因导致胎儿畸形而被禁用于孕妇。沙利度胺的作用机制非常复杂，到目前为止还未完全阐明，可能与下列因素有关：抑制血管生成、影响骨髓瘤细胞和骨

19、髓基质细胞的生长、调节细胞因子的分泌和生物活性以及调节细胞间黏附作用等。体外及动物实验证明，沙利度胺具有抗血管生成作用，可以抑制TNF-a，从而减少IL-6的分泌。鉴于新生血管形成和IL-6等细胞因子在MM的发生发展中具有举足轻重的作用，国外研究者在上世纪末本世纪初开始尝试使用沙利度胺单药治疗多发性骨髓瘤，取得了令人鼓舞的效果。推荐精选对复发/难治MM患者而言，传统化疗的疗效非常有限。1999年，美国阿肯色州医科大学（UAMS）首次报道了采用沙利度胺单药治疗169例复发/难治MM患者的II期临床试验结果。在该研究中，沙利度胺的初始剂量为200mg/d，之后每2周增加200mg/d，根据患者的耐

20、受性进行调整，最大剂量为800mg/d。该研究结果显示，在沙利度胺单药治疗8个月后，31%的患者获得部分缓解（M蛋白下降50%），14%的患者获得完全缓解或接近完全缓解，治疗相关死亡率为零。在可评价的79例无细胞遗传学异常的患者中，3年总体生存率（OS）和无事件生存率（EFS）分别为40%和20% ，而具有细胞遗传学改变患者的生存率则相应降低。欧洲和澳大利亚的临床研究也证实，沙利度胺单药治疗可以使30%-40%的难治性MM患者出现治疗反应，患者的生存期普遍延长1年左右。Bergsagel首次采用微阵列分析的方法证明沙利度胺联合地塞米松对MM的所有亚型均有效。对复发/难治性MM患者，沙利度胺联合

21、地塞米松的有效率达到50%左右，与单用沙利度胺相比，患者出现治疗反应的时间提前。对高强度化疗后达到部分缓解的患者给予沙利度胺和地塞米松可以使52%的患者的M蛋白水平下降92%以上。针对移植后复发患者进行的III期临床试验表明，沙利度胺联合地塞米松较单用地塞米松可以获得更高的完全缓解率。Weber等采用沙利度胺联合地塞米松治疗42例原发或继发耐药的MM患者，具体用法为沙利度胺200mg/d,每2周增加200mg/d,最大剂量达800mg/d；地塞米松20mg/m2,d1-d5,d15-d18以及之后每个月的第1-5天。结果显示，24例（52%）患者获得部分缓解（M蛋白下降超过50%），达到缓解的

22、中位时间为1个月，缓解状态持续时间超过10个月。沙利度胺与化疗联合应用的治疗反应率可达60%左右，患者中位生存期接近1年半。沙利度胺联合地塞米松以及化疗可以使MM复治患者的治疗反应率达到50%-70%左右。2003年，Hussein MA采用沙利度胺联合DVd方案治疗50例初治和50例复发/难治MM患者，具体方案为：楷莱 40mg/m2，d1，长春新碱 2mg，d1，地塞米松 40mg/d，d1-d4。同时沙利度胺从50mg/d开始给药，每周增加50mg/d，直至400mg/d。DVd方案每4周重复1次，至少6个疗程，获得最佳治疗反应后再巩固2个疗程。研究结果显示，初治和复发/难治患者的完全缓

23、解率和接近完全缓解率（CR+NCR）分别为46%和47%，超过80%的患者进入疾病稳定状态。由此可见，DVd-T方案能够获得与大剂量化疗同等的治疗反应率，在适当的支持治疗下患者可以安全耐受。推荐精选目前，沙利度胺已被认为是复发/难治MM患者的标准治疗方案之一。鉴于沙利度胺对复发/难治MM患者的疗效肯定，且无明显的骨髓抑制作用，目前开始逐步将其应用于初治患者。初步结果显示，沙利度胺单药治疗初发MM患者可以使1/3的患者的M蛋白水平下降50%左右；如与地塞米松联用可以使70%-80%的患者出现治疗反应。Rajkumar采用沙利度胺联合地塞米松治疗26例初治活动期MM患者，具体方案为沙利度胺200m

24、g/d,每2周增加200mg/d,最大剂量达800mg/d；地塞米松在奇数月40mg/d,d1-d4,d9-d12,d17-20,偶数月d1-d4使用。结果表明，20例患者（77%）的M蛋白降低50%以上。另有2项II期临床试验也证实了上述结论。此外，一项III期试验比较了沙利度胺联合地塞米松与单用地塞米松的疗效，结果也证明了前者的优越性。目前，在美国70%以上的临床医师将沙利度胺联合地塞米松作为非移植MM患者的首选治疗方案。法国和意大利的一些研究小组报道，沙利度胺联合MP方案获得了较高的治疗反应率和完全缓解率，疾病进展时间有所延迟，但是否可以改善总体生存率还有待继续观察。除了在初治和复发/难

25、治患者中的应用外，有研究者还对沙利度胺在干细胞移植后维持治疗中的作用产生了浓厚兴趣。法国研究小组的随机试验显示，将沙利度胺作为移植后的维持治疗可能会显著延长患者的生存期，但是否能够提高患者的总体生存率还无法确定。沙利度胺的不良反应除了上文所述的致畸作用外，还包括嗜睡、头痛、便秘、皮疹等轻微不良反应和周围神经病变、深静脉血栓形成（DVT）、心动过缓、中性粒细胞缺乏和皮肤坏死等3-4级严重毒性反应。尤其是近年来发现，接受沙利度胺联合地塞米松治疗的患者中有15%-20%发生深静脉血栓形成。这一点已经引起了临床工作者的广泛关注，开始观察给予阿司匹林和华法令能否降低DVT的发生率。国外报道，在长期使用沙

26、利度胺的患者中有50%出现心动过缓。服用沙利度胺超过8个月的患者当中有75%可以出现周围神经病变。推荐精选沙利度胺的上述不良反应在某种程度上限制了它的广泛应用。因此越来越多的学者开始开发其类似物，以期在获得同等疗效的基础上尽量降低不良反应的发生率。Revlimid(lenalidomide,CC-5013，Celgene公司生产)是一种比沙利度胺作用更强的免疫调节药物（IMiDs），可以使耐药的骨髓瘤细胞停止生长甚至凋亡，并抑制骨髓瘤细胞与骨髓基质细胞之间的黏附。临床前期资料显示，IMiDs 还可以下调IL-6诱导MM细胞生长刺激时的MARK磷酸化水平。与沙利度胺相比，IMiDs 具有对IL-

27、2和TNF-更强的调节作用。已有证据表明，IMiDs 在一定程度上可以克服MM的耐药性，能够抑制对马法兰、阿霉素、丝裂霉素耐药的MM细胞增殖，抑制率达到20%-35%，对地塞米松耐药细胞株的抑制率达50%，同时还能够增强地塞米松的抗MM活性。24例复发/难治MM患者在接受CC-5013治疗后有17例（71%）的M蛋白水平下降等于或超过25%，获得治疗反应的中位时间为2个月，治疗反应的中位持续时间为6个月。另一项研究在接受过干细胞移植的复发/难治患者中进行，受试者随机分别接受CC-5013 25mg/d，d1-d20或者隔日50mg，d1-d10。初步结果显示前一种给药方法效果更佳，40%的患者

28、M蛋白水平下降达50%以上。在一项I/II期研究中，15例移植后复发、对其他挽救治疗无效的患者在接受CC-5013（每日25mg）治疗后有8例出现疗效反应。目前美国正在进行一项有关CC-5013联合DVD方案治疗复发或难治MM患者的I期随机开放式临床研究，观察不同剂量下CC-5013联合DVD方案治疗的安全性，试验预计将于2005年12月结束。Greipp等报道的II期临床试验显示，CC-5013联合地塞米松对初治MM患者的治疗反应率超过80%，且毒性反应较沙利度胺低。就不良反应而言，CC-5013无嗜睡、便秘或神经病变等副作用，20%左右的患者可能出现3-4级血小板减少或中性粒细胞缺乏。3蛋

29、白酶体抑制剂在动物试验和临床观察中都显示，针对骨髓瘤细胞、骨髓微环境以及骨髓瘤细胞与骨髓基质细胞之间相互作用的新型治疗手段可以克服肿瘤细胞对传统治疗的耐药问题。在最近的3-4年中，蛋白酶体抑制剂bortezomib开始进入临床应用，并且在复发难治MM患者中取得了可喜的疗效。目前研究者正致力于研究将这种药物单独或者联合传统治疗应用于早期MM患者，以使其获得更好的临床转归。推荐精选26S蛋白酶体是一种大分子的细胞内腺苷5-三磷酸依赖性蛋白酶，可以通过泛素系统降解和活化多种调节蛋白，如细胞周期调节蛋白、细胞凋亡调节蛋白以及转录因子抑制蛋白等。蛋白酶体抑制剂通过抑制催化中心的活性阻断大量调节蛋白降解，

30、引起细胞内信号系统发生紊乱，使细胞周期循环停止最终导致细胞凋亡。蛋白酶体在肿瘤增殖、药物耐药性和免疫监控方面具有的重要调节作用使之成为肿瘤靶向治疗的一个新亮点。Bortezomib（以前称为PS-341）是第一个进入临床应用的蛋白酶体抑制剂，它是一种硼酸盐二肽，可以抑制蛋白酶体的糜蛋白酶活性。在体外和体内试验中Bortezomib均显示出对多种肿瘤细胞具有活性，奠定了蛋白体酶抑制剂在肿瘤治疗领域中的地位。Bortezomib的部分作用机制是通过抑制NF-kB，促进细胞凋亡，降低血管源性细胞因子的表达，抑制肿瘤细胞与基质细胞的黏附作用。在临床前期研究中发现，Bortezomib不仅可以直接对抗骨

31、髓瘤细胞，而且能够减弱肿瘤细胞与骨髓基质细胞之间的相互作用，同时还可以抑制血管生成。Bortezomib在I期和II期临床试验中都表现出对复发和难治MM患者具有显著的单药疗效。在2001年进行的II期临床试验中，Bortezomib作为单药治疗复发及难治MM，剂量为1.0-1.3mg/m2，每周2次，连续给药4周后停用2周，每6周为一疗程。结果显示，连续治疗2个疗程后2例患者的M蛋白和骨髓浆细胞水平明显下降，1例在接受6个疗程的治疗后停药，继续无病生存达7个月。在以正规治疗后复发或难治的54例MM患者为对象的II期研究中，在第1、4、8、11天每日给予Bortezomib 1.3mg/m2，每

32、21天为一疗程，共8个疗程。对存在疾病进展者，在第5-8个疗程中的第1、2、4、5、8、9、11、12天加用地塞米松20mg/d。结果显示，46例（85%）患者的M蛋白显著下降，50%患者外周血中M蛋白消失。2003年5月Bortezomib被FDA正式批准用于治疗进展期MM患者。临床资料的初步结果显示，Bortezomib联合标准化疗较单用Bortezomib具有更高的治疗反应率。更为可喜的是，联合用药还能令曾经对标准化疗耐药的患者重新获得治疗反应，这进一步说明，蛋白酶体功能调节剂完全有望成为一种化疗增敏剂。如果该结果得到进一步证实，那么一些过去曾经被摒弃的治疗手段将有可能重新受到重视。Tr

33、icot及其同事首次将Bortezomib与沙利度胺及地塞米松联用治疗70余例接受过干细移植的复发/难治MM患者。这些患者既往曾接受过多种治疗但都无效。观察结果显示，40%的患者获得部分缓解，20%的患者出现了一定的治疗反应，患者总的无事件生存时间约6个月。早期观察资料还表明，Bortezomib作为初治MM的一线治疗方案可能具有更高的治疗反应率，相关研究还在进行当中。美国Jagannath等发现，Bortezomib联合地塞米松治疗初发MM患者的反应率超过80%。英国Cavenagh等报道，将Bortezomib与Adriamycin推荐精选（阿霉素）及地塞米松联用可以使治疗反应率达到95%

34、。多项临床研究均显示患者对Bortezomib的耐受性较好，部分患者出现低热、乏力、轻度腹泻以及轻到中度的血小板减少，但勿需输血支持治疗。值得注意的是，一部分患者出现周围神经病变，与药物剂量具有一定的相关性。4.砷剂砷剂在中医中药中的应用由来已久。上世纪70年代，中国学者应用三氧化二砷（As2O3）治疗急性早幼粒细胞白血病所获得的巨大成功使人们再次认识到砷剂在血液系统肿瘤治疗中的重要地位。随着对砷剂作用机制的深入研究发现，As2O3可以通过激活多种分子机制引起细胞凋亡、抑制新生血管形成并刺激机体的免疫应答。临床前期资料表明，As2O3对骨髓瘤细胞具有免疫调节作用，单药治疗具有一定的临床活性，这

35、可能是通过增强淋巴因子活化的杀伤细胞（LAK细胞）介导的CD38和CD54分子死亡完成的，这两种分子在细胞间相互作用方面具有重要作用。体外及体内试验均表明，线粒体是As2O3作用的主要细胞内靶器官。此外，研究还发现As2O3可以直接作用于骨髓微环境，减少骨髓瘤细胞与骨髓基质细胞之间的黏附，阻止黏附的骨髓瘤细胞增殖，抑制骨髓瘤细胞黏附的同时释放IL-6和血管内皮生长因子。基于上述观察结果，研究者将As2O3用于临床治疗进展期的难治性MM患者。可评价的9例患者中都存在细胞遗传学改变。对这些患者每日给予固定剂量的As2O3静脉注射，最长达60天。在治疗超过30天的4例患者中，有2例M蛋白水平下降超过

36、50%，1例疾病稳定，1例疾病继续进展；在治疗小于30天的5例患者中，2例疾病稳定，3例疾病继续进展。除可能出现全血细胞减少（给予G-CSF后可恢复）以及1例出现III级肺部并发症外，患者对As2O3的耐受性普遍较好。Hussein Ma等报道了一项在24例MM患者中应用推荐精选As2O3的II期多中心开放临床试验。这24例患者中8例为复发病人，16例为既往治疗耐药的患者。所有患者每日接受As2O3 0.25mg/kg，每周连续使用5天，共2周，之后休息2周，每4周为一治疗周期。结果显示，24例患者中8例（33%）的血清M蛋白水平下降25%。6例（25%）患者病情处于稳定状态，治疗反应出现的中

37、位时间为67.5天，治疗反应持续的中位时间达130天。由此看来，As2O3单药治疗晚期高危的复发或难治MM患者具有一定疗效，在早期患者中的应用值得进一步探索。目前，As2O3作为特殊药物已经被FDA批准用于治疗MM。维生素C可以通过降低细胞内谷胱苷肽浓度而增强As2O3的作用。将As2O3与维生素C、地塞米松及其他化疗药物联用可以增强砷剂对骨髓瘤细胞的作用。Bahlis NJ等报道了As2O3联合维生素C治疗6例IIIA期复发/难治患者的I期临床试验。具体方案为As2O3 0.25mg/kg/d，维生素C 1g/d，连用25天，35天为一周期。2例对沙利度胺耐药的患者获得部分缓解，4例患者病情

38、稳定，1例出现3级血液学毒性反应（白细胞减少），未观察到3级非血液学（尤其是心脏）毒性反应发生。Borad等最近报道了马法兰联合As2O3及维生素C（MAC）治疗10例复发/难治MM患者的临床研究。其具体方案为：As2O3 0.25mg/kg，每周2次，每次给药后给予维生素C 1g静脉滴注，马法兰0.25 mg/kg/day，d1-d4,每4-6周重复使用。研究开始时正在服用糖皮质激素的6例患者继续按照原剂量服用，并在研究开始后6-8周内逐渐停用。患者的治疗时间为13-104周。研究结果表明，所有患者均出现了不同程度的治疗反应，血清M蛋白水平下降29%-90%，尿M蛋白水平下降34%-71%，

39、6例患者获得持续的治疗反应，其中2例持续时间达1年以上。获得持续疗效的6例患者在6个疗程后（36周）停止使用马法兰，但继续接受As2O3+维生素C，减量为每周给药1次。另外4例患者分别在获得治疗反应后的第13、21、26、40周出现疾病进展。5例具有氮质血症的患者在治疗后血清肌酐水平显著降低，1例严重高钙血症患者在MAC治疗1周后血钙水平即恢复正常。至该研究被报道时上述6例患者仍在治疗当中，无1例出现疾病进展情况。就不良反应而言，主要有乏力、骨髓抑制、一过性QT间期延长、感觉性神经病变等。尽管该研究样本量较小，但已彰显其在复发/难治MM患者中的疗效。目前相关的大规模、多中心I/II期临床试验正

40、在进行当中，相信将会带来更为欣喜的结果。推荐精选5.干扰素20世纪70年代末期，人们发现干扰素（interferon,INF）具有抗肿瘤和抗病毒活性以及免疫调节作用。体外试验发现，INF除了可以直接抑制肿瘤细胞增殖外，还能够抑制癌基因表达。同时，INF可以通过增加NK细胞和巨噬细胞的细胞毒作用调节机体的免疫功能。基于上述机理，人们在上世纪80年代开始应用INF治疗多发性骨髓瘤。研究发现，INF-可以阻断IL-6依赖或非IL-6依赖的骨髓瘤细胞增生，作为MM的挽救性治疗其有效率为20%左右。资料显示，INF可以使某些难治性骨髓瘤患者获得部分缓解，疗效可维持3年以上。一些随机临床试验曾评价了INF

41、联合地塞米松和/或化疗治疗复发/难治MM患者的疗效，但结果不一。意大利学者在1985-1988年间对接受常规化疗有效的MM患者采用INF-2b进行维持治疗，结果显示，治疗组中位生存期为52个月，对照组为26个月，两者之间具有显著性差异。而SWOG研究中IFN治疗组患者的平台期和生存期却无明显延长，这可能是由于SWOG研究的入选病例中高危、晚期患者比例较大，前期治疗疗效欠佳所致。目前认为，将INF作为肿瘤负荷较低的“平台期”骨髓瘤患者的维持治疗手段可能更为适宜。6多药耐药逆转剂耐药性长期以来一直是困绕肿瘤治疗的一大难题。早期研究表明，P-糖蛋白的过度表达是引起骨髓瘤细胞对化疗耐药的主要原因。近年

42、来，随着对肿瘤细胞抗凋亡机制认识的逐步深入，许多新型多药耐药逆转剂的研究为改善疾病转归带来了希望。正如其他大多数肿瘤细胞一样，骨髓瘤细胞中还存在Bcl-2的过度表达，后者可以引起肿瘤细胞对地塞米松等抗肿瘤药物诱导的细胞凋亡产生耐受性。Oblimersen（Genasense,既往也称为G3139）是一种可以与bcl-2特异性结合的反义寡核苷酸，可以使体外纯化人骨髓瘤细胞株的bcl-2蛋白合成减少，增强地塞米松和柔红霉素的细胞毒作用。将Oblimersen与其他抗肿瘤药物联合可以逆转MM患者的多药耐药。II期临床试验的初步结果显示，Oblimersen与沙利度胺加地塞米松或者与VAD方案联合治疗

43、复发难治MM患者疗效可靠且患者能够良好耐受。一项III期随机临床试验在复发难治的MM患者中比较了Oblimersen联合地塞米松与单用地塞米松的疗效，结果尚未公布。未来的研究重点还会放在Oblimersen与Bortezomib的联合应用上。推荐精选7造血干细胞移植自体外周血干细胞移植（PBSCT）支持下的大剂量马法兰治疗目前被公认为是年龄小于65岁的MM患者的标准治疗方案。对年龄小于70岁的患者不应放弃接受自体外周血干细胞移植的希望。大多数的治疗策略是首先给予3-4个疗程的VAD（或DVd）方案化疗，减少骨髓和外周血中的肿瘤细胞负荷，然后在给予烷化剂之前收集干细胞。干细胞采集完毕后给予大剂量

44、化疗加全身照射（TBI），然后回输造血干细胞。也可以先多次给予烷化剂治疗直至患者进入平台期，在疾病进展时再进行干细胞移植。进行干细胞移植的早晚对患者总体生存率没有影响，但早期接受移植者可以避免烷化剂的副作用，同时也节省了相应费用。欧洲骨髓移植中心（EBMT）总结907例接受自身移植的MM患者资料提示，完全缓解率达49%，确诊后的中位生存时间为53个月，明显优于接受传统化疗者。法国骨髓瘤协作组（IFM）将接受过2个疗程VMCP/VBAP方案交替化疗的MM患者随机分为两组，分别给予8个疗程VMCO/VBAP化疗或大剂量马法兰加TBI后进行自体移植。结果发现，后者的缓解率和生存率明显较高。包括IFM

45、在内的多项随机临床试验证明，两次自体造血干细胞移植（ASCT）优于一次ASCT，至少在EFS方面有显著提高。美国阿肯色州医科大学Barlogie教授采用前后两次自体造血干细胞移植（tandem transplantation）的方法使MM患者的完全缓解率从非移植治疗的5%左右上升到41%，中位无事件生存时间达到43个月。这种移植在预处理时不需要进行全身照射，而是在大剂量马法兰基础上给予前后两次自体造血干细胞移植。具体方案为：初治MM患者在接受VAD方案化疗2-3个疗程后给予大剂量CTX及G-CSF，之后采集外周血造血干细胞，首次移植时马法兰用量为200mg/m2，若达CR或PR则二次移植时仍旧

46、给予相同剂量的马法兰，否则使用马法兰140mg/m2+TBI（850-1125cGy）或其他方案。1989年至1994年接受此种方法治疗的231例患者在10-11年的随访期内总体生存率（OS）为40%，无事件生存率（EFS）为25%，治疗相关死亡率仅为1%-2%。在近10年中Barlogie及其同事进行了1000例左右的二次移植，年龄小于65岁的初治MM患者的EFS达到3.6年，OS为65个月。但对具有-13核型、移植前治疗时间长、高CRP和高推荐精选2-MG水平等不良预后因素的患者而言，即使进行两次ASCT仍然收效甚微，中位生存期仅2年。自体干细胞移植患者所面临的最大问题就是移植后不可避免地

47、会复发。目前研究者正在竭尽全力寻找各种药物来阻止移植后复发，或者至少延缓复发的时间。之前人们曾寄希望于干扰素，但S9321研究证明，将干扰素作为移植后维持治疗并无任何益处。沙利度胺作为自体干细胞移植后的维持治疗手段已在前文中介绍。除此而外，研究者还寄希望于通过加大化疗强度、应用树突状细胞、CC-5013、Bortezomib以及其他免疫调节类似物（IMiDs）来进一步提高ASCT疗效。鉴于MM患者一般年龄较大，全身状况不佳、合并症及并发症多等因素，仅有5%-10%的患者有机会接受异基因造血干细胞移植。但目前尚无确切证据表明异基因移植能够彻底治愈MM，且移植相关死亡率高（40%左右），能够获得明

48、显治愈疗效的患者更是微乎其微。欧洲骨髓移植协作组（EBMT）曾报道266例接受异基因移植的MM患者，在移植前仅15%达到CR，51%之前曾接受过多种治疗。大多数患者以化疗加TBI作为预处理方案。移植后51%患者达到CR，5年复发率为50%，2年、4年、10年的总体生存率分别为40%、30%和10%。近年来逐渐受到关注的微小异基因移植是指采用非清髓性预处理方案，使受体对供体的细胞产生免疫耐受，便于供体细胞顺利植入，然后发挥移植物抗肿瘤作用。这种非清髓性移植的特点不仅具有足够的移植物抗骨髓瘤效应，而且毒性作用明显降低。有一项研究是在31例具有细胞遗传学改变的高危患者中采用微小异基因移植，结果10例

49、患者持续保持无疾病状态并存活。目前，此种非清髓性移植多作为具有细胞遗传学改变的患者在接受标准自体移植后的巩固治疗措施。8其他治疗方法为进一步克服骨髓瘤细胞的耐药问题，改善患者预后，研究者们正以骨髓瘤细胞和其赖以生存的骨髓微环境为靶向，开发一些新的生物学和免疫治疗方法。目前研究的治疗靶向主要集中在以下几个方面：针对骨髓瘤细胞与骨髓微环境间的相互作用，如2-甲氧基雌二醇（2-ME2）。2-ME2可以通过激活caspase-3、8、9诱导骨髓瘤细胞凋亡。动物实验表明，给予推荐精选2-ME2后骨髓微血管密度有所下降，说明2-ME2还是一种有效的抗血管生成药物。针对介导骨髓瘤细胞生长的信号途径，包括VE

50、GF受体酪氨酸激酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂以及热休克蛋白-90抑制剂等。针对骨髓微环境，如IB激酶抑制剂、p38MARK抑制剂及Neivastat等。针对骨髓瘤细胞表面受体，如肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）、IGF-1受体抑制剂以及他汀类药物等。上述部分药物已经开始进入I期或II期临床试验。初步结果显示，这些药物虽然治疗反应有限，但可以在一定程度上稳定复发及难治患者的病情。这些靶向治疗手段一旦获得成功，将会为MM的治疗带来里程碑式的革命。 （程澍 沈志祥）参考文献1 候 健，傅卫军多发性骨髓瘤及其相关疾病上海科学技术出版社20022 Hussein MA,

51、Anderson KC. Role of liposomal anthracyclines in the treatment of multiple myeloma. Semin Oncol.2004 Dec;31(6 Supppl 13):147-603 Rajkumar SV,Richardson PG,Hideshima T,et al. Proteasome inhibition as a novel therapeutic target in human cancer. J Clin Oncol.2005 Jan 20;23(3):630-94 Barlogie B. Thalido

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