第十章抗过敏药和抗消化溃疡药

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1、第第十十章章 抗过敏药和抗消化溃疡药抗过敏药和抗消化溃疡药(Antihistamine drugs) NHNCOOHNH2组胺酸脱羧酶NHNNH2肥大细胞嗜碱性细胞组胺（H）受体Histamine Receptor释放分型H1 变态反应 拮抗剂 抗过敏H2 泌酸 拮抗剂 抗溃疡H3 控制血压、心率和体温第一节第一节 抗过敏药（组胺抗过敏药（组胺H1受体拮抗剂）受体拮抗剂）经典的组胺H1受体拮抗剂非镇静性组胺H1受体拮抗剂作用特点按结构分类氨基醚类：盐酸苯海拉明乙二胺类哌嗪类：盐酸西替利嗪丙胺类：马来酸氯苯那敏三环类：盐酸赛庚啶、氯雷他定、 富马酸酮替芬哌啶类 组胺 白三烯 缓激肽过敏疾病机理研

2、究 与过敏介质有关缓激肽拮抗剂白三烯拮抗剂组胺能神经一、氨基醚类一、氨基醚类 盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明临床用于皮肤、粘膜的过敏性疾病，对支气管哮临床用于皮肤、粘膜的过敏性疾病，对支气管哮喘的效果较差。喘的效果较差。CH OCH2CH2N(CH3)2HCl在碱中稳定，遇酸易水解纯品对光稳定，含有纯品对光稳定，含有二苯二苯甲醇甲醇时光照颜色渐深。时光照颜色渐深。茶苯海明茶苯海明 临床上用作抗抗晕动病药。临床上用作抗抗晕动病药。CH OCH2CH2N(CH3)2NNNHNCH3OOCH3Cl二、乙二胺类二、乙二胺类 NCH2CH2R1R2N(CH3)2曲吡那敏CH2NSCH2NSCH2拼合原理 西尼

3、二胺美沙芳林生物电子等排交换R1 R2三、哌嗪类三、哌嗪类盐酸盐酸西替利嗪西替利嗪新增药物新增药物选择性作用于选择性作用于H1受体，作用强而持久受体，作用强而持久( (10 mg/d),),对对M和和5-HT受体的作用极小。由于含有易离子受体的作用极小。由于含有易离子化的羧基，为化的羧基，为非镇静类非镇静类H1受体拮抗剂受体拮抗剂。ClCHNN CH2CH2OCH2COOH两性化合物，不易通过血脑屏障四、丙胺类四、丙胺类马来酸氯苯那敏（扑尔敏、氯屈米通）马来酸氯苯那敏（扑尔敏、氯屈米通）ClCHCH2CH2N(CH3)2N*OHOHOO可换为高氯酸或N-环己氨基磺酸S-(+)活性强，药用外消旋

4、体N,N-二甲基二甲基-g g-(4-氯苯基氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐吡啶丙胺顺丁烯二酸盐抗组胺作用强而持久，临床用于多种过敏性疾病，抗组胺作用强而持久，临床用于多种过敏性疾病，副作用小，有嗜睡、口渴、多尿。副作用小，有嗜睡、口渴、多尿。盐酸赛庚啶盐酸赛庚啶NCH3 HCl 1.5H2O环化两个芳环部分邻位环化五、三环类五、三环类较强较强活性活性(氯苯那敏氯苯那敏) )、中度抗、中度抗5-HT及抗胆碱作用。用于过敏性疾病的治疗。及抗胆碱作用。用于过敏性疾病的治疗。氯雷他定氯雷他定新增药物新增药物强效、长效（一日一次强效、长效（一日一次40 mg40 mg）、选择性、）、选择性、非镇非镇

5、静静H1受体拮抗剂。受体拮抗剂。富马酸酮替芬富马酸酮替芬 抗组胺活性约为氯苯那敏的抗组胺活性约为氯苯那敏的1010倍，临床上用于治疗倍，临床上用于治疗哮喘，但有哮喘，但有嗜睡嗜睡副作用。副作用。NCH3OSOOHOHO抑制肥大细胞抑制肥大细胞释放过敏介质释放过敏介质(过敏活性物质过敏活性物质阻释剂阻释剂 )，有，有强抗过敏作用强抗过敏作用。六、哌啶类六、哌啶类心脏毒副作用心脏毒副作用COHN CH2CH2CH2CHOHCCH3CH3CH3（S）代谢物无活性羧酸代谢物：-COOH，1/3活性，不进入中枢，1996年美国上市依巴斯汀依巴斯汀非镇静类非镇静类ON CH2CH2CH2CHOHCCH3C

6、H3CH3HC1990年上市，10mg/天特非那定特非那定非镇静类非镇静类副作用和解决方法局麻、抗肾上腺、解痉、拟交感、镇痛和抗5-羟色胺提高H1受体选择性（药效）中枢抑制和镇静限制药物进入中枢（药代），如: 西替利嗪七、组胺七、组胺H1受体拮抗剂和构效关系受体拮抗剂和构效关系1. 经典的通式：经典的通式：Ar2Ar1连接部分XCCNR1R2叔胺芳环56 AoAr1为苯基，可有为苯基，可有卤素或甲基取代；卤素或甲基取代；Ar2为苯基、苯甲为苯基、苯甲基、吡啶基、噻吩基、吡啶基、噻吩甲基等。甲基等。Ar1和和Ar2可桥连成可桥连成三环类。三环类。X为为O、N或或C原子原子。芳环与叔氮原子之间。芳

7、环与叔氮原子之间的距离为的距离为0.05 nm0.06nm（23个原子个原子）。）。2. 两个芳环为两个芳环为非平面结构非平面结构时，才有较好的活性；时，才有较好的活性；若为平面时抗组胺活性很低。若为平面时抗组胺活性很低。3. 立体化学与活性有一定关系。立体化学与活性有一定关系。4. 几何异构体一般是反式几何异构体一般是反式( (E) ) 顺式顺式( (Z) )。SCl(H3C)2NH2CH2CH氯普噻吨（泰尔登）氯普噻吨（泰尔登）E型抗组胺活性型抗组胺活性 苯海拉明苯海拉明17倍，倍，安定作用小。安定作用小。第二节第二节 抗消化道溃疡药抗消化道溃疡药病因（平衡失调）针对关键环节治疗攻击因子：

8、胃酸 胃蛋白酶 幽门螺旋杆菌抗酸（中和，抑制分泌）酶抑制剂，胃酶抑素杀菌防御因子：粘膜-重碳酸盐屏障 胃粘膜血流 胃上皮更新 内生性前列腺素加强粘膜屏障(硫糖铝氢氧化铝等)抗溃疡药：抗溃疡药：组胺组胺H2受体拮抗剂受体拮抗剂、质子泵抑制剂质子泵抑制剂、 前列腺素类胃粘膜保护剂前列腺素类胃粘膜保护剂三硅酸镁三硅酸镁(三矽酸镁三矽酸镁)、铝碳、铝碳酸镁酸镁 、碳酸氢钠、碳酸氢钠(小苏打小苏打) 等弱碱性物质等弱碱性物质H2受体拮抗剂受体拮抗剂咪唑类：西咪替丁呋喃类：盐酸雷尼替丁噻唑类：法莫替丁、尼扎替丁哌啶甲苯类：罗沙替丁碱性芳环柔性链（四原子）氢键键合极性基团 X碱性芳环四原子柔性链氢键键合平面

9、极性基团H2 受 体谷氨酸阴离子残基COO-药效基团设计生物等排原理（非经典的）碱性芳环或极性基团互换拼合原理（排列组合）立体定向排列活性相关西咪替丁西咪替丁咪唑类咪唑类治疗胃及十二指肠溃疡治疗胃及十二指肠溃疡。中断用药后。中断用药后复发率高复发率高（8090%）；）；与雌激素受体有亲和作用与雌激素受体有亲和作用。NHNH3CSHNNCNNHCH31977年上市第一代领头药物经灼热放出硫化氢，能使醋酸铅试纸显黑色氰基胍基从有机溶剂中得从有机溶剂中得A晶晶 (mp 140-143oC)，其生物利用，其生物利用度及疗效最佳。生产中用水结晶可降低成本，但产度及疗效最佳。生产中用水结晶可降低成本，但产

10、品为混晶型品为混晶型 (mp 136-141oC)。盐酸盐酸雷尼替丁雷尼替丁呋喃类呋喃类N- -甲基甲基- -N- -2-5-(二甲氨基二甲氨基)甲基甲基-2-呋喃基呋喃基甲基甲基硫代硫代乙基乙基-2-硝基硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐乙烯二胺盐酸盐强效强效（活性比西咪替丁强（活性比西咪替丁强58倍）；倍）；速效速效；长效长效；副作用小副作用小。治疗胃及十二指肠溃疡。治疗胃及十二指肠溃疡。ONCH2CH3CH3SNH1979年第二代最畅销药物NHCH3NO2HClE型，Z型无活性硝基脲硝基脲是目前选择性最高和是目前选择性最高和作用最强作用最强的的H2受体受体拮抗剂，拮抗剂，活性比西咪替丁大活性比

11、西咪替丁大20100倍，比雷倍，比雷尼替丁大尼替丁大610倍。适用于消化性溃疡、急性倍。适用于消化性溃疡、急性胃粘膜病变、反流性食管炎及胃泌素瘤。胃粘膜病变、反流性食管炎及胃泌素瘤。法莫替丁法莫替丁噻唑类噻唑类NH2NNSH2NSNSO2NH2NH2胍基胍基 噻唑噻唑 硫醚硫醚 氨基磺酰脒基氨基磺酰脒基二、二、质子泵抑制剂（质子泵抑制剂（H H+ + / K/ K+ +-AT-ATP酶抑制剂）酶抑制剂）奥美拉唑奥美拉唑前药前药1988年上市年上市吡啶环亚磺酰基苯并咪唑环NHNCH3OSONCH3OCH3CH35-甲氧基甲氧基-2-(4-甲氧基甲氧基-3,5-二甲基二甲基-2-吡啶基吡啶基)-甲

12、基甲基亚磺酰基亚磺酰基-1H-苯并咪唑苯并咪唑 作用机理前药循环（酶复活靠再生）CH3ONHNSONOCH3CH3CH3H+H+pH = 2Smiles重排CH3ONHNNCH3OCH3CH3+S OHCH3ONNNCH3OCH3CH3+SH2O次磺酰胺次磺酸CH3ONHNNCH3OCH3CH3+S S 酶CH3ONHNNCH3OCH3CH3不易通过膜的两种活性形式H+,K+-ATP酶Cys813和Cys892-SHpH6时稳定，作用时间长RSH（谷胱甘肽和半胱氨酸等内源性巯基化合物，因量极少，故抑酶作用持久）CH3ONHNSNOCH3CH3CH3Smiles重排肝OS*1.1.在水溶液中在水溶液中不稳定不稳定，对强酸也不稳定；具弱酸，对强酸也不稳定；具弱酸性和弱碱性。性和弱碱性。2. 硫有手性，国内硫有手性，国内药用外消旋体；药用外消旋体；3. 为为前药前药，在胃中，在胃中H+ +的影响下，发生重排形成活的影响下，发生重排形成活性形式，对酶产生抑制作用；性形式，对酶产生抑制作用；4. 强效，强效，20 mg/d；5. 愈合率高，复发率低，无严重副作用；愈合率高，复发率低，无严重副作用；6. 具有抑制幽门螺旋杆菌的作用。与阿莫西林联具有抑制幽门螺旋杆菌的作用。与阿莫西林联用或再辅以甲硝唑的三联疗法，疗效和耐受性用或再辅以甲硝唑的三联疗法，疗效和耐受性更好。更好。