药剂学：第8章 单室模型

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1、LOGO Linear Compartmental Modeling 静脉给药 药物几乎同时进入血液循环，不存在吸收过程，只有消除过程 血管外给药 有吸收过程，药物逐渐进入血液循环 口服，肌内注射，皮下注射，透皮给药，粘膜给药等给药途径 vs 单室模型静脉注射 药物静脉注射给药后，能很快随血液分布到机体各组织、器官中，药物的体内过程只有消除过程静脉滴注a.以恒定速度向血管内给药b.在滴注时间T之内，体内除有消除过程 外，同时存在一个恒速增加药量的过程c.当滴注完成后，体内才只有消除过程第一节 静脉注射给药一、血药浓度一、血药浓度1、模型的建立、模型的建立 单室模型药物静脉注射单室模型药物静脉注

2、射（Intravenous injection，iv）不存在吸收过程，）不存在吸收过程，很快在体内达到分布平衡。很快在体内达到分布平衡。Drug in body XkInjection dose X0v引起体内药量变化的因素只有两个：引起体内药量变化的因素只有两个：1. 给药剂量给药剂量 X02. 药物的消除药物的消除 kv 目前大多数药物符合一级消除目前大多数药物符合一级消除:ddXtkX_2、血药浓度与时间关系、血药浓度与时间关系v血药浓度与时间的关系：v等式两侧同除以V，则v血药浓度-时间曲线见图X = X0e-kt C = C0e-kt kXtXddC = C0e-kt 单室模型静脉注

3、射血药浓度对数单室模型静脉注射血药浓度对数- -时间图时间图0303. 2LgCtkLgCv药物的浓度变化取决于两个参数：X0、kvlgC-t回归，根据斜率（k/2.303）求k v根据截距求lgC0求得C0； 3、参数的求算0lglg2.303kCCt1.半衰期（t1/2）： t1/2表示药物在体内消除一半所需要的时间。 将t=t1/2，C=C0/2代入lgC-t关系式，得： kkt693. 02ln2/102/10lg+303. 2-=2lgCtkC3、参数的求算t 1/2个数个数剩余剩余%消除消除%t1/2个数个数剩余剩余%消除消除%0123100502512.50507587.5456

4、76.253.121.560.7893.7596.8898.4499.22消除某一百分数所需的时间：消除某一百分数所需的时间：02103233032CClgt.CClgk.t/ 消除消除90%, 3.32 消除消除99%, 6.64 消除消除99.9%,9.96 2.表观分布容积（V）：体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数。 3.血药浓度-时间曲线下面积（AUC） 00CXV 0000d/AUCCtCkXkVXCL4.体内总清除率（TBCl）：机体在单位时间内能清除掉多少体积的相当于流经血液的药物 。 CtX d/d=TBClCkX=TBCl，即，即TBCl= kV AUC=0XkVAU

5、C=TBCl0X讨论： V的大小说明什么？vV血浆容量，说明该药物血浆蛋白结合率高，主要分布在血液中；vV=体液总量，说明该药物在体液分布均匀；vV体液总量，说明该药物多被机体的器官、组织所摄取。例1 ：给某患者静脉注射一单室模型药物，剂量1050 mg，测得不同时刻血药浓度数据如下： 试求该药的k，t1/2, V, CL, AUC，以及12h的血药浓度。One compartment1101001000024681012t (h)C (ug/ml)k = 0.312 h-1 C0=150 g/ml t1/2、V 、Cl、AUC *可求出某时间的血药浓度或达某一浓度所需时间。可求出某时间的血药

6、浓度或达某一浓度所需时间。 二、尿排泄数据法二、尿排泄数据法k=ke+knrXXnrXukeknr 缺乏灵敏度较高的测定方法缺乏灵敏度较高的测定方法 血药浓度过低，难以准确测定血药浓度过低，难以准确测定 血药浓度测定有干扰血药浓度测定有干扰 不便多次采血不便多次采血v静脉注射某一单室模型药物，其原形药物经肾排泄的速度过程，可表示为：v将 代入上式，得：XktXeuddkteXX0kteXktX-0eudd（一）尿排泄速度与时间的关系（速度法）（一）尿排泄速度与时间的关系（速度法）v两边取对数，得： v以 作图0lg303. 2-lgXktktXddeuttXddlgu讨论：v通过斜率求出得是总

7、的消除速率常数k，而不是ke。v严格讲，理论上的“dXu/dt”应为t时间的瞬时尿药排泄速度，实际工作中是不容易或不可能测出的，而是采用 代替，其中tc为集尿中点时刻。v作图时，实验数据点常会出现较大的散乱波动，说明这种图线对于测定误差很敏感。CulgttXXktXeudd拉氏变换拉氏变换XkXSeu=)+(=0eukSSXkX解得：解得：拉氏拉氏变换表变换表)-1 (-0euktekXkX（二）尿排泄量与时间关系（亏量法）（二）尿排泄量与时间关系（亏量法）v当t时，最终经肾排泄的原型药物总量为：v X与t关系见右图：kXkekXkXke0e-0u)-1 (尿药累积曲线尿药累积曲线kXkX0e

8、u1)-1 (-0euktekXkX212减减得：得：)-1 (-0e0euuktekXkkXkXXktekXkXX-0euu-即，即，ktekXkXX-0euu-kXktkXX0euulg303. 2-)-lg(uuulg303. 2-)-lg(XtkXX尿药亏量与时间关系图尿药亏量与时间关系图亏量法与尿药排泄速度法相比，有如下特点：亏量法与尿药排泄速度法相比，有如下特点：v亏量法作图时对误差因素不敏感，实验数据亏量法作图时对误差因素不敏感，实验数据点比较规则，偏离直线不远，易作图，求得点比较规则，偏离直线不远，易作图，求得k k值较尿排泄速度法准确。值较尿排泄速度法准确。 v亏量法作图，需

9、要求出总尿药量。为准确估亏量法作图，需要求出总尿药量。为准确估算，收集尿样时间较长，约为药物的算，收集尿样时间较长，约为药物的7 7个个t t1/21/2，并且整个尿样收集期间不得丢失任何一份，并且整个尿样收集期间不得丢失任何一份尿样数据。尿样数据。 尿排泄速率法与亏量法比较 速率法速率法可间断取样可间断取样取样周期取样周期45t1/2结果波动大结果波动大t越大，误差越大越大，误差越大 可求得有关参数可求得有关参数k, ke, Clr 亏量法亏量法必须连续取样必须连续取样取样周期取样周期7t1/2结果波动小结果波动小可求得有关参数可求得有关参数根据根据Xu 可求相对生物利用度可求相对生物利用度

10、k, ke, Xu , Clr, F, Fe 26（三）肾清除率（Clr）vClr的定义：单位时间内从肾中萃取或排泄掉的所有药物相当于占据血液的体积数。 CtXd/dClurCXkerCl Clr = keV Constant infusionDrug in solution in sterile salineConstant rate infusion pumpFlexible plastic catheterinserted in a vein 29一、血药浓度 Xk0k单室模型静脉滴注给药模型单室模型静脉滴注给药模型 30第二节第二节 静脉滴注静脉滴注一、血药浓度 因此，这种模型包括两个

11、方面：一是药物以恒定速度k0 进入体内，二是体内药物以一级速率常数k从体内消除。 Xk0k单室模型静脉滴注给药模型单室模型静脉滴注给药模型l在0tT（滴注时间）内，体内药物量X一方面以k0恒速增加，一方面从体内消除，用微分方程表示为： l上式经拉氏变换，得：整理后，得：kXktX-=dd0XkSkXS-=0)+(=0kSSkX)-1 (=-0ktekkX拉氏拉氏变换表变换表l故l稳态血药浓度（Css）当t时，e-kt0，（1-e-kt）1，则式中的血药浓度C用Css来表示： )-1 (=-0ktekVkCkVk0ssC 坪浓度，坪浓度，steady-state concentration Cs

12、s 静滴开始的一段时间内，静滴开始的一段时间内，血药浓度逐渐上升，趋近血药浓度逐渐上升，趋近于一个浓度，此时的血药于一个浓度，此时的血药浓度浓度fss 达坪分数达坪分数l-任何时间的C与Css 的比值。fss = C/Css = 1-e-kt = 1- e-0.693ne-0.693n = 1- fss-0.693n = 2.303lg（1- fss）n = -3.32 lg(1- fss)二、药动学参数计算二、药动学参数计算1.稳态后停滴当静脉滴注达到稳态水平时停止滴注，血药浓度的变化速度可由微分方程表示为： kCtC-=dd利用拉氏变换解得：利用拉氏变换解得：-0=ktekVkC取对数，得

13、：取对数，得：kVktkC0log+ 303. 2-=logt t为滴注结束为滴注结束后的时间后的时间2.稳态前停滴kCtC-=ddCkekVkCSkT=)-1 (-0拉氏拉氏变换变换停药时间停药时间解得：解得：-0)-1 (=ktkTeekVkC取对数得：取对数得：)-1 (log+ 303. 2=log-0kTekVktkC单室模型达稳态及达稳态前停止单室模型达稳态及达稳态前停止静脉滴注的血浓静脉滴注的血浓- -时间半对数图时间半对数图二、参数的求法：二、参数的求法：)e(kVkCkTT 10ktTeCC TlnlnCCkt达稳态前停滴达稳态前停滴达稳态后停滴达稳态后停滴CtTCTt三、负

14、荷剂量三、负荷剂量 (loading dose)l 在静脉滴注之初，血药浓度与稳态浓度的差距在静脉滴注之初，血药浓度与稳态浓度的差距很大，为此在滴注开始时，需要静注一个负荷很大，为此在滴注开始时，需要静注一个负荷剂量，使血药浓度迅速达到或接近稳态血药浓剂量，使血药浓度迅速达到或接近稳态血药浓度的度的95%或或99%，继而以静滴来维持该浓度。，继而以静滴来维持该浓度。l X0=CSSVl X =CSSV静注负荷剂量静注负荷剂量 X0*要速达稳态：要速达稳态：X0*=CssVk0=CsskV)e(kVkCkt 101kteCC 02ssCCC 21若：若：CtC2C1静脉恒速滴注给药静脉恒速滴注给

15、药例例1：安定治疗癫痫发作所需血药浓度为：安定治疗癫痫发作所需血药浓度为0.52.5 g/ml, 已知已知V= 60 L, t1/2=55 h。今对一患者先静脉。今对一患者先静脉注射注射10 mg,半小时后再以半小时后再以10 mg/h的速度滴注，何的速度滴注，何时能达到治疗所需浓度？时能达到治疗所需浓度？(0.5)0.0126(0.5)0.0126100.01260.0126020.01260.0126120.01260.01260.1670.16510(1)(1)13.2 13.20.0126 600.16513.2 13.20.50.16513.2 13.22.k tttkttttttt

16、CCeeekCeeekVCCCeeeet 03 h例例1静脉恒速滴注给药静脉恒速滴注给药例例2：普鲁卡因酰胺治疗所需的血药浓度为：普鲁卡因酰胺治疗所需的血药浓度为48 g/ml,已知已知V= 2 L/kg, t1/2=3.5 h。对体重为。对体重为50 kg的的病人，以每分钟病人，以每分钟20 mg速度滴注，问滴注时间应不速度滴注，问滴注时间应不超过多少为宜？至少应滴多久？若血药浓度达到超过多少为宜？至少应滴多久？若血药浓度达到8 g/ml后，想一直维持此浓度，应怎样调节滴注速后，想一直维持此浓度，应怎样调节滴注速度？度？例2： C = 8 g/ml，t = ? Css = k0/kV = 2

17、0 60/(2 50 0.693/3.5) = 60.6 g/ml n = -3.32 lg(1- C/Css) = 0.2 t = 0.2 3.5 60 = 42 min C = 4 g/ml，t = ? n = -3.32 lg(1- C/Css) = 0.1 t = 0.13.5 60 = 21 min维持C = 8 g/ml, k0 =? 令 Css = 8 g/ml k0 = Css k V =158 mg/h = 2.6 mg/min模模 型型aKKaopXX ka为吸收速度常数；为吸收速度常数；F为吸收分数为吸收分数 01aXFX当当t=0时，时， 0aXFXFX0 一、血药浓度

18、法一、血药浓度法ddddaaaaaXk XtXk XkXt )ee()kk(VkFXC)ee(kkkFXXtakktaatakktaa 00一、血药浓度法一、血药浓度法三个基本参数：三个基本参数：AUC, Cmax, tmaxkVFXAUCeVFXCkkklnklntmaxktmaxaamax00 Cmax, tmax：抛物线法；实测值：抛物线法；实测值AUC：梯形法：梯形法kCtt CCAUCniiniiii 11012CmaxtmaxCn 尾段直线求尾段直线求k 假设假设ka k, 若若 t 充分大时，充分大时， e-kat 0 ，则，则:a0a()kttk FXCeV kk a0algl

19、g2.303()tk FXkCtV kk 一、血药浓度法一、血药浓度法v残数法求残数法求k k和和k ka a 残数法求残数法求k ka a: :000()()()()aak tktktaataak taak FXk FXCCeeeV kkV kkk FXeV kk 0lglg2.303()aarakk FXCtV kk Cr一、血药浓度法一、血药浓度法举例：时间（h）血药浓度(g/ml)尾端直线外推浓度(g/ml)残数浓度(g/ml)0.51.02.04.08.01218243648725.369.9517.1825.7829.7826.6319.4013.265.882.560.4965.

20、4863.2859.1051.5539.2229.8460.1253.3341.9225.779.443.21lnC = 4.215 - 0.0683t一、血药浓度法 残数法求k和ka前提条件前提条件kak，一般一般ka5k末端末端35点数据，点数据，lnCtt回归回归得得k外推外推lnCtt直线求外推浓度直线求外推浓度Ct求残数浓度求残数浓度Cr=Ct ClnCrt回归得回归得kaCt数据点一般不少于数据点一般不少于10个个取样时间要足够大，取样时间要足够大，5 t1/2滞后时间滞后时间（lag time） 给药开始至血液中开始出现给药开始至血液中开始出现 药物的那段时间药物的那段时间 校正药物的吸收时间校正药物的吸收时间尿药排泄数据尿药排泄数据 模型模型 aeKKKauoplXXYX elKKK