jn正性肌力药物新进展左西孟旦注射液临床应用

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1、1会计学jn正性肌力药物新进展左西孟旦注射液临正性肌力药物新进展左西孟旦注射液临床应用床应用急性心衰流行病学急性心衰流行病学中华心血管病杂志, 2014, 42(2):98-122.药物治疗药物治疗急性心衰治疗的重要组成急性心衰治疗的重要组成基础治疗阿片类药物、洋地黄等利尿剂首选袢利尿剂，如呋塞米、托拉塞米等扩血管药物硝酸酯、硝普钠、奈西利肽等正性肌力药物多巴胺、多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制剂Ca2+增敏剂，如左西孟旦血管收缩药物去甲肾上腺素、肾上腺素等中华心血管病杂志, 2014, 42(2):98-122.目前我国指南推荐的急性心衰治疗方案目前我国指南推荐的急性心衰治疗方案中华心血管病杂志,

2、2014, 42(2):98-122.正性肌力药物的推荐正性肌力药物的推荐 适应症和作用机制适用于低心排血流综合症，如伴有症状性低血压（85mmHg）或心搏量降低伴循环淤血患者，可缓解组织低灌注所致的症状，保证重要脏器血液供应ESCESC心力衰竭诊疗指南建议心力衰竭诊疗指南建议目目 录录n急性心力衰竭治疗概况急性心力衰竭治疗概况n左西孟旦机制介绍左西孟旦机制介绍n左西孟旦循证证据左西孟旦循证证据左西孟旦（悦文）左西孟旦（悦文）目前，左西孟旦已经在欧美目前，左西孟旦已经在欧美40多个国家上市使用多个国家上市使用国外商品名：Simdax左西孟旦机制左西孟旦机制-Ca-Ca2+2+增敏作用增敏作用

3、左西孟旦与左西孟旦与Tnc结合，增加结合，增加Tnc与与Ca2+复合物的构象稳复合物的构象稳定性；促进横桥与细肌丝的结合，增强心肌收缩力。定性；促进横桥与细肌丝的结合，增强心肌收缩力。心肌收缩基本机制心肌收缩基本机制 粗肌丝粗肌丝细肌丝细肌丝Ca2+与与TN-C结合时，结合时，TN-I的活性被抑制，原肌凝蛋的活性被抑制，原肌凝蛋白构型改变而开放肌动蛋白和肌凝蛋白的活性部位白构型改变而开放肌动蛋白和肌凝蛋白的活性部位而发生收缩而发生收缩Ca2+在肌质网钙在肌质网钙ATP酶作用下返回肌质网时肌肉舒张酶作用下返回肌质网时肌肉舒张 细胞膜上的细胞膜上的 KATP (sarcolemmal KATP c

4、hannel, sKATP ) 线粒体膜上的线粒体膜上的KATP (mitochondrial KATP, mitoKATP )左西孟旦机制左西孟旦机制-开放开放K KATPATP通道通道开放血管平滑肌细胞膜开放血管平滑肌细胞膜K KATPATP通道通道KATP其对微血管的扩张作用逐级增强，其对微血管的扩张作用逐级增强，左西孟旦扩张心外膜左西孟旦扩张心外膜冠状动脉的同时也扩张心肌内阻力血管，增加冠脉血流量，冠状动脉的同时也扩张心肌内阻力血管，增加冠脉血流量，降低冠脉循环阻力，降低冠脉循环阻力，这是这是KATP独特的作用独特的作用硝酸酯类：小血管内缺乏将硝酸盐类转化成有效代谢产物所硝酸酯类：小血

5、管内缺乏将硝酸盐类转化成有效代谢产物所必需的酶必需的酶钙拮抗剂：微血管上缺乏钙拮抗剂：微血管上缺乏L型钙通道，主要为型钙通道，主要为T型钙通道型钙通道细胞膜上的细胞膜上的 K KATPATP左西孟旦对人冠状动脉、左室壁张力和心肌氧摄取的作用左西孟旦对人冠状动脉、左室壁张力和心肌氧摄取的作用研究方法研究方法 10例冠心病患者进行左、右心导管检查例冠心病患者进行左、右心导管检查 左西孟旦左西孟旦24ug/kg 10分钟内静脉注射分钟内静脉注射 定量冠脉造影定量冠脉造影 基线和用药基线和用药30分钟后检测冠脉血流（冠脉内多普分钟后检测冠脉血流（冠脉内多普 勒导丝）、血流动力学和超声心动图勒导丝）、血

6、流动力学和超声心动图Michaels AD, et al. Circulation,. 2005, 111:1504-1509冠脉血流增加冠脉血流增加45%冠脉阻力减低冠脉阻力减低36%冠脉内径增加冠脉内径增加10%-11%对冠脉的影响对冠脉的影响心肌氧摄取减低心肌氧摄取减低9%Michaels AD, et al. Circulation,. 2005, 111:1504-1509开放线粒体开放线粒体K KATPATP通道通道线粒体线粒体 K KATP与缺血预适应与缺血预适应线粒体线粒体KATP 通道开放剂通道开放剂线粒体KATP 通道腺苷 (A1,A3)缓激肽 (B2)内源性阿片()血管紧

7、张素(AT1)去甲肾上腺素 (1) 缺血缺血预适应预适应机体受缺血刺激后产生内源性触发物质，通过受体将信号转到至蛋白激酶，机体受缺血刺激后产生内源性触发物质，通过受体将信号转到至蛋白激酶，后者作用于效应器，产生保护作用。后者作用于效应器，产生保护作用。线粒体线粒体KATP是缺血预处理的终末效应器是缺血预处理的终末效应器 药物预适应药物预适应左西孟旦左西孟旦左西孟旦机制左西孟旦机制-磷酸二酯酶抑制剂作用磷酸二酯酶抑制剂作用改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状钙增敏钙增敏激活钾激活钾通道通道抑制抑制PGEs目目 录录n急性心力衰竭治疗概况急性心力衰竭治疗概况n左

8、西孟旦机制介绍左西孟旦机制介绍n左西孟旦循证证据左西孟旦循证证据左西孟旦临床研究左西孟旦临床研究国外研究国外研究国内研究国内研究左西孟旦左西孟旦RUSSLANREVIVE-1LIDOCASINOPORTLANDREVIVE-2SURVIVE左西孟旦治疗失代偿性心衰临床试验左西孟旦治疗失代偿性心衰临床试验n目的目的 评价左西孟旦对传统治疗疗效不佳的急、慢性心功能不全评价左西孟旦对传统治疗疗效不佳的急、慢性心功能不全患者的有效性及安全性患者的有效性及安全性n研究方法研究方法多中心、随机、平行、阳性药物对照的临床试验。试验疗多中心、随机、平行、阳性药物对照的临床试验。试验疗程为程为2424小时，观察

9、小时，观察4848小时小时n给药方法给药方法 试验药试验药：负荷量为：负荷量为12g/kg12g/kg，注射时间，注射时间1010分钟，随即以分钟，随即以 0.1g/kg/min0.1g/kg/min起静脉点滴，起静脉点滴，1 1小时后增加到小时后增加到 0.2g/kg/min0.2g/kg/min并持续并持续2323小时小时 对照药对照药：初始多巴酚丁胺：初始多巴酚丁胺2g/kg/min2g/kg/min静脉点滴；静脉点滴；1 1小时小时 后增加到后增加到4g/kg/min4g/kg/min并持续并持续2323小时小时中华心血管病杂志中华心血管病杂志 2010年年 6月月悦文增加患者每搏输出

10、量悦文增加患者每搏输出量24.939.24治疗前后对比每搏输出量增加率治疗前后对比每搏输出量增加率0%5%10%15%20%25%30%悦文组（119）多巴酚丁胺组（109）P 0.05每搏输出量增加率（每搏输出量增加率（%）中华心血管病杂志中华心血管病杂志 2010年年 6月月左西孟旦治疗失代偿性心衰临床试验左西孟旦治疗失代偿性心衰临床试验悦文增加患者左室射血分数悦文增加患者左室射血分数23.9814.97%0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%左西孟旦组左西孟旦组（119）多巴酚丁胺组多巴酚丁胺组（109）左心室射血分数增加率P 0.05中华心血管

11、病杂志中华心血管病杂志 2010年年 6月月左西孟旦治疗失代偿性心衰临床试验左西孟旦治疗失代偿性心衰临床试验中华医学杂志,2012,2国外研究国外研究-LIDO -LIDO 研究研究n研究目的：研究目的： 比较比较24小时静滴左西孟旦与多巴酚丁胺对重度低心排血量小时静滴左西孟旦与多巴酚丁胺对重度低心排血量心衰患者血流动力学及临床预后的影响心衰患者血流动力学及临床预后的影响n研究性质研究性质随机、双盲、平行组对照研究随机、双盲、平行组对照研究n用药方法：用药方法： 左西孟旦：左西孟旦：10min24g/Kg负荷量负荷量+0.1g/Kg/min维持量多维持量多巴酚丁胺：巴酚丁胺：5-10g/Kg/

12、minn研究终点研究终点一级终点：一级终点：24小时血流动力学改善小时血流动力学改善Lancet 2002; 360: 196202LIDO LIDO 研究：研究：左西孟旦改善血流动力学左西孟旦改善血流动力学28%15%血流动力学达标率（血流动力学达标率（%）0%5%10%15%20%25%30%左西孟旦组(n=103)多巴酚丁胺组(n=100)Lancet 2002; 360: 196202左西孟旦组左西孟旦组24H血流动力学达标率血流动力学达标率1显著高于多巴酚丁胺组显著高于多巴酚丁胺组P = 0022注释注释1：血流动力学达标率指患者心输出量增加血流动力学达标率指患者心输出量增加30%且

13、肺动脉揳压降低且肺动脉揳压降低25%LIDOLIDO研究研究左西孟旦提高患者长期生存率左西孟旦提高患者长期生存率Lancet 2002; 360: 196202两组用药两组用药6个月后死亡率比较个月后死亡率比较20%25%30%35%40%左西孟旦组(n=103)多巴酚丁胺组(n=100)降低31.58%26%38%患者死亡率（%）P =0.029LIDOLIDO研究：研究：左西孟旦安全性良好左西孟旦安全性良好Lancet 2002; 360: 1962027130 02 24 46 68 8101012121414心绞痛、胸痛和心梗心律失常左西孟旦组（左西孟旦组（n=103）多巴酚丁胺组（多

14、巴酚丁胺组（n=100）0 04 4事件发生例数（人）事件发生例数（人）左西孟旦组不良事件发生率低于多巴酚丁胺组左西孟旦组不良事件发生率低于多巴酚丁胺组Cardiology 2014;128:195201左西孟旦与左西孟旦与ACSACS左西孟旦与左西孟旦与ACSACSHeart 2016;102:465471左西孟旦与左西孟旦与ACSACSHeart 2016;102:465471RUSSLANRUSSLAN研究终点研究终点24h死亡及心衰恶化14天生存率RUSSLANRUSSLAN研究安全性研究安全性左西孟旦联合多巴酚丁胺左西孟旦联合多巴酚丁胺Am J Cardiol 2004;94:132

15、9左西孟旦联合多巴酚丁胺左西孟旦联合多巴酚丁胺Am J Cardiol 2004;94:1329左西孟旦联合奈西利肽左西孟旦联合奈西利肽Am J Med Sci 2015;349(5):398405左西孟旦联合奈西利肽左西孟旦联合奈西利肽Am J Med Sci 2015;349(5):398405中华老年医学杂志,2015,11左西孟旦联合奈西利肽左西孟旦联合奈西利肽左西孟旦反复间断使用左西孟旦反复间断使用International Journal of Cardiology 202 (2016) 138143左西孟旦反复间断使用左西孟旦反复间断使用International Journal

16、 of Cardiology 202 (2016) 138143间断重复使用左西孟旦间断重复使用左西孟旦治疗慢性进展性心衰专家共识治疗慢性进展性心衰专家共识来自来自1515个国家的个国家的3030位专家，在复习和讨论了现有资料的基础上，对左位专家，在复习和讨论了现有资料的基础上，对左西孟旦间断重复应用的患者、剂量和监测方法进行了推荐西孟旦间断重复应用的患者、剂量和监测方法进行了推荐2014进展性心衰的定义进展性心衰的定义u有严重症状的收缩性心衰（有严重症状的收缩性心衰（ NYHA III或或IV级）级）u有液体储溜和有液体储溜和/或外周低灌注或外周低灌注u严重心功能减低的客观证据严重心功能减低

17、的客观证据u严重失能严重失能u在过去在过去6个月内因心衰住院个月内因心衰住院1次次u在最佳治疗后仍有上述表现在最佳治疗后仍有上述表现间断重复应用左西孟旦的适应症间断重复应用左西孟旦的适应症u严重的收缩性心衰（严重的收缩性心衰（LVEF35%）u和和/或或NYHA IIIbIV和和/或或 INTERMACS levels 4, 5, 6（4级级 或或4级以上，相当于纽约心脏学会级以上，相当于纽约心脏学会级或级或级级 ）u和和/或在过去或在过去1年内住院或急症室年内住院或急症室2 次次u所有上述患者均经过最佳心衰治疗所有上述患者均经过最佳心衰治疗推荐的剂量与方法推荐的剂量与方法根据患者的情况及对治

18、疗的反应，推荐根据患者的情况及对治疗的反应，推荐0.05g/kg/min- 0.2g/kg/min，维持，维持6h-24h, 每每2-4周一次周一次 。可从小剂量开始，。可从小剂量开始，逐渐增加至推荐剂量逐渐增加至推荐剂量2项项3期研究（期研究（ SURVIVE 和和REVIVE ）报道了低血压和心律失）报道了低血压和心律失常副作用，这可能与这常副作用，这可能与这2项研究都给了负荷量及较高的维持量项研究都给了负荷量及较高的维持量有关有关目前认为，只有在需要左西孟旦立刻发挥作用以及收缩压在目前认为，只有在需要左西孟旦立刻发挥作用以及收缩压在100mmHg以上时才给负荷量。如果在维持用药期间出现上

19、述以上时才给负荷量。如果在维持用药期间出现上述副作用，应下调维持剂量。间断重复给药不推荐负荷量副作用，应下调维持剂量。间断重复给药不推荐负荷量用左西孟旦之前和用药时避免低血钾和低容量用左西孟旦之前和用药时避免低血钾和低容量监监 测测In general, a systolic blood pressure of 85mmHg to 100mmHg does not rule out treatment with repetitive use of levosimendan, although there should be close monitoring according to the p

20、atient profile. The volemic status of the patient must be carefully evaluated when i.v. levosimendan is administered and, in the case of hypovolemia, fluid substitution during infusion might be needed. In the case of more severe hypotension the dose of levosimendan might need to be temporarily reduc

21、ed and/or a vasopressor added (e.g. noradrenaline). An intense diuresis as a result of levosimendan treatment might be seen in some patients. The elimination or reduction of the regular diuretic on the day of treatment should thus be considered, and additional fluid given as needed.一般来讲，在严密监测血压状态下，血

22、压在一般来讲，在严密监测血压状态下，血压在100-85mmHg可以可以使用左西孟旦使用左西孟旦静脉用左西孟旦应严格监测患者容量状态，低血压时，给药期静脉用左西孟旦应严格监测患者容量状态，低血压时，给药期间适当补液可能是需要的，在严重低血压时，需要暂时减低药间适当补液可能是需要的，在严重低血压时，需要暂时减低药物剂量，和物剂量，和/或应用升压药（如去甲肾上腺素）或应用升压药（如去甲肾上腺素）部分患者应用左西孟旦后会产生强烈的利尿作用，给药当天应部分患者应用左西孟旦后会产生强烈的利尿作用，给药当天应补液。如果正在用呋塞米类利尿剂，用左西孟旦的当天可停用补液。如果正在用呋塞米类利尿剂，用左西孟旦的当

23、天可停用一次或减量，有助于避免血压突然下降和伴随的肾脏并发症一次或减量，有助于避免血压突然下降和伴随的肾脏并发症推荐第一次使用左西孟旦应在医院内并监测血压和心率推荐第一次使用左西孟旦应在医院内并监测血压和心率Kidney function assessment is of interest in patients with known renal dysfunction and in those on diuretic treatment. While secondary renal dysfunction does not preclude treatment with repetitive

24、 use of levosimendan (see Yilmaz et al. 71), caution should be exercised in patients with intrinsic kidney failure. Due to the individual nature of the course of chronic advanced HF, there can be no universal recommendations relating to a glomerular filtration rate (GFR) cut-off with regard to repet

25、itive levosimendan use. However, a GFR of 30mL/min/1.73m 2 might constitute a certain safety threshold 72.已有肾功能损伤的患者应该评价肾功能，左西孟旦可以用于继已有肾功能损伤的患者应该评价肾功能，左西孟旦可以用于继发性肾功能减低的患者，但已有肾实质损害的肾衰患者应用时发性肾功能减低的患者，但已有肾实质损害的肾衰患者应用时要注意，重复应用左西孟旦目前无肾小球率过滤的界值，但当要注意，重复应用左西孟旦目前无肾小球率过滤的界值，但当GFR 30mL/min/1.73m不宜应用不宜应用监监 测测2

26、0082010左西孟旦缩短心衰患者住院天数左西孟旦缩短心衰患者住院天数左西孟旦显著降低病死率左西孟旦显著降低病死率nData from a total of 3,350 patients from 27 randomized controlled studies were included in the analysis. Levosimendan was associated with a significant reduction in mortality (333/1893 17.6% in the levosimendan group vs. 326/1457 22.4% in the

27、 control arm, OR=0.74 0.62-0.89, P for effect=0.001) and in the rate of myocardial infarction (3/493 0.6% in the levosimendan group vs. 14/356 3.9% in the control arm P=0.007), with a significant increase in the rate of hypotension (164/1484 11.1% in the levosimendan group vs. 106/1093 9.7% in the c

28、ontrol arm P=0.02). 左西孟旦与远期预后左西孟旦与远期预后JournalofCardiothoracicandVascularAnesthesia, Vol29,No6(December),2015正性肌力药物和血管收缩药物正性肌力药物和血管收缩药物对重症患者死亡率的影响对重症患者死亡率的影响最近20年的177项研究，28280例患者研究人群研究人群血管麻痹脓毒症心脏手术急性心衰慢性心衰心脏骤停非心脏手术等儿茶酚胺类 （多巴胺、多巴酚丁胺、异丙肾上腺素、去甲肾上腺素、肾上腺素 、苯肾上腺素、麻黄素、多培沙明 ）磷酸二酯酶抑制剂（米力农、氨力农、依诺昔酮 ）血管加压素地高辛左西

29、孟旦左西孟旦美蓝 研究用药（研究用药（177177项研究）项研究）研究结果：对死亡率的影响研究结果：对死亡率的影响主要不良反应主要不良反应目目 录录n急性心力衰竭治疗概况急性心力衰竭治疗概况n左西孟旦机制介绍左西孟旦机制介绍n左西孟旦循证证据左西孟旦循证证据n左西孟旦临床应用左西孟旦临床应用左西孟旦左西孟旦- -不简单的正性肌力药不简单的正性肌力药增强心肌收增强心肌收缩力缩力血管扩张血管扩张作用作用心肌保护心肌保护作用作用Int J Cardiol. 2011 Jul 23. Epub ahead of print通过通过Ca2+Ca2+增敏作用增加心肌增敏作用增加心肌收缩力收缩力不增加胞内不

30、增加胞内CaCa2+2+浓度浓度不易诱发恶性心律失常不易诱发恶性心律失常可开放平滑肌细胞上可开放平滑肌细胞上K KATPATP通道：扩张冠脉通道：扩张冠脉增加冠脉血流增加冠脉血流扩张周围血管，降低扩张周围血管，降低外周阻力外周阻力扩张肺动脉降低肺动扩张肺动脉降低肺动脉压力脉压力可开放心肌细胞可开放心肌细胞和线粒体上和线粒体上K KATPATP通道，具有明显通道，具有明显的心肌保护作用的心肌保护作用左西孟旦VS传统正性肌力药物不增加细胞内钙离子浓度不增加细胞内钙离子浓度不易导致恶性心律失常不易导致恶性心律失常不引起心肌钙超载和耗氧量增加不引起心肌钙超载和耗氧量增加不影响心室舒张功能不影响心室舒张

31、功能不增加患者远期死亡率不增加患者远期死亡率左西孟旦左西孟旦优势优势左西孟旦临床应用左西孟旦临床应用 急性失代偿心力衰竭急性失代偿心力衰竭 心脏手术围术期心脏手术围术期 右心功能不全伴肺动脉高压 心肌顿抑 改善急性失代偿心力衰竭患者肾功能左西孟旦临床应用左西孟旦临床应用 单次使用：急性患者单次使用：急性患者 反复间断使用：慢性进展性反复间断使用：慢性进展性 联合其他正性肌力药联合其他正性肌力药 左西孟旦使用方法左西孟旦使用方法心肌收缩基本机制心肌收缩基本机制 粗肌丝粗肌丝细肌丝细肌丝Ca2+与与TN-C结合时，结合时，TN-I的活性被抑制，原肌凝蛋的活性被抑制，原肌凝蛋白构型改变而开放肌动蛋白

32、和肌凝蛋白的活性部位白构型改变而开放肌动蛋白和肌凝蛋白的活性部位而发生收缩而发生收缩Ca2+在肌质网钙在肌质网钙ATP酶作用下返回肌质网时肌肉舒张酶作用下返回肌质网时肌肉舒张线粒体线粒体 K KATP与缺血预适应与缺血预适应线粒体线粒体KATP 通道开放剂通道开放剂线粒体KATP 通道腺苷 (A1,A3)缓激肽 (B2)内源性阿片()血管紧张素(AT1)去甲肾上腺素 (1) 缺血缺血预适应预适应机体受缺血刺激后产生内源性触发物质，通过受体将信号转到至蛋白激酶，机体受缺血刺激后产生内源性触发物质，通过受体将信号转到至蛋白激酶，后者作用于效应器，产生保护作用。后者作用于效应器，产生保护作用。线粒体线粒体KATP是缺血预处理的终末效应器是缺血预处理的终末效应器 药物预适应药物预适应左西孟旦左西孟旦目目 录录n急性心力衰竭治疗概况急性心力衰竭治疗概况n左西孟旦机制介绍左西孟旦机制介绍n左西孟旦循证证据左西孟旦循证证据中华医学杂志,2012,2左西孟旦与左西孟旦与ACSACSHeart 2016;102:465471左西孟旦联合奈西利肽左西孟旦联合奈西利肽Am J Med Sci 2015;349(5):398405左西孟旦缩短心衰患者住院天数左西孟旦缩短心衰患者住院天数