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1、细胞异常增生性疾病的 kk 分子机制“第一节肿瘤细胞增殖机制、癌基因N二. - *歼：cjccC三、痛基因与抑痛基因在肿瘤发生中的作用第二节 器官纤维化的分子机制细胞正常增殖是冇目的.受机休生长信号控制的分化人类对肿瘤认识的过程肿疡 -公兀4前岩一捻之内如山岩，故名之。早治得生，迟则内溃肉烂而死癌二 明41*一 i . i 尸中医一营卫不通，邪气居其中西医对肿瘤的认识2500年前有痛的记载1775年-英国医生Po卄发现阴囊癌，硼立了环境致痛说1918-1933-0.英国的科学家证实了环境致我说。L 抽烟肺癌、.肝癌丿物理性因素-阳光，x线 病毒基因突变肿瘤：细胞的非正常增殖!细胞非正常增殖是无
2、目的、不受机体生长信号控制的增殖Quiescence衰老分化Cancer is a loss ofgrowth regulation一 MB*Cells grow when they shouldn*t#.foEning ajhffnoru - ” *Cells grow where they shouldnt、invasion. metastasis肿瘤(Cancer, Tumor, Carcinoma)Cancer-恶性肿瘤Tumor-包括良性和恶性肿瘤Carcinoma-上皮来源的恶性肿瘤Sarcoma-间皮来源的恶性肿瘤- 二分孑狮淒豎二十 m.Br B*MBLBrBBflBflBC）
3、oCjoCTymor uppcessorGene （4X因）抑制细胞增殖促进细胞分化促进细胞凋亡、癌基因一类与癌的生成有关的基因，其过分活跃的特性造成 细胞的致癌”癌基因以一种遗传上显性的方式起作用c - oncogene纽/亦包癌基因proto - oncogene原 癌基因v-oncogene病 毒癌 基 因viral-oncogene （v-癌基因）病毒癌基因由病毒携带并传播的，可以引起宿主正常细胞发生 恶性转化的基因-.细胞癌基因(cellular oncogene, c-onc )正常的宿主细胞中与病毒癌基因同源的基 因，又称为原癌基因，工胞 咬漏送瓦 . 编码生长因子及其受体、信号
4、转导分子、转录因子、Cyclin及CDK等-Lkc onc是v onc的来源细胞癌基因与病毒癌基因的差别内含子左三二二二二之有突变;点突变或缺失突变正常时无功能!较强的细胞转化活; 性正向调节细胞增殖细胞癌基因vs癌基因ip亦胞癌瓜因都是细胞内固有的基因，正jr OT一*常情况下参与细胞的增殖和分化的调控。 当基因的结构和功能发生变异、并具有使 细胞发生恶性转化作用时,被称为疝垠因病毒癌基因VS细胞癌基因基阖-).病毒癌基因WCT:由病毒携带并传播的，可以引起宿主正常细胞发生*U1V 毎转(谒基因：.; JOkMBlve；nulcir oncogene(c癌基因)细胞癌基因亦称原癌基因(pro
5、to-oncogene)o是细胞内正常 存在的基因，通常参与调节细胞的增殖和生长。它的突 变或不恰当表达会引起细胞癌变The discovery of v-oncs急寸生转化retrovi rusescause rapid cancer in animals in the labof慢性转化retrovirusescause tumors inefficiently after prolongedperiod of time病-奉癌基因起L源于宿主细胞MVLTR前病毒DNA+c-owc人外显子？KIIWgXssS5Rous Sarc6ma VirusR U5 GAG POL ENVU3 RLT
6、R gagpolenvLTRDNA外显子? LTR gagRNAenvv-oncLTR内吉了细胞DNA IAcutely transforming retroviruses细胞癌基因表达产物的功能What do oncogenes encode?Proteins that are involved in growthcontrol and cHffererrtiation是细胞中的必需基因，对维持细 胞正常生理功能、调节细胞生长与 增殖起重要作用细胞癌基因表达产物的种类.生长酉毛三(sis、int-2 )二i 二二一二 i 一 - 二硕廷卡二(灯苕2.fms. kit)C7* 子受琳宿号妁鈿胞
7、内信号转导分子(ras. src、fyn、raf ab!)细胞核内的转录因子细胞癌基因活化的机制，虽突变(point mutation)放射线或化学致癌物引起的基因单个碱基的改变二匸塞因if增(gene amplification)细胞通过增加基因拷贝数，使表达产物增多的过程yXD0A 唾排ff)NZ Teaerangenrent),.同一染色体上基因的重新排列组合为血体易位(chromosornaLtranslocation)不同染色体断裂后重新连接不正确，如:EgH底因转录 活化部位和bcl2基因的连一类编码产物起抑制细胞增殖和 抑制肿瘤发生的基因Tumor SusceptibilityG
8、ene LwCydin E1Xa DNA复制激活基因CyclicAOther genesDNA polymerase a孩昔酸合成酶bNA修复酶（RAD5i）复制起始复合物相关基因X?&基因异常与肿瘤Rb基因异常主要表现为等位基因缺失和基 因突变，多发生在13-17夕卜显子上。最初在视 网膜母细胞瘤中发现，后来在多种肿瘤中均发 现该基因的异常。小细胞肺癌异常为50%,骨 肉瘤47%,乳腺癌32%1979年，发现SV40转化的细胞中与SV40-large T抗原结合而被误认为癌基因，直到1989年才被证实为抑癌基因临床上超过50%的肿瘤有p53基因异常20kb 11个外显子定位于人类染色体17p
9、l3.1,编码393氨基酸组成的53kDa蛋白P53P53基因的结构P刃基因产物的生物学功能细胞周期的调控DNA修复茨靈初切S期的关键分子细胞分化 细胞凋亡决定是否启动DNA合成决定细胞是否凋亡|IphiB汁suPFolifraHonStimulates ApoptosisP53-基因组的卫士P53蛋白调节细胞周期和DN A修复基因的表达紫外线照射或其他DNA损伤引起的细胞周期阻 滞依赖于p53,突变的p53不能阻止DMA损伤细 胞进入S期DMA修复基因负责修复DNA复制时产生的错配的一类抑癌基因JJOC7*W2MSH2 MtHl因變妥导致遗传性非息肉型结肠癌*C JCTA：bk叭x艺Td n
10、调节细胞凋亡的基因BCL2参因滤泡型B淋巴瘤中存在染色体易位f免疫球蛋白重链基因的转录活化部位与位于二 18421区爾辺建因逵樓*C、Bde腺瘤生长加快抑癌基因DCC丧失功能9腺瘤进展到晚期抑癌基因p53失活 T 聯瘤铃变为腺癌细胞增生 细胞死亡-1-肿瘤细胞肿瘤血管生成与生理性血管生成方式的异同T 厂-L-* : JT一JC卜77|Jg二J1匚方 i芽生及非芽生芽生、一非芽生及征用式等=*坍节因生理性来源4仔生理性来源及瘤细胞调节时表达有时空顺序时空顺序亲乱结构与功能结构完整通常内皮细胞不完整和无平 滑肌细胞等保护，通透性高肿瘤血管的结构异常没有完整的内皮细胞衬里层缺乏平滑肌细胞及外周细胞的
11、保护通透性高，有渗漏，不能形成有效的血管网络局部扩张，有动静脉吻合杂乱的血管网络结构导致异常血供第一节肿瘤细胞增殖机制抑蒜基因:. 严. 三、藏基因与抑痛基因在肿瘤发生中的作用第二节 器官纤维化的分子机制纤维化（fibrosis）机休的纽织损伤比较严重而无法由实质细胞增生修复时，结缔组织替代实质细胞修复产生的结果器官纤维化的过程和参与的分子诱因或参与因子冷发血背生成阶段二(cT炎症损伤成纤维细胞迁移及增生阶段JPDGF、EGF、FGF、TGF B、TNF 及IL-1竽细胞因子和 生长因子细胞外基质沉积，纤维组织成 熟阶段前述因子；TGFP作用尤其重 要，和组织金属蛋白酶抑制物 负性调控基质金属蛋白酶活性纤维化举例(1)肝纤维化彳曼性炎症星状细胞活化.增生并转变为肌成纤 维细胞样细胞及成纤维细胞细胞间质合成上升、隆解下隆，肝纤维化(2)类风湿性关节炎滑膜增生二BT二类风湿性关节炎xflH-L .bprA型细胞的活化，滑膜增生可达8-10层细胞c、k r 丿间质降解和纤维化
医学分子生物学第11章细胞异常增生与疾病精
