贝叶斯法估算丙戊酸药动学参数及个体化给药

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1、中Bl医院药学杂志 2005 年第 25 卷笫 4 期 Chin li osp Phaim J. 2005 Apr. Vol 25, No. 4 # Ila作用(X ,从而起到抗凝作用。限制脑梗死发展, 阻止临床症状进一步恶化，抢救部分脑组织并恢复其 功能。从本组资料显示，发病3d以内的进展型脑梗 死用LMWH治疗,可以阻止症状的进一步恶化，使神 经功能缺损在短时间内得以控制，而对照组在用药后 71内神经功能缺损仍继续加重，以后虽然逐渐好转, 但是28 d神经功能缺损好转的显效率和有效率与治 疗组相比差异均有极显著性(P0.01)o本组资料显 示丄M WH治疗组40例.总有效率90. 0%,其

2、中显效 率77. 5%，与国外报道习相近而对照组总有效率 42.5%,显效率25.0%,两组比校差异有统计学意义 (Parin: a critical anal广 sis cl clinical lrials( J Pharmacol Rev, 1994, 46 (I): 89* 109.5 Rodprasert P Low molecular weight heparin treatnimt in i*r4)ial in lardons in 90 casesf J|. Cer ebrovasc Dis, 1996, 27( suppl ) : 135.6 Koo pm ai)MM.O ut

3、 patient treatment of deep vein t h r(nn bonis withLM WH J) Wien Mai Wodiensdir, 1999,149: 46.收稿日期200* 05 12 1994-2011 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved, 中Bl医院药学杂志 2005 年第 25 卷笫 4 期 Chin li osp Phaim J. 2005 Apr. Vol 25, No. 4 # 1994-2011 China Academic Journal

4、Electronic Publishing House. All rights reserved, 中Bl医院药学杂志 2005 年第 25 卷笫 4 期 Chin li osp Phaim J. 2005 Apr. Vol 25, No. 4 325 贝叶斯法估算丙戊酸药动学参数及个体化给药黄春新.林意，韩方璇，黄影柳，欧阳峰，梁月兰，吴海涛，周广耀(海南省人民医院，海南海口 570311)|摘要目的：采用癫痫患者丙戊酸群体药动学参數结合贝叶斯(Bayrsian)法估算癫痫总者丙戊酸的枷药动学参数：制定或优化 砍达预期血药浓度所应实施的给药方案，使癫痫忠者丙戊酸给药有效、合理、毒副作用小。方

5、法:藏痫憩者口屈丙戊酸达穩态，取其 每天早晨服药前10 in in血样57人次.用荧光偏振免疫法(Fluorescence Polurizat ion IriimuiMi assay, FP1A)测得血汾中丙戊酸和游离 丙戊酸血药浓度谷值。用Bayesian法估算其药动学煤数.并用逐步回归法分析勺体的性别、年龄等1 8种因素对其药动学参数的影 响。结果：按口服 F室一级吸收和涓除的开放模型用Bayesian法估算得丙戊酸药动学参数汾除率CJ.平均值为(8.70. 6) mL irkg1,逐步回归方程:CL(niL*lr*kg-,)= 3.972+ 1. 631XS+ 1.608X“；穩态血药浓

6、度谷值逐步回归方程:(mJ L *)= 57. 5- 0. 71X4 - 12.145XS + 2. 705X7 + 0. 403X17式中X表示体$(kg), X5表示专商(cm)体重(kg)比.X?表示每日每千克体重 的给药剂量(mg 0. ()5。结论：可采用Bayesian法估算嫩痫 忠者丙戊酸动力学参数和进行个体化给药的拟定致调整给药方案。关键词贝叶斯法；丙戊酸：个体化给药：荧光偏振免疫法；血药浓度中图分类号J R969文献标识码A |文章编号| 100卜5213( 2005)“4()32*“6Estimation()f phamiacokinetics parameter of v

7、alproic acid and administration with individuation by bay esianHUANG Churrxin, LIN Hui, HAN Fang-xuan, HUANG Ying-liu, OUY ANG Feng, LIANG Yue-lan,WU Hah tao, ZH OU Guang*yao( D屮of Pharmacy, The People s Hospital of Huiiian Provinice, H uinan H aikou 57()311 .China)ABSTRACT： OBJECTIVE To estimate li

8、te |Jiumiu*oki!irte the purarneler of valproic* hcmI( V PA) anl udininistration w itli iiulivkluir lion by Buy esian and |M)|Milar pharmacokinetics |)urainelrr, aiil l o(tiinizc adininisl ration with in(liviluut ion METHODS 57 blood sumplt of VP A on steady st ale trough level were ilrptM! patir adm

9、in istrat c(I VP A for a long time. Tlir srriini concent rations and free drug concent ration of all tlie samples were determined by fluorescciicr |K)larizat ion inr作者简介黄春新,9J,学 1：.制主任药师，电话:089*68642533, Email: huangxinhq. cninfo, net munoassay(FPIA), reapedively. Then individual pharmacokinelics pa

10、rameters of V PA were estimated with Bayesian and popular (Jiarmucokinetics parameters. And the influenn* of 18 fact ors such as sex, age etc on pliarmacokinelics parameter anl serum conatir I ration w as investigatc ivas: Cpat ienls esir mated by Bayesian approach which w as ( 53. 5i5.2) mg* 1/ 1 a

11、nd the data actually assayed l)y FPIA which was ( 52.4i5.4)mg# L P 0. 05. CONCLUSION Individual pliarma(tkind krs parameter of V PA can be estimahrd w illi Bayesiun, and udininist ration w ith in(liv idual ion can be studied out and op tint izrd by I hr Bay iun and t Im? tlicra|M?utk? effril KEYr WO

12、RDS: Bayesian; valproic aend; uIminislrati)ii with In1. 2 研究对象2001年5月1日 2003年11月30 表1 57人例口服丙戊酸患者基本情况统计表Tab 1 The data of 57 caHes orally given valproi体则kg x| il1X*剂fit/; *kg 1X?BAS /m3X,剂fit fnifC d* l*m2 X.TPROTFL XmAI.T /U- L 1XisAST /U-L-1Xl6GREAT /Piiwl-1. 1 XpBUN/inink I. 1XlHQ.u0 /nig-1. 1平均2

13、8. 53156. M50.465.43689.0415. 151.00685. 1574.5130l 5432 6979.074. 4352.36标准差7616.7016.211. 15251.567.660.12232 695.0335. U24.6216.07LB20.39量大値78. 0187. m87.507.281 25(1050. 001.211286.308S.W238.00179.00111.007. 90102.34M值8. 121. m18.001. 862()0.003.080.75189.5765.W6. (06. CO44. (2 5016.20人衣57575757

14、57575757484848414057注:体农面积折算 BSA( Ixxksurfuc arm)计算公式先:BSA m2) = 0. 006 lx highl+ 0.012 x weht-a 0t S29.hrighl 为身商whl 为体环冋. 1994-2011 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved, 中 Bl医院药学杂志 2005 年第 25 卷笫 4 期 Chin Hosp Pharm J, 2005 Apr. Vol 25, No. 4#表2对照组患者基本情况Tab 2 The

15、data of the control group 1994-2011 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved 中 Bl医院药学杂志 2005 年第 25 卷笫 4 期 Chin Hosp Pharm J, 2005 Apr. Vol 25, No. 4#編号年龄/岁身岛/ X*剂fit剂册 BAS 剂册fnifC (i * f1 * mTPROTFLGREAT /Mmal-LBl N/ nun ob LQu.0 f ing- L427S41MI九1 755s6a 121 I2 4 二l5l

16、lr5 25 5 566&%553.52447.27752 2 8他157165134165156凶皿临49926341249184514S312 3456 78910的 阕94274567717469L az 2 XL a-c-lz335552357236662852311I9643991IH54738622III9.22.I7.m34.lt.22.6.22&787571R5827276M)7968315.2佔4.175.fi93.857.934.841. 393.6102 345.3554.332.974.827.732 98合计3091 526502 53. (M6 8IK)165. 4

17、215. 594 0.30766.U166.02K2.OO752.0045.45585. 56平均60. 0()2 902厶佔4.891.963.227.27 1994-2011 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved 中 Bl医院药学杂志 2005 年第 25 卷笫 4 期 Chin Hosp Pharm J, 2005 Apr. Vol 25, No. 4328Abbot!公司)，用试剂盒检测丙戊酸血药浓度,线性范 围0 150 mg*L 质控测定误差V 10%;以及游离丙 戊酸血药浓度

18、，线性范围0 25 nig-L*,质控测定误 差 V 10%。1. 5数据处理Bayesian用扩展的最小_乘法(extended least square, ELS),使目标函数的值最小，得 到个体的药动学参数值。用逐步回归法计算出固定效 应对CL的显著性影响，得到最终回归模型。1.5. 1采用临床药动学给药个体化程序(CPKDP 程序，沈阳军区总医院编)处理。1.5.2用个体药动学参数估算值计算血药浓度预测 值(ST，与血药浓度实测值(Ct)比校。以预测误 差(PE= Cpou- Cpp)和相关系数(R= Cpt Cpb.) 作评价指标。1.5.3采用逐步回归计算程序考査药动学参数丙戊 酸

19、消除率CL和稳态血药浓度心与患者固有因素之 间的关系，固有因素主要是性别(X J、年龄(X2 )、身高 (Xa)、体重(X、身高体重比(X5)、日剂量(X&)、单位 体重日剂量(X”、体表面积(X*)、单位体表而积的丙 戊酸日剂量(X9)、剂型(Xe)、合并用药(Xn、Xi2、 X”)、血清总蛋白含童(Xm)、ALT (X15)、A ST (X”)、 肌酊(X”)、尿素氮(X町对丙戊酸药动学参数CL和 稳态血药浓度Cp的影响，建立全量回归模型：CL = A+ 01 X1 + 02 Xa + 03*Xj+ 04*X4+ 05*Xs+ 06 Xfc+ 07 X7 + 0H X + 09 X9 +

20、G10* X10 + 011 Xll + 012 X12+ G13* Xu+ 014* X14+ 015* Xis + 016 X 16 + 017* X17 +0iH*Xt8= A+ E0iXi (i= 1,2, 3.-18)Cp= A + 0 I* X I + 02* X2 4- 03* Xi+ 04* Xa+ 05 Xs + 0r-x+ 7X7+ 9sXs+ X9+ 91*X+ 012 Xt2+ 013* X1.1+ 014*Xt4+ 015* X15+ 0l6*Xl6+ 017* X 17+ 0iH*Xt8= A+ E0iXi (i= 1,2, 3.-18)9.男性为1,女性为0为年龄

21、(岁)诃3为身高(cm);S为体(kg)；0.o为当丙戊酸为缓释控片时为1,普通 片为0；苏的值当合用有苯妥英钠时为1.否则为0；012 的值当合用有卡马西平时为1,否则为0；山3的值当合 用有苯巴比妥时为1,否则为0；Q为固定效应参数。 1.5.4丙戊酸蛋白结合率的计算 测定物总血淸药 物浓度C.和游离药物浓度创由卜式计算蛋白结合 率(serum protein binding ratio. PPBR%)。PPBR% = C.- Ct/ Ci x 100%G为超滤前蛋白液中的药物浓度(mg- L),Cf为超滤 液的药物浓度(mgL“)。1. 5. 5统计分采用excel数据统计分析和SAS逐

22、步 回归分析。2结果2.1丙戊酸药代动力学模型确定 根据文献所载数 据国，丙戊酸口服吸收常数仏=1.9。由资料已所报道 一级吸收和消除的一房室开放模型100%, PR BR%= 89, Va= 0.19Lkg7,/”2= (14. 9 2. 1) h,和 一级吸收和消除的二房室开放模型仙血=(0.64 0. 32) h, h/tf = (11.6 2. 3) h,以=(10. 0 0. 8) L, CL= (51. 5U. 9) mL-li -kg- *,计算丙戊酸个体药 动学参数以及估算血药浓度，经统计分析配对/检验, 在95%的可信限消除率CL和估算血药浓度在两种房 室模型之间差异无统计学

23、意义,0.05,统计结果见 表3。由上计算一、二房室模型都可选用，以简单原则, 选择一级吸收和消除的一房室开放模型。经多次给药 达稳态，稳态血药浓度数学公式为：Cp= Cle- kl+ DF(Ak)(e-kt- ekA)lCL*(k - k) 其中Cp(mg* L )为模型预测的血药浓度，C( mg L *)为初始浓度；_，)为吸收速率常数,k( h_，)为 消除速率常数,CL(rnL- h -kg)为淸除率,0(mg) 为给药剂量,F为生物利用度(丙戊酸取F= 100%) o 22估算各药动学参数22 1以文献参数“宀为群体参数用Bayesian法估 算对照组个体药动参数估算值,得癫痫患者个

24、体药动 学参数平均值，61= 8.52 mL-h -kg-*, Vd= 0. 180 Lkg= 1.63 h，结果统计见表3。2 2.2以上述对照组所得临床癫痫患者丙戊酸个体药 动学参数为群体参数，用Bayesian法估算丙戊酸的患者 药动学参数和估算丙戊酸血药浓度谷值,并与其实测丙 戊酸血药浓度谷值相比较，经统计分析配对I检验差异 无统计学意义,0.05,估算的丙戊酸血药浓度谷值 Gw与实测值Cp 0. 05）。2. 4丙戊酸消除率CL的全量回归方程式2 4. 1 57人例丙戊酸消除率CL的全量回归方程式 57人例Bayesian法计算的个体药动学参数CL,对 所考虑的指标在显著水平为0.

25、10的水平上经逐步回 归，结果见表7。丙戊酸消除率C厶模型优化为： 1994-2011 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved 中 Bl医院药学杂志 2005 年第 25 卷笫 4 期 Chin Hosp Pharm J, 2005 Apr. Vol 25, No. 4#表3对照组一房室、二房室模型估动力学参数与血药浓度统计表（”=10）Tab 3 The estimutrd |4iurina:okimdic (xiramd ers aiMl serum concitnlrat ion(M=

26、 10)一房室模型.房室模型血药浓度編号CL人3札C，CL叫伽2k.c ” Jp FPCp d/mL h kg-* /L/ h/h-/mL*h*kg- 1/L/h- 1/lr* /mg* L- 1/mg L_,19. 830. 1913. 152.0528. 1710.210. 1711.71.8526. 3826. 6528. 970. 108. 042. 2772. 451(). 240. 1812. 11.5272.8775. 8939. 050. 1914. 650. 5756. 608. 830. 1612.30. 4056. 8857.9347. 570. 1816. 862.07

27、43. 287. 650. 1412.92.0141.3641.3958. 660. 1915.071.94103. 606. 930. 15151.88131.39102. 3468. 380. 1915. 680. 1051.798570. 1512.20. )851.8354. 33710. 130. 2013.411.5274. 0010. 230. 1812.21.2472.3674. 8286. 050. 1820. 572. 1038. 146. 140. 1112.72. 1535. 3832.9898. 300. 1916.21.7688. 947. 820. 15130.

28、7389. 2291.96108. 270. 1915.791.9227. 868550. 1612.61.7726. 7427. 27平均值8. 520. 1814. 941.6358. 488520. 1512. 671.3660. 4458. 56标准差1. 150.033190. 7225.711.420. 020. 920. 7232. 5527. K)10. 130. 2020. 572. 27103. 6010. 240. 1815.042. 15131.39102. 34蹑小值6. 050. 108. 040. 1027. 866. 140. 1111.710. 0. 052.

29、 16fao5 18=2. 10P 0. 05r r*| |inp *| |rp0. 15lO.O5.18=2. 10P 0. 05表4 Bayesian法估算57例癫痫患者丙戊酸药动学参数统计表（“=57）Tab 4 Pa rameters estimated ly Bayrsiaii( n 57)CL/ml/hkg-叫 /L 005表5预期给药方案举例Tab 5 Exanple of predicated adminifitral ion scheme病例实际给 药方案CpM / mgL- 1预期给药方案“qS h预期给药方案*ql2h预测剂fit /mg狈测浓度/ m g* L 1可行剂

30、嚴/mg预测浓度/ mg*L 1狈测剂笊 /mg预测浓度/mg* L 1可行剂撤/mg预测浓度 / mg* L- *0. 4 g. tkl91.7294752005140762400610. 2 g, tkl39.53647825053508664(M520. 2 g, tkl43.73147125057428574(M530. 2 g, tkl54.4247822006635()72250510. 2 g, tkl72.3225831605931973250570. 4 g. tkl82.43136625053419505(MM0 2 g. tkl33.32786825062376544(M

31、570. 2 g, tkl47.73267725059455664(M580. 1 g, tkl21. 117461160562274330056( 132*70. 2g. tid41.43017725064420654(M62注:a堆浓度不超过1 mge L 谷值低于50 L h b蜂浓度高于1K） mg* L 1。 1994-2011 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved 38 中国医院药学杂志 2005 年笫 25 卷第 4 期 Chin llgpPhann J, 2005 Apr.

32、 Vol 25.No. 49表6优化给药方案实例Tab 6 Exan plr of optimized adniinist rut io n scheme瞒例 原给药方案L-计划给药方案实际给药方案 Cp() /mg- L CPIW0/mg L PE/mg 0. 05平均值标淮差如心=2.78 d 1994-2011 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved, 38 中国医院药学杂志 2005 年笫 25 卷第 4 期 Chin llgpPhann J, 2005 Apr. Vol 25.No

33、. 49表7 Bayesian法估算丙戊酸药动学参数消除率CL与影响因 素逐步回归结果Tab 7 CL results eslimaled by Bayesiun method and iiifluen- cing fa F回归栽更3. 9721.7388 8285.230. 028 8X2（年龄）0. 0370. 0169.8365.820.02! 5身高体电比）1.630. 24574.57944. 140.000 1x(,( H 剂 fib0. 0040. K)120. 40912. )80.001 4X（苯翌英彫响1.6080. 53515.2649.030.005 0Xm（谷苹转氨陽

34、）-0.0170.0096. 3413.750. 061 3xn（血清肌肝）-0. 0500.01519. 66311.640. 1 7CL(rnL*h kg *) = 3. 972 + 0.037X2+ 1.631Xs+ 0. 004%6 + 1.608X11- 0.017X16- 0. 050X n从回归方程可看出，丙戊酸的药动学参数消除率 CL受年龄、身高体重比、合并用苯妥英等因素的影 响。此回归方程由回归系数的大小可约为：CL（mL*h_，*kg_，） 3. 972 + 1.631 Xs + 1.608 Xh2 4.2 57人例癫痫患者丙戊酸实测血药浓度的全量 回归方程式57人例癫痫患

35、者实测丙戊酸血药浓度 对所考虑的指标在显著水平为0.10的水平上经逐步回 归，结果见表8。表8实测稳态丙戊酸血药浓度谷值与影响因素逐步回归结果 Tab 8 Determined mininiuni value of the steady concentration of valproic acid变 ft参数佔计值标准误离均差平方和 F Prob F回归栽更57. 5848. 291366. 9882.260. 141 6X体重一 0.7140. 397524. 2863.230.080 9身高体电比）-12. 1454.917990. 0946. 1()0. 018 5Xi剂 fit)2.

36、7050. 4306 406. 37539. 480.000 1x血淸mi升）0. 4030. 1401 344.9018.290. 6 8丙戊酸血药浓度模型优化为：.（mg-L *）= 57.58- 0.71X4-12. 145X5+ 2.705X7+ 0. 403Xn从回归方程可看出身高体重比、单位体重的日剂量等 因素对丙戊酸血药浓度有显著影响。此回归方程由回 归系数的大小可约为：G.（rng*L_，）= 57. 5 8- 12. 145 X5+ 2. 705X?25丙戊酸血清药蛋白结合率 测定30人次临床上 癫痫患者血淸丙戊酸药物浓度和游离丙戊酸血药浓 度，计算得蛋白结合率（PPBR%）

37、平均值为93. 63% （88. 78% 95. 91%），结果见统计表9。表9游离丙戊酸血药浓度及蛋白结合率(n= 30Tab 9 The serum concentration of free valproic acid and prcrtein bouiuling ratc( n= 30)（）|丙戊酸 血药浓度/ C mg* L- 1（）h游离丙戊 酸血药浓度/ G, mg* I- 1G- a/ mg* L 1PPBR/%最大值102. 3410. 6391.7195.91最小值27. 271.525.778K 78合计1 589. 50108.421 481.082 809. 01平均

38、值52.983.6149.3791 63标准差21.742. 3819.591.93CV%41.0365. 8939 的2.06其中6人例合并应用苯妥英钠、苯巴比妥钠、卡马 西平中的一种或二、三种，结果丙戊酸合并用药的蛋白 结合率与单用丙戊酸的蛋白结合率之间经统计分析等 方差/检验差异无统计学意义（P 0. 05）。统计如表 10o表10合并用药对丙戊酸蛋白结合率的影响Tab 10 The influenx* on the (rolein bouiuling rale by conr billed nirdication合并用药丙丿戈酸PPBIl%（n 6）未有合并丙戊酸PPBR%（n 24）

39、平均值93. 3493.71标准差2. 941.67CV0. 030. 02最大值95.9195.81最小值88.7889. 6110.4/ 0. 053讨论本研究采用丙戊酸一房室一级吸收和消除模型与 文献报道相符合IM。本研究用Bayesian法估算丙戊 酸的药动学参数CL、Vd、k,以及估算其血药浓度 与实测丙戊酸血药浓度相比校，差异无统计学意义，估 算的癫痫患者个体药动学参数CL与文献I相符合。影响丙戊酸的血药浓度及疗效的个体因素很复 杂，从而导致丙戊酸的药动学参数存在明显的个体差 异，使剂量与血药浓度Z间缺乏稳定的相关性，根据剂 量评价药物疗效容易出现偏差。本研究显示,按临床 常用剂量

40、用药，相同的剂量（不论折算与否）不同患者 血药浓度有很大的差异，说明丙戊酸血药浓度个体差 异大，因此，在治疗药物监测中，设计给药方案、调整给 药剂量时,仅仅依靠有效血药浓度范围必然导致错误 的判断，应该根据患者的具体实际情况，如身高体重 1994-2011 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved, 中 Bl医院药学杂志 2005 年第 25 卷笫 4 期 Chin Hosp Pharm J, 2005 Apr. Vol 25, No. 4329比、日剂量、生化指标、发作症状等综合判断，真正做

41、到 给药方案个体化。用本研究方法可估算个体的药动学 参数以及进行个体化给药方案的拟定与调整,使血药 浓度在有效血药浓度范围内，血药浓度的估算结果与 观测结果之间差异无统计学意义，相关性校好。本研 究中收集癫痫患者稳态血药浓度谷值经逐步回归分 析,身高体重比、单位体重日剂量等对丙戊酸血药浓度 稳态血药浓度谷值大小有显著影响，身高体重比增大 血药浓度卜降,单位体重日剂量增加血药浓度增加。丙戊酸吸收进入血液循环与血浆蛋白(如白蛋白、 a酸性糖蛋白等)在体内可产生不同程度的结合，结合 型药物和游离型药物之间保持动态平衡，只有游离型 药物才能产生药理作用，游离血药浓度与毒性反应密 切相关，丙戊酸与血浆白

42、蛋白高度结合,结合率达平均 值为93. 6 3% (88. 78 % 95. 91 %),血清中游离丙戊酸 分数平均值为6. 37% (4. 09% 11.22%),与文献报 道相合。丙戊酸的蛋白结合受合并用抗癫痫药苯妥英钠、 苯巴比妥钠和卡马西平的影响,但蛋白结合率是否因 合用药而发生改变报道较少。本研究统计结果表明, 丙戊酸合并用药与单用丙戊酸蛋白结合率之间差异无 统计学意义，这可能与本研究中所收集的丙戊酸合并 用药的例数太少或者是合并用药的浓度低等有关，有 待进一步收集相关数据，再进行统计分析。丙戊酸主要在肝脏代谢后，经尿液排出，因此同时 测定患者的肝、肾功能将何利于解释异常数据。本研 究所收集的病例还不足以反应!11:、肾功能对其丙戊酸 血药浓度.Bayesian法估算的个体动力学参数结果产 生影响，有待进一步研究。根据回归方程，丙戊酸消除率CL受身高体重比 和合并使用苯妥英影响校大，随身高体重比增大和合 并应用苯妥英而增大，其他因素及合并用其他药物对 丙戊酸药代动力学参数的影响有待进一步研究。本研究通过采用Besiaii法估算癫痫患者丙戊 酸消除率CJ,在仃效血药浓度范围内优化给药方案， 预测血药浓度与实测血药浓度之间差异无统计学意 义，便临床给药剂