病理生理学应激实用教案

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1、一、应激的概念(ginin)第一节 概 述应激（stress), 物理学上称应力，指作用于物体引起(ynq)物体变形的单位面积的力。 第1页/共68页第一页，共69页。 目前认为，应激是机体目前认为，应激是机体(jt)在受到内外环境因素及社会、心理因素刺在受到内外环境因素及社会、心理因素刺激时所出现的非特异性全身性适应反应，也称应激反应（激时所出现的非特异性全身性适应反应，也称应激反应（stress response)。第2页/共68页第二页，共69页。根据对机体影响的程度分为根据对机体影响的程度分为 ：生理性应激：指应激原不十分强烈生理性应激：指应激原不十分强烈且作用时间较短的应激，是机体对

2、且作用时间较短的应激，是机体对轻度和短暂的内外环境变化及社会轻度和短暂的内外环境变化及社会心理刺激的一种重要防御适应反应心理刺激的一种重要防御适应反应( (如体育竞赛、职业竞争、考试等如体育竞赛、职业竞争、考试等) ) 。病理性应激：指应激原强烈且作用病理性应激：指应激原强烈且作用时间持久的应激（如休克、大面积时间持久的应激（如休克、大面积烧伤、过度烧伤、过度(gud)(gud)焦虑、事业重焦虑、事业重挫和丧失亲人等）。挫和丧失亲人等）。 第3页/共68页第三页，共69页。根据应激原的性质分为：根据应激原的性质分为：躯体应激（躯体应激（physical stress）：）：由理化因素和生物因素

3、引起。由理化因素和生物因素引起。心理心理(xnl)应激（应激（psychological stress）：由心理）：由心理(xnl)、社会因、社会因素引起。素引起。 第4页/共68页第四页，共69页。u人类应激反应表现在分子、细胞、整人类应激反应表现在分子、细胞、整体乃至精神等多个水平，体现体乃至精神等多个水平，体现(txin)了生物、心理、社会的整体模式。了生物、心理、社会的整体模式。u应激属于双刃剑，既抗损伤又能致病。应激属于双刃剑，既抗损伤又能致病。u应激经历了从整体到细胞分子水平，应激经历了从整体到细胞分子水平，从躯体应激到心理应激的研究过程。从躯体应激到心理应激的研究过程。 第5页/

4、共68页第五页，共69页。 Walter Cannon (18711945 ) 美国(mi u)生理心理学家20世纪2030年代， Cannon等从动物实验来研究应激时交感神经的兴奋，提出高等生物(shngw)在紧急状态下依靠交感神经兴奋来维持机体内环境的稳定。他称之为紧急反应（emergence reaction），其代表作有：Cannon W: Science，78（2012）：43-48，1933 第6页/共68页第六页，共69页。 Hans Selye（19071982） 加拿大生理学家20世纪3040年代，Hans Selye研究了实验动物在创伤、寒冷、高热及毒物等作用下的变化，指出

5、下丘脑-垂体(chut)-肾上腺皮质反应是应激的主要特征，并提出了应激的非特异性反应学说 。其代表作有：Selye H: Nature, 138:32, 1936.第7页/共68页第七页，共69页。凡能引起应激反应的各种刺激因素(yn s)称为应激原。种类： 1.外环境因素 2.内环境因素 3.心理(xnl)、社会因素高热、寒冷、射线、噪声(zoshng)、强光、低氧、病原微生物及化学毒物等 贫血、休克、器官功能衰竭及酸碱平衡紊乱等 二、应激原（stressor）紧张的工作、不良人际关系、离婚、丧偶、愤怒、恐惧、焦虑等第8页/共68页第八页，共69页。1976年,美国华盛顿大学医院(yyun)

6、精神病专家Holmes等通过对5000多人进行社会调查和实验所得资料编制了社会再适应评定量表。第9页/共68页第九页，共69页。LCUlife change units (生活(shnghu)变化单位）第10页/共68页第十页，共69页。LCU患病比例患病比例不患病不患病心理应激与疾病(jbng)的关系第11页/共68页第十一页，共69页。 应激反应强度不单决定于应激原应激反应强度不单决定于应激原的强度，还与个体对应激情境的认知的强度，还与个体对应激情境的认知与评估、心理应对与评估、心理应对(yngdu)方法、方法、既往适应经验、个性、社会支持等因既往适应经验、个性、社会支持等因素有关。素有关

7、。第12页/共68页第十二页，共69页。第二节第二节 应激的机制应激的机制(jzh)(jzh)一、神经内分泌反应与一般一、神经内分泌反应与一般(ybn)(ybn)适应综适应综 合征合征二、急性期反应二、急性期反应三、细胞反应三、细胞反应 第13页/共68页第十三页，共69页。一、神经内分泌反应与一般(ybn)适应综合征（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统发生快速反应 1.中枢整合部位主要位于脑桥蓝斑 ； 2.中枢效应主要是引起兴奋、警觉、紧张、焦 虑等情绪反应； 3.外周效应主要表现为血浆(xujing)中儿茶酚胺浓度的 迅速升高 。第14页/共68页第十四页，共69页。杏仁复合体、海马(hi m

8、)、边缘皮质、新皮质脊髓(j su)侧角调节交感神经(jiogn-shnjng)张力 主要中枢整合部位中枢效应：引起兴奋、警觉、紧张、 焦虑等情绪反应 应激时蓝斑-交感-肾上腺髓质系统的兴奋第15页/共68页第十五页，共69页。去甲(q ji)肾上腺素（交感神经末梢）肾上腺素（肾上腺髓质）血液(xuy)系统心血管系统(xtng)呼吸系统物质代谢血液黏滞度增高心肌收缩性加强,心率增快，外周阻力增加，血液重分布支气管扩张机体代谢率增强外周效应：儿茶酚胺的升高及其意义第16页/共68页第十六页，共69页。刺激中枢神经系统的兴奋和警觉 提高心输出量和血压改善肺泡通气，提高氧供保证(bozhng)心、脑

9、和骨骼肌的血供增加能量供给影响其他激素的分泌适应代偿(di chn)意义第17页/共68页第十七页，共69页。对机体的不利(bl)影响(1) 紧张(jnzhng)、焦虑、抑郁、愤怒等情绪反应；(2) 腹腔内脏器官缺血； (3) 外周小血管的长期收缩导致血压升高；(4) 血液黏滞度增高，促进血栓形成； 心肌耗氧量增加。第18页/共68页第十八页，共69页。（二）下丘脑（二）下丘脑- -垂体垂体- -肾上腺皮质轴（肾上腺皮质轴（HPAHPA）强）强烈烈(qin li)(qin li)兴奋兴奋1.结构基础 ：下丘脑的室旁核（PVN）、 腺垂体、肾上腺皮质(pzh)；2.下丘脑室旁核释放的CRH产生明

10、显的中 枢效应；3. HPA轴兴奋的外周效应主要由糖皮质(pzh)激 素（GC）引起。第19页/共68页第十九页，共69页。HPA结构(jigu)基础室旁核第20页/共68页第二十页，共69页。外周效应 应 激GCCRH ACTH中枢效应 正常：2537mg/d 应激：100mg/d 抑郁、焦虑及厌食等情绪行为改变 基本效应第21页/共68页第二十一页，共69页。Morris水迷宫(mgng)测量分析系统 第22页/共68页第二十二页，共69页。GC升高(shn o)的适应代偿意义促进血糖升高保证脂肪动员提高(t go)心血管系统对儿茶酚胺的敏感性稳定溶酶体膜抑制促炎介质的生成和释放 允许(y

11、nx)作用 第23页/共68页第二十三页，共69页。(1)抑制(yzh)免疫反应(2)抑制(yzh)生长发育 (3)抑制(yzh)性腺轴 (4)抑制(yzh)甲状腺轴 (5)行为改变慢性应激后多种细胞因子及炎症介质生成(shn chn)减少，免疫力下降，易并发感染。 GC可抑制TRH及TSH的分泌，并阻碍(z i)T4在外周转化为活性更强的T3。 GC促性腺素释放激素(GnRH)、黄体生成素(LH)的分泌减少，性细胞对上述激素产生抵抗性功能减退，月经不调或停经，哺乳期妇女泌乳减少等 GC持续增高对机体的不利影响抑郁症、异食癖及自杀倾向 CRH 生长激素分泌减少GC 靶细胞对胰岛素样生 长因子(

12、ICG-1)产生抵抗 生长发育迟缓，伤口愈合不良等第24页/共68页第二十四页，共69页。脑桥蓝斑的去甲(q ji)肾上腺素能神经元 下丘脑室旁核神经元上的-肾上腺素能受体 CRH释放(shfng)增多 启动(qdng)HPA轴GC分泌增多提高心血管系统对儿茶酚胺的敏感性第25页/共68页第二十五页，共69页。名称名称分泌部位分泌部位变化变化作作 用用内啡肽内啡肽腺垂体腺垂体镇痛，抑制交感镇痛，抑制交感- -肾上腺肾上腺髓质过度兴奋，抑制髓质过度兴奋，抑制ACTHACTH及及GCGC的过多分泌的过多分泌胰高血糖胰高血糖素素胰岛胰岛细胞细胞促进糖原异生和肝糖原促进糖原异生和肝糖原分解分解胰岛素胰

13、岛素胰岛胰岛细胞细胞血糖血糖ADHADH下丘脑下丘脑(室旁核室旁核) )保水，维持血容量，增保水，维持血容量，增强抵抗力强抵抗力生长激素生长激素腺垂体腺垂体急性应激急性应激慢性慢性升高血糖，保护组织升高血糖，保护组织醛固酮醛固酮肾上腺球状带肾上腺球状带保保NaNa+ +，维持血容量，维持血容量（三）其他神经(shnjng)内分泌变化应激时其他激素变化及其适应代偿(di chn)意义 第26页/共68页第二十六页，共69页。（四）全身（四）全身(qun shn)(qun shn)适应综合征适应综合征（general adaptation syndrome, GASgeneral adaptati

14、on syndrome, GAS） 由Hans Selye于30年代(nindi)提出。指由各种有害因素引起，以神经内分泌变化为主要特征，具有一定适应代偿意义，并导致机体多方面紊乱和损害的非特异反应，又称全身适应综合征。所涉及的关键器官是肾上腺。第27页/共68页第二十七页，共69页。警觉(jngju)期(alarm stage) 抵抗(dkng)期(resistance stage)衰竭(shuiji)期(exhaustion stage)（1）机体防御机制快速动员,持续时间短（2）交感-肾上腺髓质系统兴奋为主 (1)糖皮质激素分泌增多为主 (2)增强机体的抗损伤作用 (3) 免疫系统开始受

15、到抑制（1）虽肾上腺皮质激素增高，但GC受体数量和亲和力均下降（2）内环境失调，出现器官衰竭第28页/共68页第二十八页，共69页。第29页/共68页第二十九页，共69页。第30页/共68页第三十页，共69页。第31页/共68页第三十一页，共69页。uGAS是对应激反应的经典描述，体现是对应激反应的经典描述，体现了应激反应的全身性及非特异性；了应激反应的全身性及非特异性；u其主要理论基础是应激时的神经内分其主要理论基础是应激时的神经内分泌反应；泌反应；uGAS对于应激的描述尚不够全面，有对于应激的描述尚不够全面，有待补充待补充(bchng)完善。完善。第32页/共68页第三十二页，共69页。二

16、、急性期反应(fnyng)（acute phase response, APR）u急性期反应(fnyng)蛋白（acute phase protein, APP）u负急性期反应(fnyng)蛋白感染、炎症、创伤、烧伤、手术等应激原均能引起人和动物血清中某些蛋白质迅速升高，这种反应(fnyng)称为急性期反应(fnyng)白蛋白，前白蛋白，运铁蛋白等分泌型蛋白第33页/共68页第三十三页，共69页。几种重要(zhngyo)的急性期反应蛋白第34页/共68页第三十四页，共69页。1. 抑制蛋白酶活化 2. 清除异物和坏死组织(zzh) 3. 抑制自由基产生4. 其他作用CRP 1抗胰蛋白酶(y d

17、n bi mi)， 1抗糜蛋白酶及2巨球蛋白等 APP的生物学功能(gngnng)第35页/共68页第三十五页，共69页。u抗体样调理作用抗体样调理作用u激活补体经典途径激活补体经典途径(tjng)u促进吞噬细胞功能促进吞噬细胞功能u抑制血小板磷脂酶，减少其炎症介质的释放抑制血小板磷脂酶，减少其炎症介质的释放在损伤的68小时内，血清CRP量迅速升高(shn o)，在4872小时达高峰C C反应反应(fnyng)(fnyng)蛋白（蛋白（C-reactive protein, CRPC-reactive protein, CRP）第36页/共68页第三十六页，共69页。1.抑制蛋白酶活化(huh

18、u) 2.清除异物和坏死组织 3.抑制自由基产生4.其他作用铜蓝蛋白(dnbi) 血清淀粉样蛋白(dnbi)A 、纤维连接蛋白(dnbi) APP的生物学功能第37页/共68页第三十七页，共69页。三、细胞三、细胞(xbo)反应反应（一）热休克（一）热休克(xik)反应与热休反应与热休克克(xik)蛋白蛋白（二）冷休克（二）冷休克(xik)反应与冷休反应与冷休克克(xik)蛋白蛋白（三）内质网应激（三）内质网应激（四）基因毒应激（四）基因毒应激第38页/共68页第三十八页，共69页。（一）热休克（一）热休克(xik)反应反应（heat shock response, HSR) 1962年，Ri

19、tossa首先发现当果蝇暴露于热环境后，其唾液腺多丝染色体上某些部位出现膨突（puff），提示这些区域(qy)中某些基因的转录被激活。 第39页/共68页第三十九页，共69页。热休克热休克(xik)蛋白蛋白（heat shock proteins, HSPs） 在高温（热休克在高温（热休克(xik)）或其他应激原作用下细胞所诱导生成）或其他应激原作用下细胞所诱导生成或合成增加的一组蛋白质，又称应激蛋白或合成增加的一组蛋白质，又称应激蛋白( stress proteins, SPs)第40页/共68页第四十页，共69页。热休克(xik)蛋白的分类与功能第41页/共68页第四十一页，共69页。（1

20、）应激原的多样性）应激原的多样性（2）存在的广泛性）存在的广泛性（3）结构）结构(jigu)的保守的保守性性HSPs的生物学特点(tdin)第42页/共68页第四十二页，共69页。 HSP的诱导(yudo)因素第43页/共68页第四十三页，共69页。NCATP酶结构域基质(j zh)识别结构域倾向(qngxing)于与蛋白质的疏水基团结合HSPs的生物学功能(gngnng)帮助蛋白质的折叠(folding )、移位(translocation )、复性(renaturation) 和降解( degradation )等。分子伴侣(molecular chaperone)功能：第44页/共68页

21、第四十四页，共69页。HSE HSPsHSP90HSP70StressorHSF1othersGAAnnTTC 应激时HSP基因(jyn)诱导表达的调控机制第45页/共68页第四十五页，共69页。u冷刺激引起 的细胞应激反应(fnyng)，称为冷休克反应(fnyng)（cold shock response）或冷应激（cold stress）。u细胞在中度冷应激过程中（在哺乳动物通常指2533）所诱导表达的一类蛋白质称冷休克蛋白（cold shock proteins，CSPs），包括CIRP，RBM3和KIAA0058等。（二）冷休克(xik)反应与冷休克(xik)蛋白第46页/共68页第四

22、十六页，共69页。指导临床低温治疗： 心脏外科手术中的低温灌流 移植器官(qgun)的低温贮藏 脑外伤的低温治疗研究(ynji)意义第47页/共68页第四十七页，共69页。第三节第三节 代谢和功能代谢和功能(gngnng)(gngnng)变化变化一、代谢变化一、代谢变化 分解增加分解增加 合成合成(hchng)减减少少 代谢率明显升高代谢率明显升高第48页/共68页第四十八页，共69页。应激原交感(jio n)肾上腺髓质下丘脑垂体(chut)肾上腺皮质胰岛素分泌(fnm)促糖异生促蛋白分解儿茶酚胺 糖皮质激素 胰高血糖素生长激素糖原分解葡萄糖利用脂肪分解负氮平衡血糖增高血浆脂肪酸及酮体应激时糖

23、、脂肪及蛋白质代谢变化第49页/共68页第四十九页，共69页。应激性糖尿应激性高血糖应激时,由于(yuy)儿茶酚胺、胰高血糖素、生长激素和GC等促进糖原分解和糖原异生的激素分泌增多和胰岛素分泌相对不足引起的高血糖。创伤性糖尿病胰岛功能受损或机体(jt)组织细胞对胰岛素敏感性降低第50页/共68页第五十页，共69页。 心血管系统心血管系统(xtng)主要由交感-肾上腺髓质系统介导： 心率，心肌收缩力，CO ， BP ，血液(xuy)重分布保证(bozhng)心、脑血液供应心肌缺血、心率失常二、功能变化第51页/共68页第五十一页，共69页。消化系统消化系统(xiohu xtng)(xiohu x

24、tng)典型变化(binhu)：食欲减退部分病例(bngl)：食欲增加应激性溃疡第52页/共68页第五十二页，共69页。血液血液(xuy)系统系统 急性(jxng)应激：PT、WBC、凝血因子 慢性(mn xng)应激：贫血第53页/共68页第五十三页，共69页。免疫系统免疫系统 机体免疫系统的功能受到神经(shnjng)内分泌系统的调节急性(jxng)应激非特异性免疫反应(fnyng)增强慢性应激机体免疫功能的抑制第54页/共68页第五十四页，共69页。因子因子基本作用基本作用具体效应具体效应糖皮质激素糖皮质激素抑制抑制抗体、细胞因子的生成，抗体、细胞因子的生成，NK细胞活性细胞活性儿茶酚胺

25、儿茶酚胺抑制抑制淋巴细胞增殖淋巴细胞增殖-内啡肽内啡肽增强增强/抑制抑制抗体生成，巨噬细胞、抗体生成，巨噬细胞、T细胞的活性细胞的活性加压素加压素增强增强T细胞增殖细胞增殖ACTH增强增强/抑制抑制抗体、细胞因子的生成、抗体、细胞因子的生成、NK、巨噬细、巨噬细胞的活性胞的活性GH增强增强抗体生成，巨噬细胞激活抗体生成，巨噬细胞激活雄激素雄激素抑制抑制淋巴细胞转化淋巴细胞转化雌激素雌激素增强增强淋巴细胞转化淋巴细胞转化CRH增强增强细胞因子生成细胞因子生成神经(shnjng)内分泌激素对免疫功能的影响第55页/共68页第五十五页，共69页。内分泌系统内分泌系统(xtng) 1. 生长发育迟缓慢

26、性应激：CRHGH受抑 GC 靶组织对IGF-1产生(chnshng)抵抗性 GC 抑制甲状腺轴2.性腺轴受抑第56页/共68页第五十六页，共69页。第四节第四节 应激与疾病应激与疾病(jbng)(jbng)u应激性疾病应激性疾病(jbng):(jbng):u 由应激直接引起的疾病由应激直接引起的疾病(jbng)(jbng)u应激相关性疾病应激相关性疾病(jbng):(jbng):u 在应激状态下加重或加速发展的疾病在应激状态下加重或加速发展的疾病(jbng)(jbng)第57页/共68页第五十七页，共69页。一、应激性溃疡一、应激性溃疡(stress ulcer) 1.概念(ginin) 指

27、在严重创伤、感染、休克、脑血管意外等应激状态下出现的胃、十二指肠黏膜的糜烂、浅溃疡、出血。 第58页/共68页第五十八页，共69页。u发病率 80%；u应激性溃疡患者(hunzh)中发生出血者为30%40%；u大出血者死亡率50% 胃镜图片急性(jxng)胃黏膜病变第59页/共68页第五十九页，共69页。1. 黏膜(ninm)缺血（基本条件）胃肠黏膜缺血 上皮细胞能量不足,碳酸氢盐和黏液不足 胃黏膜屏障破坏 胃酸从胃腔顺浓度进入黏膜黏膜血流量减少，不能及时将胃酸运走 胃酸积聚在黏膜 损伤发生(fshng)机制第60页/共68页第六十页，共69页。2. GC分泌(fnm)增多抑制胃黏液抑制胃黏液

28、(niny)的合成的合成和分泌和分泌使蛋白质的分解增加，合成减少，从而(cng r)使胃上皮细胞更新减慢，再生能力降低，消弱黏膜屏障功能。第61页/共68页第六十一页，共69页。3.其他(qt)因素十二指肠中的胆汁酸、溶血(rn xu)卵磷脂、胰酶返流入胃，损伤胃黏膜。酸中毒时胃肠黏膜细胞(xbo)中HCO3-减少，对黏膜内H+的缓冲能力降低；胃肠黏膜富含黄嘌呤氧化酶，缺血-再灌注时生成大量氧自由基，损伤胃肠黏膜。第62页/共68页第六十二页，共69页。二、心身疾病二、心身疾病(xn shn j bn)u以心理社会因素为主要病因或诱因的躯体疾病称为心身疾病以心理社会因素为主要病因或诱因的躯体疾

29、病称为心身疾病（psychosomatic diseasespsychosomatic diseases）。）。 u在综合医院就诊在综合医院就诊(ji zhn)(ji zhn)的初诊病例中，的初诊病例中，1/31/3为心身疾病。为心身疾病。u随着医学模式的转变，心身疾病已受到广泛的关注。随着医学模式的转变，心身疾病已受到广泛的关注。第63页/共68页第六十三页，共69页。三、应激相关三、应激相关(xinggun)心理、心理、精神障碍精神障碍1. 1.损害认知功能。如噪音持续刺激可使儿童学习能力下降。损害认知功能。如噪音持续刺激可使儿童学习能力下降。2.2.影响情绪和行为。慢性精神、心理应激引起

30、海马影响情绪和行为。慢性精神、心理应激引起海马(hi m)(hi m)区锥体细胞的死区锥体细胞的死亡，从而导致记忆下降及愤怒、焦虑、抑郁等情绪反应。后者易导致攻击性亡，从而导致记忆下降及愤怒、焦虑、抑郁等情绪反应。后者易导致攻击性行为反应、冷漠、自杀等消极行为反应。行为反应、冷漠、自杀等消极行为反应。3.3.3. 3. 直接引起一组功能性精神疾患。直接引起一组功能性精神疾患。第64页/共68页第六十四页，共69页。（1）急性(jxng)心因性反应（acute psychogenic reaction）在急剧(jj)而强烈的心理社会应激原作用后，数分钟至数小时内所引起的功能性精神障碍。精神(jn

31、gshn)运动性抑制或精神(jngshn)运动性兴奋持续时间短，数天或一周内缓解第65页/共68页第六十五页，共69页。（2）延迟(ynch)性心因性反应（delayed psychogenic reaction）又称创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder，PTSD）指受到严重而强烈的精神打击（如经历恐怖场面、恶性交通事故、残酷战争等）而引起的延迟(ynch)出现（数周或数月后）或长期持续存在的精神障碍。主要表现：反复出现创伤性体验，做噩梦，易触景生情而增加痛苦；易出现惊恐反应。如心慌(xn hung)、出汗、易惊醒，不与周围人接触等。 多数可恢复、少数呈

32、慢性病程，可长达数年之久。 （3）适应障碍第66页/共68页第六十六页，共69页。第五节第五节 应激的处理应激的处理(chl)(chl)原则原则u 排除应激原u GC的应用u 补充营养(yngyng)u 综合治疗 第67页/共68页第六十七页，共69页。感谢您的观看(gunkn)！第68页/共68页第六十八页，共69页。NoImage内容(nirng)总结一、应激的概念。躯体(qt)应激（physical stress）：由理化因素和生物因素引起。心理应激（psychological stress）：由心理、社会因素引起。1976年,美国华盛顿大学医院精神病专家Holmes等通过对5000多人进行社会调查和实验所得资料编制了社会再适应评定量表。（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统发生快速反应。1抗胰蛋白酶， 1抗糜蛋白酶及2巨球蛋白等。下丘脑垂体肾上腺皮质第六十九页，共69页。