速碧林低分子肝素之大不同实用教案

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1、低分子(fnz)肝素(LMWH)是不同的权威共识美国药品与食品管理局（美国药品与食品管理局（FDA）1 “FDA提醒医生和其他提醒医生和其他(qt)卫生专业人员关于卫生专业人员关于LMWH应用的应用的要点，某一特定要点，某一特定LMWH不能与其他不能与其他(qt)LMWH互换互换”美国胸科医师学会（美国胸科医师学会（ACCP）2 “LMWH是通过不同的方法是通过不同的方法(fngf)解聚而成，解聚而成，因此，在一定程度上他们的药代动力学特性和抗凝活性存在差异，并且在临床应因此，在一定程度上他们的药代动力学特性和抗凝活性存在差异，并且在临床应用时不可相互替代用时不可相互替代国际血管医学联盟国际血

2、管医学联盟2006专家共识（专家共识（ICS）3 “目前欧洲和北美的管理机构认为：不同的LMWH是不同的药物制剂。LMWH各自特定的适应证需要通过临床的确认对这些药物进行治疗互换是不合适的”世界卫生组织（世界卫生组织（WHO）4 “本机构认为所有的LMWHs在许多方面的确是不同的，包括：分子量、生化特性、抗Xa:IIa比等 ”1.The UAS Food and Drug Administration(FDA) alert. JAMA, 1993;270:1672.2.Hirsh J, et al.Chest 2004,126:188S-203S.3.Nicolaides AN, et al.

3、 Int Angiol, 2006, 25: 101-61.4.WHO Working Group on Biological Standardization of Unfractionated Heparin,WHO Headquarters, Geneva, Switzerland, 7-8 Sep, 1999.第1页/共47页第一页，共47页。普通肝素是一个(y )复杂的混合物 肝素是一类糖胺聚糖, 由糖醛酸和葡萄糖胺以14 键连接起来的重复二糖单位组成的多糖链的混合物。含1030 个二糖单位不等,分子量300030000, 平均分子量15000。 肝素中包含(bohn)10 种不同的单

4、糖(4 种糖醛酸和6 种葡萄糖胺) , 从而使得肝素的整个结构变得异常复杂, 到目前为止, 肝素的精确结构还不清楚。 成品肝素中, 只有三分之一的肝素分子能与AT(抗凝血酶) 结合肝素(n s)结构与功能的研究进展.高宁国等,生物工程进展1999,Vo l. 19,No. 5Chest 2001; 119;64S-94S第2页/共47页第二页，共47页。普通肝素(n s)抗凝机制 肝素加速抗凝血酶反应依赖于一个(y )独特的戊糖序列, 约占自然肝素链的三分之一。含戊糖序列的肝素链与A T具有高度亲和性, 并且诱导构象变化从而激活A T 。缺乏该序列的肝素对AT的亲和性低1000 倍, 并且激活

5、能力也很弱。 AT对Xa 的抑制只需要构象的变化, 因而只需戊糖序列, 而对II a 的抑制不仅需要戊糖序列, 至少还需要戊糖序列附近的13 个糖残基, 这样长度的肝素链才能作为桥梁, 使A T 与II a 都结合上形成一个(y )三元复合体, 加速对II a 的抑制。肝素(n s)结构与功能的研究进展.高宁国等,生物工程进展1999,Vo l. 19,No. 5IIaXaATIII第3页/共47页第三页，共47页。低分子肝素(n s)由普通肝素(n s)制成 低分子肝素都是以未分级肝素（UFH）为原料，用物理、化学等方法将其分解或降解所得。 低分子肝素的平均分子量约为普通肝素的三分之一。 普

6、通肝素和低分子肝素间药代动力学,抗凝活性及其他生物活性不同,主要源自两者和循环及细胞(xbo)上蛋白的结合属性不同。物理：过滤化学(huxu)(huxu)：解聚酶学：肝素酶高亲和力戊糖结构高亲和力戊糖结构普通肝素分子量15000低分子肝素分子量5000Hirsh J, etc. Low Molecular Weight Heparins, 4th Edition第4页/共47页第四页，共47页。低分子肝素血浆(xujing)蛋白结合更少低分子低分子(fnz)肝素肝素（平均分子（平均分子(fnz)量量5000）普通普通(ptng)肝素肝素（平均分子量（平均分子量15000）AT血浆蛋白血浆蛋白低

7、分子肝素与AT以外的蛋白结合少于UFH剂量的量效关系更可预测药代动力学更容易掌控剂量Hirsh J, etc. Low Molecular Weight Heparins, 4th Edition第5页/共47页第五页，共47页。低分子(fnz)肝素与血小板和PF4结合更少 研究显示，肝素与血小板和PF4的结合( jih)与糖链的长度相关。糖链越长，结合( jih)越多。 低分子肝素较普通肝素大大降低了与血小板和PF4的结合( jih)，从而使肝素诱导的血小板减少症（HIT）的发生率大大降低。 使用UFH的患者发生率为13（牛源性比猪源性肝素更常见）。 使用LMWH的患者发生率为00.8。Hi

8、rsh J, etc. Low Molecular Weight Heparins, 4th EditionCHEST 2009; 135:16511664第6页/共47页第六页，共47页。低分子肝素(n s)与骨细胞结合更少 低分子肝素更少的跟骨细胞结合，对成骨细胞和破骨细胞激活影响小，从而减少骨质流失。1 研究显示，低分子肝素显著改善UFH引起的骨代谢(dixi)异常。21. Hirsh J, etc. Low Molecular Weight Heparins, 4th Edition2. Lai KN, HoK, Cheung RC, et al. Int J Artif Organs

9、, 2001;24(7);447-455第7页/共47页第七页，共47页。Duranti E, Lipid Changes in Hemodialysis in the Course of Anticoagulation with Fraxiparine. Dialysis and Transplantation 2003;32:490-8与UFHUFH相比(xin b)(xin b)，速碧林显著改善血透患者血脂第8页/共47页第八页，共47页。从普通肝素到低分子肝素肝素的分子量显著(xinzh)降低使用方便性和安全性大大提高第9页/共47页第九页，共47页。低分子肝素(n s)不同的原因 制

10、备工艺不同(b tn) 分子结构和分子量不同(b tn) 疗效与安全性不同(b tn)第10页/共47页第十页，共47页。低分子(fnz)肝素的制备方法 物理分离法 主要方法有：有机溶剂沉淀法（如乙醇分级沉淀法）、凝胶过滤法、亲和层析法、离子交换层析法、超滤法 大多用于结构测定及生物活性的研究，目前尚未见到大批量生产的报道 化学裂解(li ji)法 主要有：亚硝酸控制解聚降解法、过氧化物降解法、 消除降解法、自由基催化降解法、肝素酶降解法等 不同的降解反应所得的产品的末端结构不同，从而导致其生物功能也不尽相同。第11页/共47页第十一页，共47页。不同(b tn)低分子肝素的制备方法 低分子肝

11、素都是以未裂解肝素（UFH）为原料，用物理、化学等方法将其分解或降解，得到的具有较低相对(xingdu)分子质量（Mr）的组分或片段。 目前FDA批准的三种低分子肝素的制备方法分别有：亚硝酸裂解法（那屈肝素、达肝素），消除化学解聚法（依诺肝素）， 肝素酶消化法（亭扎肝素） 目前国内的低分子肝素基本以亚硝酸裂解法为主。Hirsh J, et al.Chest 2004,126:188S-203S.中国生化(shn hu)药物杂志 2004年第25卷第1期第12页/共47页第十二页，共47页。欧洲和中国药典针对LMWH标准(biozhn)不同2008欧洲药典(yodin)中国生化药物杂志 2004

12、年第25卷第1期 欧洲药典对各个品种的LMWH有明确的细分标准，中国药典尚未细分LMWH，只有一个标准。 欧洲药典中对产品的质量标准项目(xingm)较多，尤其对杂质控制有严格的标准。中国药典的规定比较简略。第13页/共47页第十三页，共47页。欧洲(u zhu)和中国药典对LMWH标准不同欧洲药典中国药典分子量标准 平均MW在8000以下，小于8000的级分不少于60 达肝素56006400 依诺肝素38005000 那屈肝素36005000平均MW在8000以下，小于8000的级分不少于60抗凝活性标准抗Xa因子与抗IIa因子活性不小于1.5抗Xa因子与抗IIa因子活性不小于1.5杂质标准

13、涵盖产品性状，亚硝酸盐含量，亚硝胺含量等标准无明确规定2008欧洲(u zhu)药典中国生化药物杂志 2004年第25卷第1期第14页/共47页第十四页，共47页。速碧林独特制备(zhbi)工艺第15页/共47页第十五页，共47页。亚硝酸盐低分子肝素制品(zhpn)的一种常见杂质 亚硝酸盐是低分子肝素制品的一种常见杂质 亚硝酸降解法是一种常见的低分子肝素制备方法 亚硝酸盐广泛应用与食品、工业生产中 亚硝酸盐过量会导致(dozh)带遗传毒性副产物的产生Kilfoy, BA，2010，Int J Cancer.Coss, A. Am J Epidemiol 2004;159(7): 693-701

14、Huang, Y. G，Mutat Res1996， 358(1): 7-14Rogers, M. A., Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1995， 4(1): 29-36.第16页/共47页第十六页，共47页。研究(ynji)显示那屈肝素亚硝酸盐含量低于达肝素G. Beretta et al./Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 49 (2009) 1179-1184NO2- 亚硝酸盐NNO 亚硝胺注：亚硝酸盐是亚硝胺类化合物的前体物质(wzh)。亚硝胺是强致癌物，第17页/共47页第十七页，

15、共47页。制备工艺和生产标准的不同，使各种( zhn)低分子肝素表现出不同的分子结构和分子量分布.从而各种( zhn)低分子肝素的药代动力学特点,抗凝疗效和安全性也不同。Hirsh J, etc. Low Molecular Weight Heparins, 4th Edition第18页/共47页第十八页，共47页。低分子(fnz)肝素为什么会不同 制备(zhbi)工艺不同 分子结构和分子量不同 疗效与安全性不同第19页/共47页第十九页，共47页。低分子肝素(n s)的分子结构各不相同那屈肝素(n s)依诺肝素(n s)达肝素12+Ca3/2n-O3SO-HOCH2OHOOOHROROON

16、HROORCH2ORO-OHCO2OSO3HOO2R3ONaOR1HONHHOR2HOONaOR1OR1OR1R1ONHR2RnR1 =R2 =HSO3Na ororSO3NaCH3第20页/共47页第二十页，共47页。各种低分子(fnz)肝素的平均分子(fnz)量不同低分子肝素平均分子量速碧林36005000道尔顿克赛35005500道尔顿法安明56006400道尔顿*立迈青8000道尔顿万脉舒8000道尔顿博璞青36005000道尔顿齐征7500道尔顿) 速碧林的分子量7500道尔顿的长链的比例(bl)最少: 7500 道尔顿道尔顿 (%)Fareed et al. Semin Throm

17、b Hemost 1996; 22(1):77-91第22页/共47页第二十二页，共47页。分子量的不同(b tn)会带来什么样的差异？第23页/共47页第二十三页，共47页。含有(hn yu)与AT高亲和力戊糖结构的多糖 (18糖，即5400道尔顿)含有(hn yu)高亲合力戊糖结构的多糖(5糖,约1800道尔顿,5400抗Xa抗IIa或无抗凝活性IIaII纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白外源性途径内源性途径XaChest 2001; 119;64S-94S 低分子量肝素,是各种糖胺分子的混合物, 具有(jyu)较强的抗Xa 作用和较弱的抗IIa 作用, 其体外特性常以抗Xa/IIa 值表示。 抗

18、凝血因子IIa的分子在血浆中迅速消失,低分子肝素药代动力学参数(半衰期等)是根据血浆中抗凝血因子Xa活性的改变来进行的。第25页/共47页第二十五页，共47页。低分子肝素，共性(gngxng)与个性 共性: 都是混和物,较UFH糖链更短，平均分子量更低; 主要通过肾脏清除,与AT(抗凝血酶)以外的血浆蛋白和血小板结合得更少 药代动力学可预测性更强,个体差异(chy)更小,不需常规监测. 个性: 低分子肝素间的抗凝活性差异(chy)源于不同的分子结构及分子量构成Hirsh J, etc. Low Molecular Weight Heparins, 4th Edition药物(yow)说明书生物

19、利用度达峰时间单位包装剂量WHO抗Xa单位那屈肝素近 100%2.25-4.5小时0.3ml(2850IU) 3075IU anti-Xa依诺肝素近 100%3-5小时0.4ml(40mg)4000IU anti-Xa达肝素876%4小时0.2ml(16mg)2500IU anti-Xa第26页/共47页第二十六页，共47页。低分子(fnz)肝素为什么会不同 制备工艺(gngy)不同 分子结构分子量不同 疗效与安全性不同第27页/共47页第二十七页，共47页。与其它(qt)LMWH相比速碧林抗凝活性最高第28页/共47页第二十八页，共47页。速碧林抗a因子0.5IU/L患者百分数明显(mngx

20、in)高于达肝素 邱朝辉等.老年医学与保健(bojin).2008; 14(4): 207-211 研究设计：本研究采用前瞻性、随机、双盲、单中心设计，76例入选的ACS患者随机分为依诺肝素组（1mg/kg）、那屈肝素组（0.01mg/kg）和达肝素组（120IU/kg）,每12小时皮下注射(zhsh)一次，至少使用48小时后行冠状动脉造影或PCI，所有手术在末次注射(zhsh)LMWH后8小时内完成，术中不追加LMWH或UFH，比较三药的抗凝活性第29页/共47页第二十九页，共47页。不同(b tn)LMWH(b tn)LMWH的血小板活化情况 研究证实在多种LMWH中：那屈肝素与血小板活化

21、(huhu)作用最小，与血小板相互作用少则出血少0 0101020203030404050506060707080809090那屈肝素那屈肝素(n s)(n s)依诺肝素依诺肝素达肝素达肝素UFHUFH血小板活化血小板活化 (%)(%)Fareed et al. Ann NY Acad Sci 1989;556:333-353达肝素比其他达肝素比其他LMWHLMWH接近接近UFHUFH（兔模型研究结果）第30页/共47页第三十页，共47页。不同LMWH的出血(ch xi)时间不同出血(ch xi)时间（秒）Fareed et al. Ann NY Acad Sci 1989;556:333-3

22、53（兔模型(mxng)研究结果）第31页/共47页第三十一页，共47页。Simonneau G et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 4: 1693-1700(%)7.3%11.5%p=0.012，NNH*=2402468101214依诺肝素 40 mg那屈肝素 0.3 mLFX140研究研究(ynji)中中,主要出血事件的比较主要出血事件的比较在肿瘤(zhngli)手术患者VTE的预防研究中，与依诺肝素相比，速碧林的出血事件发生率更低n多中心、随机、双盲试验，1288例患者(hunzh)接受结直肠肿瘤手术n那屈肝素 0.3 mL (28

23、50 IU) od vs. 依诺肝素 40 mg (4000 IU) qd, 36*NNH: number needed to harm, 预防1 例不良事件的发生，需要治疗的总例数第32页/共47页第三十二页，共47页。1.4%1 DVT; 0 PE(%)0.2%0.51.01.5p 0.055 DVT;5 PE依诺肝素 40 mg那屈肝素 0.3 mLFX140研究中，临床(ln chun)的症状性VTE发生率n多中心、随机(su j)、双盲试验，1288例患者接受结直肠肿瘤手术n那屈肝素 0.3 mL (2850 IU) od vs. 依诺肝素 40 mg (4000 IU) qd, 在

24、肿瘤手术患者在肿瘤手术患者VTE的预防研究的预防研究(ynji)中，中，与依诺肝素相比速碧林与依诺肝素相比速碧林的症状性的症状性VTE发生率更低发生率更低Simonneau G et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 4: 1693-1700第33页/共47页第三十三页，共47页。速碧林是唯一被证实较UFH，显著降低普外科手术后VTE的低分子(fnz)肝素等同于UFH较UFH，无症状DVT风险(fngxin)的降低N=29175个研究(ynji)N=292111个研究N=276410个研究N=49197个研究P=0.70P=0.55P=0.2

25、9P=0.02相对风险值小于1（并且P值小于0.05），提示该低分子肝素较UFH更有效。Mismetti P et al. Meta-analysis of low molecular weight heparin in the prevention of venous thromboembolism in general surgery. Br J Surg 2001;88:913-30. 第34页/共47页第三十四页，共47页。速碧林在注射部位的局部(jb)耐受性最佳Current therapeutic research Vol.51.No.3.March 199260504030201

26、00%血肿血肿(xuzhng)肿胀肿胀(zhngzhng)水肿水肿疼痛疼痛灼热灼热瘙痒瘙痒P0.05P0.01图图1. 体征和症状出现的频率体征和症状出现的频率 速碧林速碧林0.3ml依诺肝素依诺肝素20mg依诺肝素依诺肝素40mg第35页/共47页第三十五页，共47页。Thrombosis research (2008) 122: 293-298产品患者人数治疗方案研究结果依诺肝素612040mg/天，治疗7.5个月BMD大大降低依诺肝素1640mg/天，治疗6个月14%患者BMD下降10%依诺肝素vs.那屈肝素42例依诺肝素15例那屈肝素1mg/kg/天，治疗2年15000IU/天，治疗3

27、个月股骨BMD下降4.8%，腰椎BMD下降3.8%股骨BMD下降1.35%，腰椎BMD下降1.2%达肝素vs,对照组55例达肝素20例对照组5000IU/天，治疗3442周腰椎BMD下降4.2%腰椎BMD下降3.6%长期应用低分子肝素治疗引起的骨密度下降的临床(ln chun)研究BMD: 骨密度与常用低分子肝素相比(xin b)，接受那屈肝素 （速碧林）治疗患者骨密度下降少第36页/共47页第三十六页，共47页。M. Petitou J.C.LormeauJean Choay 1923-1993速碧林 世界(shji)首创的低分子肝素 1976年由法国CHOAY研究所发明了全球第一个LMWH

28、（低分子肝素），并在1978年获得专利，这就是那屈肝素（速碧林 ）。 LMWH（低分子肝素）的问世(wnsh)堪称抗凝治疗里程碑式的重大发现，并产生深远的影响。第37页/共47页第三十七页，共47页。无菌的生产(shngchn)车间严格控制的生产(shngchn)质量第38页/共47页第三十八页，共47页。速碧林丰富的临床使用(shyng)经验超过25年的全球临床(ln chun)使用经验超过15年的中国临床(ln chun)使用经验第39页/共47页第三十九页，共47页。超过200万中国患者使用过速碧林 ！IMS China Hospital Audit第40页/共47页第四十页，共47页。

29、速碧林丰富的循证医学(yxu)证据心内科Gurfinkel研究(ynji)，1995FRAX.I.S研究(ynji)，1999骨科( k)Blanchard研究，1999 Yoo研究，1997 KANT研究，2008关于下肢创伤后石膏绷带固定患者的研究，1993肾内科P.LEBON研究，1995Stefoni研究，2002妇科Cyrkowicz研究，2002血管外科Prandoni研究，2004Lopez-Beret研究，2001呼吸科Fraisse研究，2000肿瘤科Marassi研究，1993MALT研究，2005FX140研究，2006PROTECHT研究，2009第41页/共47页第四

30、十一页，共47页。总 结 不同(b tn)的低分子肝素是不同(b tn)的 不同(b tn)低分子肝素的制备方式是不同(b tn)的 低分子肝素是一种混合物，不同(b tn)低分子肝素分子结构平均分子量不同(b tn)，进而其疗效与安全性也会有不同(b tn) 速碧林拥有丰富的询证医学证据和临床应用实践，临床上最可信赖的低分子肝素第42页/共47页第四十二页，共47页。速碧林用法(yn f)用量 适应症 用量 用法 VTE治疗性用药对已经形成VTE的治疗每次注射剂量85IU；依据患者体重范围，按0.1/10kg.见表2每日2次注射；间隔12小时不稳定性心绞痛和非Q波性心肌梗塞初始 86IU抗

31、Xa因子/kg通过一次性经脉推注和皮下注射给药。见表3每日2次注射；间隔12小时；治疗时间一般在6天左右达到临床稳定第43页/共47页第四十三页，共47页。表2 对已经形成VTE的治疗 体重（kg)每次速碧林40-490.4ml50-590.5ml60-690.6ml70-790.7ml80-890.8ml90-990.9ml1001.0ml表3 治疗不稳定性心绞痛和非Q波性心肌梗塞体重（kg)注射剂量初始的一次经脉推注皮下注射（每12h)500.4ml0.4ml50-590.5ml0.5ml60-690.6ml0.6ml70-790.7ml0.7ml80-890.8ml0.8ml90-990

32、.9ml0.9ml1001.0ml1.0ml速碧林用法(yn f)用量第44页/共47页第四十四页，共47页。速碧林独特(dt)(dt)的安全套装注射器有效保护医护人员咔哒咔哒(kd)声声妥善妥善(tushn)保护保护第45页/共47页第四十五页，共47页。葛兰素史克葛兰素史克 - - 心血管产品心血管产品(chnpn)(chnpn)磺达肝癸钠磺达肝癸钠第一个第一个XaXa因子抑制剂因子抑制剂, ,开创开创(kichung)(kichung)抗凝药物新一代抗凝药物新一代2.5mg/2.5mg/支支 165 165元元/ /支支 首创首创(shuchung)(shuchung)的低分子肝素钙注射

33、液的低分子肝素钙注射液 0.4ml:4100IU / 0.4ml:4100IU /支支 63 63元元/ /支支在外科手术中，用于静脉血栓形成中度或高度危险的情况，预防静脉血栓栓塞性疾病；治在外科手术中，用于静脉血栓形成中度或高度危险的情况，预防静脉血栓栓塞性疾病；治疗已形成的深静脉血栓；联合阿司匹林用于不稳定性心绞痛和非疗已形成的深静脉血栓；联合阿司匹林用于不稳定性心绞痛和非Q Q波性心肌梗塞急性期的治波性心肌梗塞急性期的治疗；在血液透析中预防体外循环中的血凝块形成。疗；在血液透析中预防体外循环中的血凝块形成。拉西地平拉西地平 第三代钙离子拮抗剂第三代钙离子拮抗剂 4mg4mg* *7 7片片/ /盒盒 29.829.8元元/ /盒盒 安立生坦片安立生坦片 5mg5mg* *3030片片/ /盒盒适用于治疗有适用于治疗有WHO IIWHO II级或级或IIIIII级症状的级症状的 肺动脉高压患者，用以改善运动能力肺动脉高压患者，用以改善运动能力和延缓临床恶化和延缓临床恶化 Volibris凡瑞克 ambrisentan第46页/共47页第四十六页，共47页。感谢您的观看(gunkn)！第47页/共47页第四十七页，共47页。