临床试验监查员(Monitor)实用技能培训班

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1、第四期药物临床试验监查员（Monitor）实用技能培训班目录第一部分 GCP原则、药品研发过程以及临床试验流程3GCP的核心概念3GCP的基本原则3药物研发的阶段4药物临床研究分期4临床试验项目的生命周期5临床试验项目的基本要素6临床试验流程图6第二部分 研究者的职责和选择7研究者的职责7研究者的责任9选择研究者9第三部分 申办者和监查员的职责11申办者职责11监查员的职责：12第四部分 临床试验方案的要求和制定13基本要求13临床研究方案的要求内容13试验设计和方案14第五部分 试验前监查员的责任及工作要点15伦理委员会职责15知情同意书16研究者手册的内容和准备17研究者合同的讨论和制定1

2、7试验药物的要求及供应管理18试验前GCP文件的收集19研究者文档的建立20试验前准备工作检查清单20第六部分 试验启动中监查员的责任及工作要点21临床试验启动会议21试验启动拜访21患者录入计划22第七部分 试验进行中监查员的责任及工作要点22管理研究中心22常规监查23不良事件监查24试验文件检查清单25应对重要稽查和视察26第八部分 试验后监查员的责任及工作要点26主要工作26试验结束拜访27试验结束检查清单27临床研究总结报告撰写27第九部分 临床试验的数据管理与盲态审核31药物临床试验过程31临床试验的数据管理31建立计算机系统的确认考核36临床试验数据的盲态核查40第十部分 统计分

3、析计划书及统计分析报告的撰写要求42统计分析计划书42统计分析报告45第十一部分 I期临床试验方案设计的原则和方法学验证及监查47主要内容47I期临床试验简介47耐受性试验设计48药代动力学试验方案设计49生物等效性试验设计52方法学考核53监查员监查的侧重点54总结54第一部分 GCP原则、药品研发过程以及临床试验流程孙晓春葛兰素史克公司医学部GCP的核心概念 药物临床试验质量管理规范是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。 保护受试者的权益和保障其安全。 试验资料完整、准确、公正、结果科学可靠。注：试验方案中的灰色区域也应该是符合伦理性和科学性

4、的。GCP的基本原则 临床试验必须过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全，根据中华人民共和国药品管理法、中华人民共和国管理法实施条例，参照国际公认原则，制定本规范。每个公司必须要有自己的SOP这是一项视察申办者能力的重要标准。 试验前，必须周密考虑该试验治疗效果和可能产生的危害；预期的受益应超过可能出现的损害。选择临床试验方法必须符合科学和伦理要求。立项时就要考虑受益/风险比。 受试者的个人权益、安全应得到最大程度的保护，受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑。伦理为天。 进行临床试验前，申办者必须提供试验药物的临床前研究资料，和临床资料，作为科学依据。 临床试验

5、必须具有科学性，试验方案应具有详细的规定和描写。（作为监查员，要对试验方案充分了解，这样才能做到和医生进行平等对话，让医生尊重自己。） 临床试验必须遵循方案实施，该试验方案需经伦理委员会批准。受试者应在参加临床试验前签署知情同意书。应给受试者提供医疗关爱。监查员监查的重点之一就是看是否有伦理委员会的批准文件。 研究者应具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力。 所有临床试验文件应完整记录、处理及保存。原始资料是不能再生的，没有记录就等于没做。这也是监查的要点。药物研发的阶段药品新化合物实验室筛选化合物的处方设计临床研究上市及四期临床试验临床前研究合成或发现新的化合物通过组织培养模式进行体外筛

6、选是否有活性动物的药理、毒理及药效试验获得SFDA的临床试验批文后才能进行临床试验临床试验的结果证实药品的有效性和安全性后，在申请药品的SFDA的上市或生产批准药物临床研究分期I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。II期临床试验：治疗作用摸索阶段。其目的是摸索药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床适应研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机临床对照试验III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对预期适应症患者的治疗作

7、用和安全性，并为利益与风险关系的评估提供依据，最终为药物注册申请获得标准提供充分的依据。试验一般是有足够样本量的随机盲法对照试验。 IV期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物治疗和不良反应：评价在普通或特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。（改进给药剂量不能偏离药品说明书范围，不然需要重新申请注册新药）临床试验项目的生命周期立项计划（试验前）实施（试验中）结束（试验后）立项是整个项目最为重要的，在这个阶段要充分考虑项目的收益/风险比，以确定是否值得立项。临床试验项目的基本要素 产品 资源：包括经费和人员 时间表：要制定一个研究者和申办

8、者都能适应的时间表，符合试验的客观要求。临床试验流程图计划阶段撰写方案摘要撰写及完善方案/CRF试验前访视伦理委员会批文试验药物供应启动访视试验中访视试验结束访视收集CRF数据录入解决数据质疑统计分析终版报告选择研究者在这整个周期中，选研究者是非常重要的，可以说“选对研究者试验就成功了80%”。第二部分 研究者的职责和选择孙晓春葛兰素史克公司医学部研究者的职责 主要研究者的资格：n 在医疗机构中具有相应专业技术职务任职和行医资格；n 具有试验方案中所要求的专业知识和经验对临床试验方法具有丰富经验或者能得到本单位有经验的研究者在学术上的指导；n 熟悉申办者所提供的与临床试验有关的资料与文献；n

9、有权支配参与该项试验的人员和使用该项试验所需的设备。（主要研究者的中心应该选择有权威的专家，而其他研究者应该选择有实权的研究者；当研究单位的人员即将发生变动时，最好等人员调整结束后再启动试验。） 研究者必须详细阅读和了解试验方案的内容，并严格按照方案执行。n 研究者需遵从申办者同意的方案实施试验；（专家通常希望使用新颖的指标，而临床试验要求使用金标准的指标，要针对这点对专家进行说明）n 方案应获得伦理委员会的批准；n 研究者及申办者在方案上签字；n 研究者不可随意违反方案，除非有影响受试者安全的突发事件发生；n 研究者应记录和说明任何违背方案的现象。 有良好的医疗设备、实验室设备、人员配备的医

10、疗结构进行临床试验，该机构具有处理紧急情况的一切设施，以确保受试者的安全，实验室检查结果应准确可靠。 应获得所在医疗机构主管单位的同意，保证在规定时间内完成临床试验，确保有足够数量并符合方案入选标准的受试者进入临床试验。 应了解并熟悉试验药物的性质、作用、疗效及安全性。确保试验协作者熟知试验相关信息。n 主要研究者负责试验用药；n 主要研究者克指派药师或合适人员具体监管试验用药；n 药师应保留药品接收、分发、返回记录。这些记录应包括时间、数量、批号及失效期等；n 试验用药应按药品储存条件保存；n 研究者应确保试验用药仅用于试验人群；n 应指导受试者用药 研究者应向受试者说明经伦理委员会同意的有

11、关试验的详细情况，并取得知情同意书。（监查员在对研究者进行培训时就要说明获得知情同意是研究者的责任，并说明知同意书是保证病人依从性的重要环节，引起研究者的注意） 研究者负责做出与临床试验相关的医疗决定，保证受试者在试验期间出现不良事件时得到适当的治疗。 保障受试者的安全，及时报告严重不良事件，并采取适当的治疗措施。 在试验文件上签名，以确保数据真实、准确、完整、及时、合法地载入病历和病例报告表。n 研究者确保CRF中数据准确、完整、易认和及时；n CRF的任何信息均有原始资料支持；n CRF中的任何改动均应有日期、签名和解释；n 研究者应保存试验相关文件，并避免损毁；n 相关文件需保存上市后5

12、年。 研究者应接受申办者派遣的监查员或稽查员的监查和稽查及药品监督管理部门的稽查和视察，确保临床试验的质量。（要花费时间接待监查员）。 研究者应与申办者商定有关临床试验的费用，并在合同中写明。不得向受试者收取试验用药所需的费用。（签订合同再开始试验）。 临床试验完成后，研究者必须写出总结报告，签名并注明日期后送申办者。 研究者提前中止或暂停一项临床试验必须通知受试者、申办者、伦理委员会和药品监督管理部门，并阐明理由。研究者的责任理解研究者手册GCP规定试验方案获得伦理委员会批文知情同意书完整、准确数据确保足够时间充足的资源最新简历负责SAE通报患者治疗研究保密选择研究者1、 谁是我们希望找到的

13、研究者？需要你花费精力和时间去选择研究者，选对研究者你的研究就成功了80%！n 有充足的时间保证试验的实施（要了解研究者处是否有竞争性试验、家庭、晋升情况）n 对试验的科学性感兴趣n 按时完成受试者的录用计划n 不应同时参与其它同类药物的临床试验n 遵守GCP要求的研究者的职责n 人正派、严谨、团队2、 如何选择研究者n 主要研究者的选择：（与市场部沟通） 基地名单 新药审评中心 医学会 其他公司的合作经验n 其他研究者的选择 主要研究者的推荐 基地名单 其他公司的经验 最好能有自己的意见（最好能让主要研究者采纳你的建议，但是如果你的候选人和主要研究者有矛盾时，千万不要对主要研究者进行推荐）n

14、 获得研究者联系的信息电话、E-mail、单位地址和邮编n 准备拜访 临床研究相关文件准备 熟悉药物的机理和作用（是医生对你尊重的起码条件） 临床研究方案的设想 明确拜访目的 应具有职业化和自信 n 拜访 选择合适的时间和地点（选择专家时间比较充分的时候；在建立自己的科学形象前不要轻易在饭桌上与专家谈） 准备好交谈内容 研究者交流需解决的问题 兴趣（事先了解专家的兴趣、观察专家办公室内物品捕捉专家的兴趣所在） 团队情况 时间和竞争试验的情况 既往的临床研究经验 在拜访后，完成随访记录，存放在申办者文档中在拜访过程中，应注意探求研究者的需求，根据情况获得成功的沟通！（通过探求选择切入的话题、注意

15、自己沟通时的语气）。同时要坚持最为一个监查员最基本的道德和科学原则。第三部分 申办者和监查员的职责孙晓春葛兰素史克公司医学部申办者职责定义：申办者发起一项临床试验，并对该试验的启动、管理、财务和监查负责的公司、机构或组织。 申办者获得临床试验的申请和批文。 申办者选择临床试验的机构和研究者，认可其资格及条件以保证试验的完成。申办者的责任 申办者提供研究者手册，其内容包括试验药物的化学、药学、毒理学、药理学和临床的（包括以前的和正在进行的试验）资料和数据。 申办者在获得国家食品药品监督管理局批准并取得伦理委员会批准件后方可按方案组织临床试验。必须在得到伦理委员会的批文后才能将药品发送到各中心。这

16、也是监查的要点之一。 申办者、研究者共同设计临床试验方案，述明在方案实施、数据管理、统计分析、结果报告、发表论文方式等方面职责及分工。签署双方同意的试验方案及合同。 申办者向研究者提供试验用药。 申办者任命合格的监查员，并为研究者所接受。 申办者应建立对临床试验的质量控制和质量保证系统，可组织对临床试验的稽查以保证质量。 申办者应与研究者共同迅速研究所发生的严重不良事件，采取必要的措施以保证受试者的安全和权益，并及时向药品监督管理部门和卫生行政部门报告，同时向涉及同一药物的临床试验的其他研究者通报。各中心都要有收到不良事件的报告的记录，并考虑要研究者协同处理。 申办者提前终止或暂停一项临床试验

17、，须通知研究者、伦理委员会和国家食品药品监督管理局，并述明理由。 申办者应对参加临床试验的受试者提供保险，对于发生与试验相关的损害或死亡的受试者承担治疗的费用及相应的经济补偿。申办者应向研究者提供法律上与经济上的担保，但由医疗事故所致者除外。（目前国内没有一家保险公司提供临床试验的保险。临床试验之间差异非常大，加大保险难度）。 研究者不遵从已批准的方案或有关法规进行临床试验时，申办者应指出以求纠正，如情况严重或坚持不改，则应终止研究者参加临床试验并向药品监督管理部门报告。监查员的职责：监查的目的是为了保证临床试验中受试者的权益受到保障，试验记录与报告的数据准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方

18、案和有关法规。监查员是申办者与研究者之间的主要联系人。 工作内容包括：n 在试验前确认研究单位及研究者；n 确认在试验前取得所有受试者的知情同意书，了解试验的进展状况；n 确认所有数据的记录与报告正确完整，所有病例报告表填写正确，并与原始资料一致。n 确认所有不良事件均记录在案，严重不良事件在规定时间内作出报告并记录在案；n 核实试验用药品按照有关法规进行供应、储藏、分发、收回，并做相应的记录；n 每次访视后做一书面报告递送申办者，报告应述明监查日期、时间、监查员姓名、监查的发现等。第四部分 临床试验方案的要求和制定基本要求 方案必须严格遵守中国注册法规要求 符合法规基本要求（疗效指标要选择符

19、合金标准和SFDA注册要求的指标，不要选那些新的研究方向指标，注册不是搞科研） 需要与主要研究者和新审中心讨论（新审中心没有针对方案内容做严格要求） 避免不应有的错误 方案的内容应该清晰和简洁临床研究方案的要求内容 试验题目； 试验目的，试验背景，临床研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能； 申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址； 试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平； 受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法； 根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需要的病例数

20、； 试验药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明； 拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等； 试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件； 临床观察、随访和保证受试者依从性的措施； 中止临床试验的标准，结束临床试验的规定； 疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析； 受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续； 不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归； 试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定； 统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择

21、； 数据管理和数据可溯性的规定； 临床试验的质量控制与质量保证； 试验相关的伦理学； 临床试验预期的进度和完成日期； 试验结束后的随访和医疗措施； 各方承担的职责及其他有关规定； 参考文献。试验设计和方案 强调方案的伦理性和科学性。 试验设计（平行组、交叉组和析因）； 盲法（单盲、双盲和双盲双模拟）； 试验目的（主要原因，并定义明确、可达到）与指标相匹配； 试验的阶段和人群； 治疗适应症及主要终点指标； 对照的选择（阳性对照、安慰剂对照和历史对照）；历史对照主要针对罕见疾病或难治性肿瘤 样本量的估计；方案目的和参数范例试验阶段目的参数期开放、剂量递增期开放、单剂或多剂确定新药的最大耐受量。获得

22、新药的药代动力学资料不良事件、临床实验室结果，和其他特殊检查。生物样本中的药物浓度，分析代谢、剂量与暴露的关系，及有无蓄积。随机、双盲（也可不设盲）、对照试验在特定的人群中，确定药物的有效性有效性终点指标，和安全性资料。随机、双盲、阳性药对照在较大样本中确定药物的安全性和有效性有效性终点指标，和安全性资料第五部分 试验前监查员的责任及工作要点伦理委员会职责 伦理委员会组成：n 至少五人组成，n 有不同性别的委员（一些药物只用于男性或女性，如女性对于男性用药会关注程度较低。反之亦然。）n 有从事非医药专业人员（好是法律专家）（非医药专业人员可能代表更多受试者的利益）；n 来自其他单位的人员；参与

23、该临床试验的委员不投票；n 非委员的专家不投票。 从保障受试者权益的角度严格按下列各项审议试验方案：n 研究者的资格、经验、是否有充分的时间参加临床试验；n 试验方案是否适当，包括研究目的、受试者及其他人员可能遭受的风险和受益及试验设计的科学性；n 受试者入选的方法，知情同意书是否完整易懂，获取知情同意书的方法是否适当；n 受试者因参加临床试验而受到损害甚至发生死亡时，给予的治疗和/或保险措施；n 对试验方案提出的修正意见是否可接受；n 定期审查临床试验进行中受试者的风险程度。 伦理委员会接到申请后应及时召开会议，审阅讨论，签发书面意见，并附出席会议的委员名单、专业情况及本人签名。 批文上应附

24、方案号，及审阅文件。 伦理委员会的意见：n 同意；n 作必要的修正后同意；n 不同意；n 终止或暂停已批准的试验。知情同意书知情和同意是两个重要的方面，知情和同意这两个内容要装订在一起。以保证病人在签署同书时是知情的。 受试者参加试验应是自愿的，而且有权在试验的任何阶段随时退出试验而不会遭到歧视或报复，其医疗待遇与权益不会受到影响； 必须使受试者了解，参加试验及在试验中的个人资料均属保密。必要时，药品监督管理部门、伦理委员会或申办者，按规定可以查阅参加试验的受试者资料； 试验目的、试验的过程与期限、检查操作、受试者预期可能的受益和风险，告知受试者可能被分配到试验的不同组别； 试验期间，受试者可

25、随时了解与其有关的信息资料； 在获取知情同意书前，研究者应给予受试者或法定代理人足够的时间了解试验的细节，并有机会获得对试验质疑的满意回答。 知情同意书的过程应采用受试者或法定代理人能理解的语言和文字。 如发生与试验相关的损害时，受试者可以获得治疗和相应的补偿。 由受试者或其法定代理人在知情同意书上签字并注明日期，执行知情同意过程的研究者也需在知情同意书上签署姓名和日期；（研究者不能代病人签时间；研究者本人也应该同时签字）。 对无行为能力的受试者，如果伦理委员会原则上同意、研究者认为受试者参加试验符合其本身利益时，则这些病人也可以进入试验，同时应经其法定监护人同意并签名及注明日期； 儿童作为受

26、试者，必须征得其法定监护人的知情同意并签署知情同意书，当儿童能做出同意参加研究的决定时，还必须征得其本人同意； 在紧急情况下，无法取得本人及其合法代表人的知情同意书，如缺乏已被证实有效的治疗方法，而试验药物有望挽救生命，恢复健康，或减轻病痛，可考虑作为受试者，但需要在试验方案和有关文件中清楚说明接受这些受试者的方法，并事先取得伦理委员会同意；这种情况现实中非常少见 如发现涉及试验药物的重要新资料则必须将知情同意书作书面修改送伦理委员会批准后，再次取得受试者同意。（两份知情同意书均应保存）。研究者手册的内容和准备GCP要求内容包括试验药物的化学、药学、毒理学、药理学（药理学机制是与医生沟通时最好

27、的话题，同时也能增加自身的科学形象）和临床的（包括以前的和正在进行的试验）资料和数据。研究者合同的讨论和制定 合同内容n 双方合作方式，目的和内容n 双方责任n 合同履行期限和进度n 合同结束后对技术的验收标准及方式n 试验费用及支付方式、支付时间n 知识产权归属n 违约处理方法n 合同变更及其他事项n 合同生效 获得研究者合同针对主要内容讨论n 充分讨论确保研究者与你有相同理解；n 在中国，可以中国GCP为双方约定规范；n 合同谈判过程同样可以确定对方是否可作为合作伙伴；n 完成合同后，再进行临床试验。针对费用n 知道市场价（建议不要通过同行了解，可以通过询问一些做过类似研究的研究者来了解）

28、n 不要抬高或过分压低研究者费用n 充分发挥费用的作用（钱要用到刀刃上，比如在一些受试者的交通费上可以适当投入以保证依从性）试验药物的要求及供应管理1、 试验用药品的管理 申办者负责对临床试验用药品作适当的包装与标签，并标明为临床试验专用。在双盲临床试验中，试验药物与对照药品或安慰剂在外形、气味、包装、标签和其他特征上均应一致。（阳性药也要有药检报告，在购买阳性药的时候同时购买药检报告） 临床试验用药品不得销售。 试验用药品的使用记录应包括数量、装运、递送、接受、分配、应用后剩余药物的回收与销毁等方面的信息。 试验用药品的使用由研究者负责，研究者必须保证所有试验用药仅用于该临床试验的受试者，其

29、剂量与用法应遵照试验方案，剩余的试验用药品退回申办者，上述过程需要由专人负责并记录在案，试验用药品须有专人管理。研究者不得把试验用药品转交任何非临床试验参加者。 试验用药的供给、使用、储藏及剩余药物的处理过程应接受相关人员的检查。并要有证据证明接受了检查。2、 试验药物的准备 选择合理的对照药物（同类、金标准与安慰剂） 统计师提供盲底，产生过程应具备SOP，并有相应文档； 试验药物包装的SOP及文件记录（保存在试验药物提供处）；n 药物准备n 文件准备n 过程规范n 完整记录n 双核对n 可溯源n GMP条件 双盲模拟 药检部门的检验报告试验前GCP文件的收集 试验文件（研究者手册、签字方案、

30、病例报告表、知情同意书） 批文（SDA批文、伦理委员会批文） 签字合同（研究者合同、财务规定） 试验用药品接收单和药检报告 实验室文件（正常值范围、质控证明） 研究者简历、研究者登记表及相关文件 沟通往来文件 建立自己公司的表格和操作规范1、CRF准备设计原则：收集方案规定的所有信息；明快、逻辑；减少不必要的重复；可以从研究者处或CRO处得到帮助。2、药物接收表内容n 试验方案编码、试验题目、申办者、研究者、中心编码、时间n 药品名称、批号、剂型、有效期、药品量、规格n 签字3、研究者登记表n 研究者姓名n 在研究中的责任n 开始时间n 结束时间n 登记3、 查员报告n 按照GCP的要求对研究

31、者的评估n 对试验相关内容的报告 可能不满足的问题 如何改进和随访研究者文档的建立1、研究文档n 试验文档n 中心文档n 研究者文档2、内容要求n 各申办者应该建立自己的文档目录n 提供各自标准表格n 参照参考书籍试验前准备工作检查清单n 方案（准备、讨论、签字）n 研究者手册（撰写、讨论、签字）n CRF（准备、讨论、印刷、运至中心）n 试验药物（准备、标签、运至中心）n 选择研究者（保密协议、研究者合同、临床试验前访视、确定中心）n 财务预算：包括研究者费用、检查费、研究者会议费、印刷费、Monitor 费、不良事件处理费、数据处理费、统计分析费等等。n 注册需要文件（SFDA临床批文、伦

32、理委员会批文、知情同意书）n 其他相关的供应n 启动中心在试验启动前就应该做好详细的准备工作，通常在拿到临床试验批文前5个月就开始准备工作。一个没有充分准备工作的临床试验就好比是“沙滩上盖楼”。第六部分 试验启动中监查员的责任及工作要点临床试验启动会议参加人员：大会及各中心研究者、参与临床试验的所有人员准备（沟通、费用、文件、会议室）；地点（酒店）；会议内容和控制会场：n GCP的核心内容（研究者责任、不良事件报告）；n 药品和试验方案介绍；注意在启动会上不要让方案再引起争论。n 特殊关键操作的培训；n CRF的填写指导；n 应该保留会议记录和研究者签到表。试验启动拜访n 目的：保证试验中心做

33、好试验前准备，及获得所有GCP相关文件。n 准备：文件（试验前要求的文件）；试验供应（试验用药、CRF和其他供应）可准备一些方案缩写本，方便研究者使用。n 拜访：再次完整地回顾方案；CRF填写；GCP指导原则；研究药物管理；告知联系方法患者录入计划n 确定合理可行的患者录入计划；n 应与各中心确立入组计划；应包括可能的加快入组手段（广告、CRO）n 如果实际录入明显落后于计划：提供改善意见应考虑增加中心数在实际执行中，如果某个中心入组速度进展的很快，不要高兴，要及时进行监查，因为刚开始入组时问题最大，要把可能出现的问题在试验早期就及时消灭。同时要非常注意与研究者沟通。第七部分 试验进行中监查员

34、的责任及工作要点管理研究中心1、沟通的重要性n 倾听n 计划和控制n 语言的选择n 沟通手段的选择沟通时要注意强调对方的利益，要制造一个双赢的局面。2、保留受试者n 把握好知情同意书n 访视前电话提醒n 较好的访视环境n 研究者的关爱n 快速的服务n 小礼品不要认为受试者退出试验就是负面的信息，如果在各个环节都执行有力的情况下，有受试者退出，可能提示试验方案设计存在问题。3、知情同意书n 确保获得正确的知情同意书n 过程规范4、对试验中心帮助n 试验方案缩写本及重要信息n 日历：可标示患者访视时间n 定期发送简报常规监查1、目的确保受试者权益的保护和受试者的安全。并保证资料的质量和真实准确。2

35、、准备n 熟悉方案和药物和CRF填写：要让研究者觉得你就是方案的最高理解者n 与研究者约定时间/地点n 重要问题与主管沟通n 备齐所需用品：建议准备一个监查员包，装一些常用物品，如订书机、打孔器、胶条等。3、拜访n 评估知情同意书的获得情况：知情同意书是临床试验的重要文件，再强调也不过分。n 评估依从方案情况：主要是看原始记录。n CRF与原始资料的比较n 原始资料的核查：门诊病人的原始记录也要保留在研究者处，如果病人需要使用病例报销可让医生抄一份让其带走。n CRF的填写和修改n 研究药物的管理（建议每个病人建立一个发药的表格）n 不良事件报告（报告的事件，以及是否给各中心、申办者、SFDA

36、报告）n 整理研究者文档资料（注册要求文件）4、 拜访后n 报告、随访和回馈（报告要有一个固定格式）5、需要调整拜访频度的原因n 试验中心的表现：一贯表现好的中心可以减少拜访频度。n 研究者变更：对新研究者培训。n 受试者入组速度：（如果过快要随时注意拜访；如果过慢，可能有入组困难。）n 中心出现特殊问题：有些发现问题，在解决不理想时，应该增加拜访频度。n 严重不良事件：通常在出现死亡时，应立即到中心。n 方案的修订：增加拜访，确保研究者知晓并执行。n 试验长度：长期试验频度小，短期试验频度大。n 试验阶段：入组、治疗和随访应调整拜访频度。n 患者和CRF的数量：决定周期拜访的频度。不良事件监

37、查1、搞清不良事件定义病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但不一定与治疗有因果关系。2、不良事件的评估n 试验药物n 实验室检查结果n 查体3、 记录不良事件n 记录不良事件n 严重不良事件的报告：检查不良事件电话记录和传真传出时间。n 不良事件的处理：要告诉研究者，发生不良事件时首先要热情救治。n 破盲n 不良事件的治疗费用：在病人利益受到干扰时，要给予一定的治疗费用。试验文件检查清单n 研究者简历n 伦理委员会批文（呈递文件、方案修订、严重不良事件报告）n 联系文件（研究者和申办者）：根据申办者处的文档检查对应的研究者处文档。n 知情同意书（空白，特别是已填写的）n 方案

38、（原始签字方案和所有修订方案）n 研究者手册n 试验药物运送和分发记录n CRF（空白和完成签字的）n 严重不良事件报告（表格、报告）n 试验进展n 实验室证书和正常值范围n 监查报告、电话监查报告、监查登记表n 费用管理和登记应对重要稽查和视察1、申办者和研究者应做的工作n 通过研究者获知视察的信息，尽可能帮助研究者作好相应的准备。n 应帮助研究者了解视察员/稽查员关心的问题。n 准备所有视察员要求的临床试验文件、研究文档。n 帮助主要研究者熟悉需向视察员介绍研究背景、解释试验目的、计划受试者人数、试验方法及步骤。n 试验人群、严重不良事件、退出人群等。2、视察员/稽查员会关注试验方案的全过

39、程n 研究者是否熟悉方案；是否制定了保证依从性的措施；是否按方案要求获得临床试验数据；是否依从方案实施各步骤检查。n 受试者是否签署知情同意书后参加试验。n 确定参加人员的资格及对方案实施的培训。n 研究者是否了解并熟悉试验药品的性质及安全性；试验药品管理制度。n 试验方案要求的检查设备的视察。n 随机抽查CRF与原始资料进行比较。n CRF是否按规定及时填写，受试者不良事件的随访及治疗，严重不良事件的报告。n 双盲试验的破盲情况；偏态数据的核实及说明。第八部分 试验后监查员的责任及工作要点主要工作n 试验用药的回收和销毁：（回收后放在办公室，北京大兴有个销毁医疗垃圾的基地。）n CRF的回收

40、及数据的质疑n 试验文件完整性的确认n 伦理委员会的通报n 临床试验的报告试验结束拜访n 目的：确保试验完成，所有药物归还，所有文件置放在相应部位，确定文档资料完整，所有CRF正确并送回申办者处。n 准备：文件（试验前要求的文件）；费用（及时结清，试验前做好预算）n 拜访：完成常规的拜访；与研究者见面；核准各个文档的内容完整要做到解决遗留问题/完成临床监查报告，通知伦理委员会试验结束检查清单1、试验药物n 已用和未用药物，以及所有表格n 盲底2、资料n 所有CRF、确保都有研究者签字n 收回空白CRFn 解决所有质疑3、注册文件n 所有签署的知情同意书在研究者文档n 研究者文档中的试验报告n

41、通知伦理委员会终止试验4、试验文档n 研究者、研究中心和研究文档临床研究总结报告撰写原则：药物临床研究总结报告应符合国家要求临床研究总结报告的主要内容应与试验方案要求一致。1) 首篇l 标题：含受试药通用名、研究类型l 首页：包括研究编号、研究单位、研究负责人、主要研究人员（主要研究者、主要疗效指标观察者）、统计分析负责人、临床研究报告撰写人、研究起止日期、报告日期、原始资料保存地、申报单位、及其联系人和联系方式等。l 摘要：对临床研究摘要介绍，包括文字叙述、重要数据和P值等。l 缩略语：临床研究报告中所用缩略语全称。l 伦理学：申明已完成的临床研究严格遵守赫尔辛基宣言的人体医学研究的伦理准则

42、；研究方案及其修订申请均经伦理委员会审核批准，并于附件中提供对受试者介绍的研究信息及知情同意书样本。2) 报告正文l 引言：介绍受试药品研发背景及依据，所针对的目标适应人群、目前治疗方法及效果，本研究实施的合法依据及申办者与临床研究单位。l 试验目的：l 试验设计 总体描述：包括受试对象及样本量，设盲方法、程度与理由，对照类型及依据与合法性，随机化分组方法，试验时间及顺序等。 研究对象标准：合理可行的入选标准、排除标准和剔除标准、中止标准。l 药物与给药方法 列出试验用药名称、剂型、规格、来源、批号、有效期和保存条件。 试验用药的用法用量（包括剂量确定依据、给药途径、方式、给药间隔时间等）。

43、对照药的选择理由与依据。 其它药品使用、禁用及记录要求。l 随机与盲法 随机化分组方法、随机号码和分组表 盲法操作方式l 观察指标 一般的临床和实验室检查项目及检查时间。 特异的有效性和安全性指标和实验室检查项目与检查时间。 若采用非常规、非标准的特殊指标，应对其准确性、可靠性和相关性进行必要的说明。 测定药物浓度时，说明生物样本采样时间点，研究时和食物、吸烟、饮酒及同时使用其他药物的关系。样本处理和检测方法的方法学确证等。l 疗效判断标准：应清晰描述。l 安全性评价 说明不良事件数据的获得方法。 不良事件与所试药物关系的判断标准。l 数据质量保证 说明保证观察指标检测结果准确可靠的质控手段、

44、必要时提供质控的有关文件或证明。 对各中心采取质控措施，如培训、中心实验室集中测定，研究者会议、数据核实、监查、稽查等。l 数据管理与统计分析 所有涉及数据管理的各种步骤均需记录在案；用适当的程序保证数据库的保密性；应具有计算机数据库的维护和支持程序。 临床试验资料的统计分析过程及其结果的表达必须采用规范的统计学方法。l 试验方案修改试验进行中对方案的任何修改均需说明，并描述更改时间、理由、过程及有无备案，并讨论其对整个研究结果评价的影响。一般修改应在破盲前进行。l 研究结果：用文字及图表方式描述。 随机进入各组的实际病例数，脱落和剔除的病例及其理由； 不同组间的基线特征比较，以确定可比性；

45、对所有疗效评价指标进行统计分析和临床意义分析，并比较处理组间差异； 尽可能采用统计表，统计图表表示结果，统计检验结果应包括有统计意义的检验水准、统计量值和精确的P值，并应注明所使用的统计软件； 多中心研究评价疗效时，应考虑中心间存在的差异及其影响； 安全性评价应有临床不良事件和实验室指标合理的统计分析，对严重不良事件应详细描述和评价；只要使用过一次试验用药者均应列入安全性分析集； 对试验用药的所用不良事件均应进行分析，并以图表方式表示；还应分析不良事件与试验用药的关系；并应比较组间差异。l 讨论和结论 通过研究报告正文的图表说明、论证和分析，对临床研究的有效性和安全性结果进行总结，讨论并权衡受

46、试药的利益风险。 讨论中不简单重复结果，也不引出新的结果。 结论应清晰明确，对其意义和可能的问题应加以评述，阐明对个体患者或针对人群治疗时所获的利益和需注意的问题以及今后进一步研究的意义。3) 要参考文献4) 附件l 伦理委员会批准件；l 对受试者介绍研究信息及知情同意书样本；l 主要研究人员的姓名、单位、在研究中的职位及其简历；l 临床试验研究方案及方案的修改；l 病例报告表(CRF)样本；l 总随机表；l 试验用药检验报告书记阳性对照药说明书；l 试验药物包括多个批号时，每个受试者使用药物的批号登记表；l 生物利用度及药代动力学研究则需要各种生物样本实测数据，受试者个体的药-时曲线；l 严

47、重不良事件的病例报告；l 统计分析报告；l 主要参考文献复印件。第九部分 临床试验的数据管理与盲态审核姚晨北京大学第一医院医学统计室药物临床试验过程计划和安排临床试验CRF监查临床试验的数据管理统计分析统计与临床报告SFDA/CDE批准与上市临床试验的数据管理1、数据管理的目的数据管理的目的在于把得自受试者的数据迅速、完整、无误地纳入病例报告中，所有涉及数据管理的各种步骤均需记录在案，以便对数据质量及试验实施进行检查。并用及时、有效的方式为支持新药批准上市提供与预期结果一致、精确、正确的临床试验数据。2、数据产生的过程n 研究者将任何观察、检查结果均应及时、准确、完整、规范、真实地记录于病历和

48、正确地填写至病例报告表中。n 监查员对CRF进行核查。n 数据管理员根据CRF建立录入程序n 数据管理员对CRF进行人工核查，并产生数据疑问表（DQF）。n 由监查员将DQF交研究者确认或更正。n 将检查后的数据由两个数据录入员独立输入。n 数据管理员对双份录入数据库进行核查。n 数据管理员向数据审核小组提交数据情况报告。n 对审核后的数据最后锁定。n 数据交统计分析人员进行编程分析。3、什么是临床试验数据管理？n 研究方案设计与回顾n 病例报告表设计与回顾n 建立临床试验数据库n 计算机系统的确认n 病例报告表的跟踪n 数据获取与确认n 医学词典编码（将文字性的记录转成数字）n 数据审核/编

49、辑检查（数据确认考核）n 稽查痕迹和文档产生n 数据清单、表和图n 数据库质量控制n 临床试验数据库安全与存档4、可能影响数据质量的环节n 病例入组：入选/排除标准偏差n 随访：时间偏差n 记录：记录不及时而致的记忆偏差n 录入：数据录入错误n 处理：数据处理偏差5、数据产生前的管理1) 相关人员与机构的审查与认定：n 申办者在研究准备阶段，至少应进行以下人员与机构的审查与认定工作。n 研究者/研究机构资格与资源审查与认定n 监查员的资格审查与认定n 数据管理员的资格审查与认定n 统计学专业人员资格审查与认定2) 一些技术上的考虑研究方案的设计：方案的设计应在科学性的前提下充分考虑操作性，方案

50、应尽可能避免可能引起歧义的叙述，对相关名词应给出明确的可操作的定义，对研究过程及相关事项做出明确规定或约定。病例报告表的设计：病例报告表的设计应结果清晰。3) 相关文件的准备工作包括制定或确认研究的操作规程、数据管理规程，制定数据管理计划，建立事先的约定等4) 其他准备工作：包括启动会、人员培训、工具手册等，数据录入及数据录入控制程序也可以在此阶段创建6、数据产生过程的管理1) 监查：确认所有数据的记录与报告正确完整，所有病例报告表填写正确，并与原始资料一致。每一受试者的剂量改变、治疗变更、合并用药、间发疾病、失访、检查遗漏等均应确认并记录。核实入选受试者的退出与失访须在病例报告表中予以说明。

51、2) 稽查：对研究过程可以开展稽查工作，以对其科学性、合理性、严谨性等方面进行评估，并提出指导意见和建议。3) 协调会：必要时可以举行由研究相关各方共同参加的协调会，就一些共性问题进行统一协商与解决。6、数据产生后的管理1) 监查：监查员对病例报告表的记录情况进行检查，确认所有错误或遗漏均已改正或注明，经研究者签名并注明日期。并就发现的疑问要求研究者进行补充、更正、或做出解释。2) 二次检查：数据管理员对监查员检查过的病例报告表进行二次检查，以检查出监查员未发现的问题，同时发现一些事先未能预见到的问题，为后面的计算机检查补充线索。3) 数据录入与检查：为了最后的分析，记录在病例报告表上的内容应

52、转录为电子版本的数据库，为避免引入录入错误，需进行独立双份录入及核对。4) 计算机程序检查：录入无误的数据需进行计算机程序检查，一方面弥补监查员与数据管理员手工检查的遗漏，另一方面进行一些难度相对较大的检查，如逻辑关系检查在手工检查阶段很难进行，可利用程序进行检查。5) 数据审核：录入且检查确认无误的数据库，需交数据审核小组进行最后的数据审核，以对部分数据的处理做出决定，并对数据质量进行评估。6) 稽查：对这一阶段也可视情况进行稽查，对数据管理及数据的质量进行评估。7、数据管理的信息传递为保证数据管理工作的顺利进行，最终得到高质量的研究数据，应当建立相应的机制，来保证信心能够及时而且充分地在研

53、究相关各方之间进行传递。所有信息传递活动均应有书面载体，并均应有书面纪录。没有记录的事情就没有发生：数据管理的所有工作均应有书面材料为据。包括：数据管理计划、数据库确认、病例报告表交接、数据确认细节描述、疑问表交接、质控检查、数据审核与锁定均应有文书为据。1) 研究者与监查员之间的信息传递研究者就某些情况向检查员进行请示或说明，监查员对研究过程中出现的问题进行协调，并将情况及时向各中心通报。2) 研究者与数据管理员之间的信息传递数据管理员就病例报告表中有关问题向研究者提出质询；研究者就某些情况向数据管理员进行说明，并解答数据管理员提出的问题。二者的信息交流主要以监查员为媒介间接进行。3) 监查

54、员与数据管理员之间的信息传递监查员就研究过程中出现的问题及协调结果向数据管理员进行通报，并以研究者的说明为基础，就一些问题向数据管理员做出说明。数据管理员向监查员提出数据管理所需文件的要求，并就病例报告表中的疑问向监查员DQF，请求解答。4) 数据管理员与数据录入员之间的信息传递数据管理员就CRF的录入向录入人员做出统一说明，指导其录入，并解决录入过程中遇到的技术问题；录入员就录入过程中遇到的问题向数据管理员提出质询；数据管理员依据CRF中的填写情况、研究者的说明及数据管理的约定对录入员的问题做出回答。5) 数据管理员与统计分析者之间的信息传递生物统计学专业人员负责制定统计分析计划，数据管理人

55、员结合统计分析计划进行数据管理，并对生物统计学专业人员做出数据情况说明，向其提交数据管理报告。必要时数据管理员可对统计分析计划书提出参考意见。6) 稽查员与相关人员之间的信息传递稽查员作为统计研究外部人员，对参与研究的任何一方均可提出质询，要求解答；相关方则应做出相应解答。8、数据管理计划n 作为数据管理的开始，制定一份全面而详细的管理计划，将使整个数据管理过程有章可循、有据可依。n 数据管理计划的建立应以对研究的分析为前提，包括研究方案、病例报告表、需要使用的资源、研究的时间表，同时还需考虑申办方的一些特殊要求，如数据库结构、变量名称与格式等。n 数据管理计划将作为整个数据管理过程的指导性文

56、件，之后所有过程均应按照其中定义的时间与方法进行操作。n 数据管理计划包括的内容1) 研究的一般情况，如研究目的、研究的整体设计等。2) 数据管理工作的时间表。在此时间表中，每个环节的开始与完成时间都应有所体现，同时，该时问表应与整个研究的大时间表相互协调。3) 相关人员与职责。4) 数据库软件的选择与数据库的创建方式。数据库的主要框架等。5) 如何确认数据库。6) 定义监查员应提交的数据材料，以及如何进行这些材料的移交与管理。7) 如何进行数据录入与核查。8) 如何进行数据确认。9) 疑问表如何产生、解决与管理。10) 如何进行质量检查，包括质量检查的具体质量标准。11) 数据审核。12)

57、数据锁定及移交。13) 定义需存档的文件。14) 数据的安全保障措施。15) 其它需要特殊说明的问题，如电子数据的传递与管理、数据管理的阶段报告等。9、研究数据库，计算机系统验证原则：ICH GCP：见5.5.3n 保证并提供文件证明电子数据处理系统符合申办者对完整性、精确性、可信性和预期结果一致性(即确认考核)的既定要求。n 保持一个防止非授权人员接触数据的安全体系。建立计算机系统的确认考核确认考核计划的目的测试环境的确认考核测试环境的确认考核 包括所有计算机硬件和软件安全性安全性 密码，网络授权，功能安全、物理安全、病毒保护等确认考核系统的相关文档n SOPS，用户手册，系统开发维护资料n

58、 责任1) 创建数据库软件的选择n 选择用于录入数据的软件n 选择提交进行最终统计分析数据的软件n 目前较流行的数据库软件：EPI data（免费软件但安全性不够）、SAS、ORACLE2) 病例报告表注释n 在正式创建数据库之前，需对病例报告表进行变量注释，即：定义数据库中将纳入的记录项目及相应的变量名称与变量类型，如：定义身高为 height，类型为数值型，宽度为8，不含小数位。n 这一工作应由申办方与数据管理部门共同完成，以充分适应申办方对其数据库的管理要求，同时尽可能照顾数据管理部门的习惯。n 如病例报告表之外还有其它内容需要进入数据管理环节，则同样应对其进行注释。3) 数据库的确认n

59、 数据库的建立将以以上工作为基础，依据注释、按照数据库软件的规则进行同时还需为数据录入设计适当的录入界面。n 在数据库建立之后。还应对其进行确认，确认内容包括：名称是否与注释相一致、录入界面与规则是否方便录入、软件的输出结果是否与录入内容相同等。n 数据库确认的通常做法是，首先创建一至两份模拟的病例报告表及其它相关材料，然后按录入界面的指示将其录入数据库，然后输出数据库内容，并与原始材料进行比较。通过这一过程检验并最终确认数据库结构、录入界面乃至最终数据库的准确性与合理性。10、数据录入与核查n 数据录入员应进行相应的培训n 独立双份录入原则n 双份数据库的核对n 某些场合，单份录入结合手工核

60、对也是可取的11、数据确认与疑问表n 在基本消除了录入错误后，便可进行数据检查及确认，这一工作通常建立在详细分析病例报告表及录入指南的基础之上。n 首先需建立有关细节的确认计划，然后编写相应的程序，得到需确认问题的清单，以此清单为基础，必要时结合原始记录的核查，整理产生关于数据的疑问表。疑问表将由临床监查员交研究者进行核查、确认或更正，然后仍由临床监查员返回给数据管理员，根据数据确认的结果对数据库进行修改与更新。此过程循环往复，直至所有疑问均得到明确的答复。12、医学标准术语编码不良事件n COSTART（FDA）n WHO ART（WHO）n MedDRA（国际上比较流行，但和国内注册要求不一样）诊断和处理n ICD-10-CM药物n WHO Drug (WHO)n PDR13、数据库稽查n 确保输入数据的正确，输入数据错误率的文档n 核实CRF和数