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1、清洁验证中有关微生物限度检查的确定原则一、2010版GMP有关清洁验证内容如下：（一）清洁操作规程通常应当进行验证。清洁验证一般应当针对污染物、所用物料对原 料药质量有最大风险的状况及工艺步骤。（二）清洁操作规程的验证应当反映设备实际的使用情况。如果多个原料药或中间产品共用同一设备生产，且采用同一操作规程进行清洁的，则可选择有代表性的中间产品或原 料药作为清洁验证的参照物。应当根据溶解度、难以清洁的程度以及残留物的限度来选择清洁参照物，而残留物的限度则需根据活性、毒性和稳定性确定。（三）清洁验证方案应当详细描述需清洁的对象、清洁操作规程、选用的清洁剂、可接受限度、需监控的参数以及检验方法。该方
2、案还应当说明样品类型（化学或微生物）、取样位置、取样方法和样品标识。专用生产设备且产品质量稳定的，可采用目检法确定可接受限度。（四）取样方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以对不溶性和可溶性残留物进行检验。（五）应当采用经验证的灵敏度高的分析方法检测残留物或污染物。每种分析方法的检测限必须足够灵敏，能检测残留物或污染物的限度标准。应当确定分析方法可达到的回收率。残留物的限度标准应当切实可行，并根据最有害的残留物来确定，可根据原料药的药 理、毒理或生理活性来确定，也可根据原料药生产中最有害的组分来确定。（六）对需控制热原或细菌内毒素污染水平的生产工艺，应当在设备清洁验证文件中有 详
3、细阐述。（七）清洁操作规程经验证后应当按验证中设定的检验方法定期进行监测，保证日常生产中操作规程的有效性。二、关于清洁验证中的微生物限度，大多数企业在做清洁验证时都不把此作为重点关注 项目。对于无菌产品，清洁验证中的微生物限度自然是必不可少的，甚至还会根据实际需 要增加内毒素、热原等项目。但是对于非无菌产品，清洁验证中的微生物限度如何来确定 呢？在2010版GMF实施指南中清洁验证中是这样描述这个问题“企业制定清洁验证的微生 物限度时可以考虑产品、剂型、清洁方法的特点以及环境级别等因素。如果没有其他特殊考虑因素，建议根据生产区域的洁净级别选用新版GMP付录1中的表面微生物限度。”即接触碟（55
4、mm）: A级1cfu/ 碟，B级5,C 级25,D 级50。以上提到的考虑产品的因素， 主要是要考虑产品质量指标中是否有无菌的指标， 微生物限度指标为多少？剂型因素，主要是要考虑是否为无菌制剂，是否为无菌工艺等。清洁方 法的特点因素主要是要考虑清洁方法中是否有灭菌消毒的过程，是否使用了抑菌剂等。环 境级别因素主要是考虑是所处的生产环境是否有微生物控制的要求。综合以上几个因素，可以看出并非所有生产用的设备的清洁验证需要定微生物限度，比如原料药生产用的非洁净区设备，就无需制定微生物限度指标。还有比如中药提取设备如果在一般区的也无需定微生物限度指标。这类在一般区生产用的设备，一方面本身生产过程并无微生物限度的要求，如果有要求就需要在洁净区生产了。另一方面即使制定了微生物限度要到达一定要求也非常困难，环境本身就无微生物限度控制，那么这个环境里的设备要严格控制微生物也比较困难。这种情况下可以采取一些特殊的处理方法，比如使用前 用蒸汽或注射用水冲洗、或者使用抑菌剂比如碱来抑制细菌的滋生。总之，需要考虑企业自身产品的特点和实际情况来确定是否需要制定微生物限度指标， 而不要人云亦云。
清洁验证中有关微生物限度检查的确定原则
