制剂车间共用设备清洁验证方案

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1、验证文件口服制剂车间共用设备清洁验证方案 种类：技术文件 编码： 口服制剂车间共用设备清洁验证方案人员签名部门日期起草人审核人批准人1.目的： 制剂车间共用设备的清洁方法的验证。2.适用范围： 本次对制剂车间的共用设备，制剂车间共用设备。 3. 验证机构：岗位姓名职务责任组长质保部部长审批验证方案，验证报告，总结验证结论。副组长生产部经理审核验证方案，验证报告。副组长车间主任起草验证方案、验证报告，组织实施验证。组员生产组长实施验证。组员QA对涉及到的产品，清洁完毕后取样。组员QC实施验证，计算汇总结果。组员QC实施验证、计算汇总结果。4. 内容：4.1 设备的评估共用设备为多个活性成分共用接

2、触的。专用设备：某个产品/活性成分单独使用的设备。本次设备评估将计算出共用设备的产品接触面积以计算残留限度的接受标准。4.1.1车间设备使用情况如下：（表1）设备名称设备型号设备编号是否共用槽型混合机CH-200型P2-1-04共用摇摆式颗粒机YK-160型P2-1-05共用湿法制粒机JHZ-250C型P2-1-06专用热风循环烘箱CT-C-II型P2-1-08专用热风循环烘箱CT-C-II型P2-1-09共用整粒机KZL-160P2-1-10共用三维混合机SYH-1000P2-1-11共用旋转式压片机ZP-35BP2-1-12共用旋转式压片机ZP-17DP2-1-13专用高效糖衣、薄膜包衣机

3、JGB-150D型P2-1-14专用全自动硬胶囊充填机NJP1200DP2-1-15专用胶囊抛光机YPS-II型P2-1-16专用颗粒包装机DXDK80B型P2-1-17专用颗粒包装机DXDK80B型P2-1-18专用平板式自动泡罩包装机DPB-250F型P2-1-19共用自动泡罩包装机DPP-250II型P2-1-20专用颗粒包装机DXDK80BP2-1-43专用颗粒包装机DXDK80BP2-1-44专用4.1.2 共用面积和限度的计算4.1.2.1经过测量计算，共用设备的直接接触产品的面积如下：（表2）设备名称设备编号接触面积（平方厘米）CH-200型槽型混合机P2-1-0422638YK

4、-160型摇摆式颗粒机P2-1-056482CT-C-II型热风循环烘箱P2-1-09523776KZL-160整粒机P2-1-1013549SYH-1000三维混合机P2-1-1148856ZP-35B旋转式压片机P2-1-1213047DPB-250F型平板式自动泡罩包装机P2-1-193711附：测量计算表格4.1.2.2产品共用设备表面积计算，因车间是品种之间的更换是无序更换，所以，更换品种时，各种情况的品种更换所涉及到的设备的共用面积，下表均一一列出。产品之间共用设备表面积（表3）产品名称公用设备面积（S共）单位A + BSYH-1000三维混合机48856平方厘米A + D(0.2

5、5g)CH-200型槽型混合机YK-160型摇摆式颗粒机CT-C-II型热风循环烘箱KZL-160整粒机SYH-1000三维混合机ZP-35B旋转式压片机DPB-250F型平板式自动泡罩包装机632059平方厘米A + D(0.5g)CH-200型槽型混合机YK-160型摇摆式颗粒机CT-C-II型热风循环烘箱KZL-160整粒机SYH-1000三维混合机DPB-250F型平板式自动泡罩包装机619012平方厘米A + C(0.8g)CH-200型槽型混合机YK-160型摇摆式颗粒机CT-C-II型热风循环烘箱KZL-160整粒机SYH-1000三维混合机615301平方厘米A + C(0.4

6、g)CH-200型槽型混合机YK-160型摇摆式颗粒机CT-C-II型热风循环烘箱SYH-1000三维混合机601752平方厘米B+ D(0.25g)SYH-1000三维混合机48856平方厘米B+ D(0.5g)SYH-1000三维混合机48856平方厘米B+ C(0.8g)SYH-1000三维混合机48856平方厘米B+ C(0.4g)SYH-1000三维混合机48856平方厘米D（0.25g）+ C(0.8g)CH-200型槽型混合机YK-160型摇摆式颗粒机CT-C-II型热风循环烘箱KZL-160整粒机SYH-1000三维混合机615301平方厘米D（0.25g）+ C(0.4g)C

7、H-200型槽型混合机YK-160型摇摆式颗粒机CT-C-II型热风循环烘箱KZL-160整粒机SYH-1000三维混合机615301平方厘米D (0.5g) + C(0.8g)CH-200型槽型混合机YK-160型摇摆式颗粒机CT-C-II型热风循环烘箱KZL-160整粒机615301平方厘米D (0.5g) + C(0.4g)CH-200型槽型混合机YK-160型摇摆式颗粒机CT-C-II型热风循环烘箱KZL-160整粒机SYH-1000三维混合机615301平方厘米4.2 设备评估是否包括了所有的设备/清洗操作？ 是。清洗操作是手动还是自动的？手动。清洁规程是否足够详细进以进行持续一致的

8、操作？足够详细可以进行持续一致的操作。是否已规定了干燥的方法，干燥方法正确？已规定了干燥的方法，干燥方法正确。标准操作规程是否已规定需要检查与记录的信息？是。清洗规程是否包括了状态标识的要求？是。评估结论：车间产品所共用设备的清洁规程完备齐全，能够实现持续一致的操作，各产品的共用设备采用相同的清洁方法和程序，所以，可以对按照各清洁规程规定的清洁方法，进行清洁验证。4.3清洗限度和接受标准4.3.1每次清洗完成后，都必须检查按以下方面进行检查。目测设备表面洁净干燥，无嗅无色。设备房间的地面、墙面、天花板应洁净干燥，无粉尘，无积水。微生物残留可接受标准：4.3.2 千分之一残留限度的计算： 依据药

9、物的生物学活性数据，最低日治疗剂量确定残留物限度是制药企业普遍采用的方法。从确保安全的角度出发，一般取最低日治疗剂量的1/1000为残留物限度的计算出发点。MTTDa为产品的最低日治疗剂量，如果服用了MTTDa的1/1000， 也不会产生药理作用，这样符合了GMP足够安全的理念。一批产品在下一个产品的最大允许残留计算：L1/1000=（MTTDa）/1000U/DdMTTDa:清洗前产品最小日剂量(mg)U：清洗后产品批量(片/袋/粒)Dd：清洗后产品日最大使用成品数(片/袋/粒)产品生产批量及最大日剂量见下表：（表4）品名规格最大日剂量Dd批量(片/袋/粒)UA75mg4400000B13.

10、95g214400D0.25g6800000D0.5g3100000C0.8g630000C0.4g12122500根据产品使用说明书，产品最小日剂量见下表：（表5）品名规格MTTDaA75mg150mgB13.95g13950mgD0.25g750mgD0.5g1500mgC0.8g1200mgC0.4g1200mg清洗前产品清洗后产品表4、表5的数据，根据公式L1/1000=（MTTDa）/1000U/Dd，求得，允许前一品种在下一品种最大允许残留L1/1000为：（表6）ABD（0.25g）D(0.5g)C(0.8g)C(0.4g)AN/A1395000mg75000mg150000mg

11、120000mg120000mgB1080mgN/A5400mg10800mg8640mg8640mgD(0.25g)20000mg1860000mgN/AN/A160000mg160000mgD(0.5g)5000mg465000mgN/AN/A40000mg40000mgC(0.8g)750mg69750mg3750mg7500mgN/AN/AC(0.4g)1530mg142406mg7656mg15312mgN/AN/A4.3.3擦拭面积为100cm2,每个棉签的残留限度Ld（g/100 cm2）的计算公式： LdL1/1000*1000*100/ 100S共参照表3，产品共用面积清洗前

12、产品清洗后产品，根据计算公式Ld计算结果，见（表7）ABD（0.25g）D(0.5g)C(0.8g)C(0.4g)A目视洁净285532912125247741994119941B2211目视洁净11052221051768417684D(0.25g)31643807106目视洁净目视洁净2658926589D(0.5g)80795176目视洁净目视洁净66476647C(0.8g)1211427666091218目视洁净目视洁净C(0.4g)25429148112442488目视洁净目视洁净4.3.5标记化合物的选择4.3.5.1产品溶解性及其它感官指标，以及年产量（表8）品名溶解性颜色、香

13、味与味道产量A微溶有2%B易溶无67%D(0.25g)溶解有23%D(0.5g)溶解有2%C(0.8g)溶解有4%C(0.4g)溶解有2%4.3.5.2 标记化合物的选择依据表7和表8，选择理由如下：（1）首选产量较大，易对其他产品造成污染的产品，从表8可以看出，B和羟甲烟片（0.25g）产量较大。此两个品种的活性成分作为首选。（2）比较B与D（0.25g）的允许残留限度、溶解性和颜色可知，B溶解性好于D，也无颜色影响，而且D（0.25g）的允许残留限度较小，因此，选择D（0.25g）为代表产品进行设备的清洁验证。（3）D（0.25g）清洁后，在C（0.8g）中允许的残留最小，为609g/10

14、0 cm2,因此，把此限度作为D（0.25g）清洁完毕后，允许的最小残留限度。4.3.5.3结论：通过以上各项计算与分析，D（0.25g）作为清洁验证的代表产品，活性成分为D，允许限度为609g/100 cm2。4.3.6微生物残留：每个棉签100cfu/100 cm24.4验证项目及标准项目标准清洁后化学残留量活性成分D，允许残留609g/100 cm2微生物残留100cfu/100 cm2清洁后允许存放的最长时间在最后一次清洁完毕第 3、5、7天检查设备外观，并用擦拭法取样检测洁净区内设备的微生物限度。可接受标准：细菌总数100CFU/100 cm2； 4.4.1取样方式，擦拭法化学残留量

15、取样：将药签头用纯化水润湿后，按在取样表面上，用力使其弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。在向前移动的同时将其从一边移动到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转药签，让药签的另一面也进行擦拭。但与前次擦拭移动方向垂直（如图1）。擦拭完后，将药签放入试管，并用螺旋盖盖紧密封。每个设备取一个样品。微生物限度检查取样:取样前对棉签、镊子、剪刀、锥形瓶等进行灭菌处理，将棉签在无菌生理盐水中湿润后，靠在瓶口挤去多余水份，每个脱脂棉签擦拭100cm2区域面积，每个设备取一个点，取样点为最难清洁的部位。将取样后的棉签分别放入100ml无菌生理盐水中，振荡2分钟，取洗涤水按薄膜过滤法做微生物限度检查。清洁有效期确认

16、：在最后一次清洁完毕第 3、5、7天检查设备外观，并用擦拭法取样检测洁净区内设备的微生物限度。 可接受标准：细菌总数100CFU/100 cm2；4.4.2取样部位及取样记录设备名称取样部位检测物质取样人取样日期CH-200型槽型混合机槽形底部羟甲烟胺YK-160型摇摆式颗粒机下料口羟甲烟胺CT-C-II型热风循环烘箱烘盘羟甲烟胺KZL-160整粒机下料口羟甲烟胺SYH-1000三维混合机进料口羟甲烟胺5. 验证程序及步骤 5.1 确认主要检测仪器经过校验 设备名称型 号编 号有效期至恒温恒湿培养箱高效液相色谱仪结论：主要检测仪器经过校验且在有效期内。 检查人： 日期： 复核人： 日期： 6设

17、备清洗后的检测结果 化学残留量检查设备名称设备编号批号 检测结果CH-200型槽型混合机P2-1-04YK-160型摇摆式颗粒机P2-1-05CT-C-II型热风循环烘箱P2-1-09KZL-160整粒机P2-1-10SYH-1000三维混合机P2-1-11结论：各设备按拟定方法清洗后均符合规定。 检查人： 日期： 复核人： 日期： 微生物残留检查设备名称设备编号批号 检测结果CH-200型槽型混合机P2-1-04YK-160型摇摆式颗粒机P2-1-05CT-C-II型热风循环烘箱P2-1-09KZL-160整粒机P2-1-10SYH-1000三维混合机P2-1-11结论：各设备按拟定方法清洗

18、后均符合规定。 检查人： 日期： 复核人： 日期： 清洁后有效期检查设备名称设备编号天数 检测结果CH-200型槽型混合机P2-1-043天5天7天YK-160型摇摆式颗粒机P2-1-053天5天7天CT-C-II型热风循环烘箱P2-1-093天5天7天KZL-160整粒机P2-1-103天5天7天SYH-1000三维混合机P2-1-113天5天7天结论：洁净区设备清洁 7 天后设备的清洁度均符合规定。 7再验证周期 当出现以下变化时，应对变更进行评价，必要时实施再验证 物料改变 工艺改变 设备清洗方法改变 设备材质和结构改变 检测方法改变 8异常及偏差处理 在本方案实施过程中未发生的异常情况及偏差。 9验证结果分析、评价 检测结果表明各设备、工器具在使用后按相应清洗方法进行清洗后，化学残留物含量及微生物限度均低于规定标准，设备可以用于下一批次生产，清洗方法是有效的，设备按拟定的清洗方法清洗后可有效的避免影响下一批次生产产品的质量。清洁有效期验证结果表明清洁 7 天后设备的清洁度均符合规定，为确保产品质量清洁有效期均定为 7天。 验证小组组员： 日期： 验证小组组长： 日期： 10验证结论 11批准会签及日期 姓 名 第 10 页 共 10 页