万古霉素个体化给药临床药师指引

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1、万古霉素个体化给药临床药师指引H生部全国细菌耐药监测网(Mohnarin)数据显示,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistantStaphylococcusaureus,MRSA)分离率逐年上升，已成为医院感染而要的革兰阳性细菌。万古霉素作为首个糖肽类抗菌药物，是具有三重杀菌机制的杀菌剂.通过抑制细菌细胞嵯的合成、改变细菌细胞膜的通透性以及阻止细菌胞浆内KNA的合成而杀灭细菌,是治疗MKSA感染的首选药物之一。但由于万古寄素的耳、仔毒性与其浓度相关，故临床应用时需对特定人祚进行血药浓度监测.并且在新生儿生L童重症监护室患者、肥胖者、用症感染患者等人群中万古雷索的研究表明

2、,部分上述患者沿用常规的万古毒素剂属仍无法达到治疗所需的理想血药浓度.因此,为了进步优化和规范:万古毒素在不同人群中的使用,根据患者的病理生理情况汹整给药方案，有必要时应进行万古霉素血药浓度监测。随着研究对不同人群中万古霉索药代动力学差异认知的深化,如何科学、合理、个体化地使用万古甫素已成为临床迫切需要解决的问题。我国各省市间万古霉素血药浓度监护存在一定差异，部分医护人员仍缺乏实际应用经验.严刑影响万吉或素疗效的发挥和不良反应的预防。本指引拓于国内外指南、专家共识以及临床研究证据，制定出万古毒素的血药浓度监测以及剂显调整方案,为万古霉素的个体化给药提供参考意见.1万古霉素药动学特征11吸收腹腔

3、给药生物利用度为度8%60%.滴眼给药:可在前疥达到有效治疗浓度口服：口服基本不吸收，生物利用度低于5%.12分布蛋白结合率:18%终末期肾病)至55%GE常肾功能).低蛋白血症患者(烧伤、终末期仔病等患者)为19%29%,肾功能正常者万古霉索表现分布容积见表11.3代谢无明显代谢。1.4排泄1.4.1 仔脏清除率成人0048L-kgT-h)早产新生儿031.7mL-kg_1min-1w78Pharmacy7x/uv.2O15February.VoL25Ao.2表1万古霉素表现分布容积患者表现分布容积ajkg)新生儿(l月)0509婴儿0.5-0.9儿童0.5-0.9成人0.5-1.31.4.

4、2 仔脏排泄率静脉途径：40%100%.约80%90%万古密素给药后24h经尿排泄-；口服途径:低于0.76%14e14.3血浆清除半衰期正常成人血浆清除半衰期为47h,65岁以上老年人可延长至12.1h,见表2。表2万古霉素血浆清除半衰期患者血浆清除半衰期h)正常戌人4765岁以上老年人12.1新生儿6.7婴儿(I月I岁)4.1儿童0.5岁II岁)5.6烧伤患者42给药剂量2.1 口服给药途径成人:推荐剂量为每天0.52g,分34次服用。常规推荐125mg/次,每日4次.疗程为710d,若为币:症患者或伴肠梗阻时.则建议使用较高的剂ht。儿童:每天40mg/kg,分34次服用，疗程为710九

5、每天最大剂雄不超过2日。2.2 静脉给药途径成人：500mgq6h或者1gql2h征常肾功能).仔功能受损患者则根据其肾功能进行剂景调整。儿童:常规给药剂量为10mg/kgq6h.轻中度感染：40mg-kgT(，分34次给药.严重感染：4060mgkgT-(产，分4次给药。脑膜炎：60mgkgTdl每6h给药1次.最大剂量为2g0新生儿:患儿年龄小于1周，首剂15mg/kg.15mg/kgq24h(2kg，患儿年龄1周1月，首剂15mg/kg,15mg/kgq24h(2kg).3静脉配置与相容性3.1 静脉配置先加1020mL灭菌注射用水溶解，然后加入今II药学2015年2-笫25卷第2期相应

6、体积的溶媒，稀释至浓度不高于5mg/mL的愉液供静脉滴注。3.2 输注输注浓度应不高于5mg/mL,最大输注速度不超过10mg/min,滴注时间不低于1h,输注时间见表3。表3万古事素推荐输注时何剂量最小输注时间.W1昌1h1.25-1,581.5h1.752g2I)2.253胃3h注：.如患者不能耐受,可适当延长输注时间3.3溶媒相容性万古有素可以与以下溶媒配伍稳定：。.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、10%前萄糖注射液、乳酸林格氏液、5%葡萄糖氯化钠注射液。万古毒素与以下溶媒配伍时易产生变化，应通慎使用：腹膜透析液(DianealPD4(lactatebufferedwithdextr

7、ose1.36%)Jhysioneal40(lactateandbi-carlx)natebufferedwithdextrose1.36%)、NutrinealPD4(lactatebufferedwithaminoacids)、ExtranealOactatebufferedcontainingicodextrin)、枸掾酸钠94万古霉素血药浓度监测人群20世纪60年代万古霉素纯度较低，上市初期临床需要进行治疗药物监测CrherapruticDrugMo-nitnring,TDM).但随着万古霉素的纯度提高，现在万古毒素剂属与血药浓度的线性关系基本明确，仔功能正常的患者不需要常规进行TDM

8、,但对于某些特殊人群行必要时应进行TDM。美国感染病学会(InfectiousDiseasesSocietyofAmerica.IDSA)和美国Il生系统药师协会(AmericanSocietyofHeahh-Sys-temPharmacists,ASHP)推荐常规作TDM适应证患者为:应用大剂量万古再素并且使用疗程较长的患者;仔功能不稳定(如明他恶化或明显改善)的患者；3联合使用其它If、肾毒性药物的患者;另万古毒素FDA批准说明书上亦建议:儿童;新生儿需要进行万古霉素血药浓度监测。万古霉索临床应用中国专家共识亦建议:老人。5万古霉素剂量调整原则51药学监护步骤511计算给药体也给药体币:的

9、计算主要存在两种方法，临床可依据实际情况选择合适的方法确今II药学2015年2第25卷第2期定给荷体重。方法一:ASHP推荐，无论患者是否肥胖患者.给药体日均为实际体承。方法二:JulieV.BLeong等一研究结果表明,当患者不为肥胖患者给药体币:为实际体市:；当患者为肥胖患者,给药体币:应为调整体市。理想体乖：男性=50kg+2.3kgx(实际身高厘米数/2.5460)女性=45kg+2.3kgx(实际身高厘米数/2.5460)此处理想体用计算公式与常规使用的理想体市:计算公式:身高(cm)T05,有所不同。询整体币=0.4使际体重-理想体币：)十理想体币：5.1.2计算肌肝清除率向冲用麻

10、泮阶夺-(140-年龄)x实际体币：血加肌帕n除率一-.血丽而一当为女性，上述公式需要乘以0.85；当血清肌好单位为mmol/L时，K取0.818；当血清肌肝单位为mg/L时,K取72;如果患者的血清肌好值低于0.9n唱/L,则默认血清肌酊为0.9mg/L代入公式进行计算。5.1.3 密切监测尿素氮、血清肌肝、出人品514制定合适的起始给药方案5.1.5 制定血药浓度监测方案516根据血药浓度监测结果进行剂我调整5.2万古霉素血药浓度监测5.2.1 峰浓度的监测常规不监测峥浓度”闪为万古甫素作为时间依赖型抗菌药物,监测峰浓度对疗效的监测意义不大；并且万古寄素的组织再次分布速度缓慢,导致峰浓度雄

11、以监测。除非有以下特殊情况：动力学的改变、脑膜炎,治疗后无临床应答患者等。5.2.2 谷浓度的监测5.2.21起始谷浓度的监测为确保万古甫素达到稳态血药浓度,其谷浓度应在第4剂给药前的30min进行监测对于重症患者，如需要在达稳态血药浓度前进行评估,则可在开始治疗后的4872小时内进行检测以及评估，详见表4.袅4也症患者万古霉素也药浓度推存评估时间万古霉素给药间隔血药浓度评估推荐监冽时间H8h给药第2剂前30minq24h给药第3剂前30minql2h或,|8h给药第4剂前3。minPharmacyToday.2O5February.VoL25No.297995.2.2.2 后续谷浓度的监测调

12、整剂髭后需要再次检测谷浓度.在至患者在新的剂量方案1I1达到稳态血药浓度作少在第4剂时进行测定k一旦患者达到口标谷浓度时,除非患者临床指标发生急剧变化(如：忏功能的急剧改变等),至少1周测定1次谷浓度。5.2.2.3 漏掉的谷浓度在下剂给药前30min审:新检测。5.2.2.4 合适采集的谷浓度采集时间不合适的谷浓度：重新检测或应用Bayesian动力学公式(Bayesian动力学校正可应用CPKDP程序或Kineti-ca软件进行)进行校正。5.2.3万古甫索标本采集注意事项1.1.1.1 1取血时间谷浓度：第4剂给药前30min；峰浓度：静脉滴注结束后0.51h1.1.1.2 取血所每次每

13、人抽血23mL静脉滴注给药时不能从留置针采血.应从对脚静脉采血-)1.1.1.3 样品采集血样置尸燥试管或抗凝试管中。5.3万古霉素血药浓度监测原则5.3.1 成人患者成人患者应用万古寄素治疗时,建议起始剂址为15mgkg-1次L谷浓度常规推荐1015睇/mL”，若患者为市:症感染等,可将谷浓度适当提升至15-20|ig/mL.当谷浓度大于20腿/mL时，患者容易发生不良反应。如果患者应用更高的起始剂量.则需要反复多次测定谷浓度,以确保这稳态所需要的合适剂斌,成人患者万古质素推荐给药间隔详见表5。表5我人患者万古*素推荐给药间隔血清乳好清除率(niL/min)：,4H5：给药间隔N602h41

14、60q24h3140|36h21-30|48hS20根据血药浓度而定5.3.2 间歇血透的患者万古甫素在低通量血液透析中甚本不被清除,而应用高通量血液透析.万古霉索会被显著清除0万古霉被间歇血透患者起始给药剂员推荐为20mg/kg很大剂址为2.5g).应用高通量血液透析后应产以剂量补充,具体如下:75kg,透析后予以500mg补充。275kg.透析后予以750mg补充。万古寄索间歇血透患者.兑万古霉索浓度需要在血透后进行检测,以确定有多少万占毒索被血透清除当每次透析后万古甫素的补充剂量为恒定值时,谷浓度只需要1周测1次。5.3.3 连续肾脏替代疗法患者万古霉素能够被连续肾脏替代疗法(Conti

15、nuousRenalReplacementTherapy,CRRT)显著清除,CRRT患者应用万古霉素,起始剂量推荐20mg/kg,CRRT患者应用万古霉素的剂址的大小根据患者的残存仔功能、透析液的速度.透析的频率等。具体调整原则详见图L初始剂比20mg/k虱最大剂址2500”唱)|或1剂厅12h测金万古富索浓度|J二万4富索冰度(20mg/L调整剂址为15mg/kg卜心一124内再次测定万斤霉素浓度|万古而索浓2015February.IoL25A”.2今II药学2015年2月第25卷第2期5.3.4腹膜透析患者万古毒素经腹膜透析的清除率的大小主要依据:患者残余仔功能.腹膜的渗透率以及透析时

16、间。对于腹膜透析，含有抗菌药物的透析液至少需要维持6h方能保证彻底吸收,腹膜透析患者万古寄素应用指引见表6。表6腹膜透析患者万古零素应用指引给药途径刘世给药频次万古霉素浓度腹膜透析20mg/kg（最大剂量671为250mg）初始剂量:I000mg维持剂量:500-I000mg在给药后的第5天开始测定浓度如果患者肾功能较差(如每天尿量14123。360-141214837440-7127825all6表8新生儿万古市本给药问隔注：PMA(oalmenMniulug*)二胎的出生后天数5.3.5儿童患者7儿童应用万古毒素治疗时,常规推荐起始剂最为40n】g-kgT(，常规推荐峰浓度为254Oig/

17、mL,谷浓度为10-15jig/mL；若患者为术症感染等，可应用较高的起始剂属：60mgkg1d-1，目标峰浓度推荐为3540jig/mL.目标谷浓度推荐为10-15M/mL;当峰浓度大于80四/mL或谷浓度大于20jig/mL时，患儿更容易发生不良反应.谷浓度在1520|ig/mL可用于严重感染的儿靛患者，但需要避免与其它有疗毒性的药物联用以及需要密切监测患儿的好功能；谷浓度N15lig/mL发生肾损害是谷浓度60|6-8h4160q12h31-40|24h21-30q36hW20根据血药浓度而定血透患者参照血透部分袅9谷浓度设定在1015出g/mL剂量调整原则谷浓度剂量调整20/mL(如给

18、药间隔为出2h,那么可以上次给性加药后的24h后获取1防机浓度，如果浓度仍相当高建议应用监床症状予以判断疗效今II药学2015年2月笫25卷第2期5.4.2 谷浓度设定在1520出g/mL剂量调整原贝IJ,详见表10。表10谷浓度设定在15-20|ig/mL剂量调整原则谷浓度剂量调整20回/mL演少1个给药间隔无须调整建议应用临床症状予以判断疗效，可专虑延长1个给药间隔5.4.3 血透患者血透患者常规无须进行浓度监测.除非应用常规剂战后临床症状无明显改善,其剂量调整原则详见表110表11日送思者荆量调整原则浓度剂量调整15隰mL血透结束后减少250mg5.4.4 膜腹透析患者持续非卧床性腹膜透

19、析(ContinuousAmbulator)PeritonealDialysis,CAPD)与持续循环式腹膜透析(ContinuousCyclicPeritonealDialysisCCPD)患者应在腹透第5天时进行浓度监测,其剂景调整原则见表袤12膜履透析患者剂量切差原则浓度剂量调整12g/niL将透析敏次减至25|1g/mL将透析频次增至q7d参考文献I丹水红沈郊源洋庆等.Moh皿in20n年度全国细菌耐药监测J.中华医院感染学杂志.2O12.2202)：物6T952.2 an-omyrinIICIinjectionS.APPPhamuicrulicalH.IJ.CQxrrmanufact

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26、itionM.OttawaCaiuida：WinnipegHrallhScirncrsCenterinlCSHP.1998.行古霉素个体化给药临床药师指引起草专家组执笔专家:何志超.伍俊妍,邱凯铮专家组成员按姓氏拼音为序)：常惠礼,陈孝.陈吉生,丁少波.郭洁文,何光明,何艳玲.何志超,黄红兵,赖伟华.兰树敏.劳海燕，黎曙慎,黎月玲.李健，李国成，李m豪.李庆南.林华，刘世理,卢靖文.玛喳娥.梅全珍.邱凯锋.任斌.司徒冰，唐洪梅.m琳.汗燕.魏理,吴琳,吴建龙.吴晓玲.吴晓松.吴新荣.伍俊妍.肖翔林,谢守掩.严鹏科.杨敏,叶丽卡.曾英彤.张永明,邱锦坤.钟劲松82PharmacyToday.2015February.VoL25No.2今II药学2015年2X笫25卷第2期